NO138285B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive lincomycinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive lincomycinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO138285B NO138285B NO2229/72A NO222972A NO138285B NO 138285 B NO138285 B NO 138285B NO 2229/72 A NO2229/72 A NO 2229/72A NO 222972 A NO222972 A NO 222972A NO 138285 B NO138285 B NO 138285B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- clindamycin
- formula
- hydroxyethyl
- preparation
- Prior art date
Links
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical class CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 23
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical class CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- -1 nitro- Chemical class 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000033847 bacterial urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methoxyanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PNGLEYLFMHGIQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1'-(2-hydroxyethyl)-1'-demethylclindamycin [ 7-halogen-7-desoxy-1 * -(2-hydroxyethyl) -1.' -demethyllincomycin] og analoger derav, såvel som estere og ethere derav.
Disse
forbindelser har clindamycin-lignende antibakteriell aktivitet og kan anvendes på lignende-måte. De har dessuten forbedret gram-
negativ aktivitet og har lavere giftighet overfor pattedyr.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan
betegnes med følgende strukturformel:
hvor én eller alle av 2-, 3- og 4-hydroxygruppene kan være for-
esteret eller foretheret , Halo er klor, brom eller jod, R er alkyl med inntil 4 carbonatomer eller 2-hydroxyethyl, og Ac er acyl-
gruppen av en L-2-pyrrolidin-carboxylsyre av formel:
hvor R^ er alkyl med inntil 8 carbonatomer.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I fremstilles ved at en forbindelse av formel I hvor hvilke som helst eller alle av 2-, 3- °9 4-hydroxygruppene kan være foresteret eller foretheret, og hvor Halo og R er som ovenfor angitt og Ac er acylgruppen av en L-2^pyrrolidin-carboxylsyre av formelen:
hvor R^ er som ovenfor angitt, N-alkyleres med et 2-hydroxyethyl-alkyleringsmiddel, og en erholdt forbindelse med formel I hvor 2-, 3- og/eller 4-hydroxygruppene er frie, kan derpå eventuelt foresteres eller foretheres på i og for seg kjent vis.
Fremstilling av forbindelsene av formel IAD er beskrevet i U.S. patenter 3 496 163 og 3 502 648-
N-alkyleringen av forbindelser åv formel IAD kan utføres ved å omsette utgangsforbindelsen med ethylenoxyd. Utgangsmaterialet, fortrinnsvis som hydrokloridsaltet, oppvarmes med ethylenoxydet, fortrinnsvis i et trykk-kar, i hvilket reaksjonen forløper som følger:
Reaksjonsblandingen opparbeides efter avkjøling på vanlig måte under anvendelse av fremgangsmåter som destillasjon, oppløs-ningsmiddelekstraksjon og krystallisasjon.
Mengdene er.ikke kritiske, men et overskudd av ethylenoxyd
er ønskelig. Et overskudd på fra 2.- 100 ganger den støkiometriske mengde er passende. Temperaturen er heller ikke kritisk. Ved temperaturer under ca. 35°C er reaksjonen imidlertid uønsket lang-som, og vanligvis vil det ikke være nødvendig eller ønskelig å overstige ca. 200°C.. Reaksjonen forløper godt ved 100°C.
Reaksjonen utføres med fordel i et inert felles oppløsnings-middel for reaktantene. Passende slike oppløsningsmidler innbe-fatter methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, benzen, toluen, cyclohexan og tetrahydrofuran.
Alternativt kan alkyleringen utføres ved en reduserende alkylering som beskrevet i U.S. patent 3 49° 163, del Gl-4. ved å erstatte formaldehydet (formalin) med hydroxyacetaldehyd.
En hvilket som helst av eller alle 2-, 3- °9 4-hydroxygruppene kan forestres før reaksjonen, f.eks. med hydrocarbon-carboxylsyrer , fortrinnsvis med inntil. 18 carbonatomer , eller halogen-, nitro-, hydroxy-, amino-, cyano-, thiocyano- eller alkpxy-substituerte hydrocarbon-carboxylsyrer, fortrinnsvis med inntil 18 carbonatomer. Disse acylater har også antibakteriell aktivitet .
De kan også foresteres efter reaksjonen, men i det tilfelle blir også hydroxygruppen av 2-hydroxyethylgruppen foresteret. I virkeligheten kan man ved å anvende en ekvimolar mengde, eller mindre, av foresteringsmidlet få et 1 *-(2-acyloxyethyl)-1 *-demethyl-clindamycin eller analog derav uten at 2-, 3- eller 4-hydroxygruppene acyleres. De således erholdte monoacylater har også clindamycinlignende antibakteriell aktivitet og kan anvendes på lignende måte.
En eller alle av 2-, 3- og 4-hydroxygruppene kan også foretheres, f.eks. med alkyl, fortrinnsvis med.ikke over 20 carbonatomer; cycloalkyl, fortrinnsvis med 3 - 12 carbonatomer; eller yliden (f.eks. 3,4-O-yliden)-gruppen av f.eks. alkyliden, fortrinnsvis med ikke over 20 carbonatomer og aralkyliden og vinyl-oger derav, fortrinnsvis med ikke over 12 carbonatomer» Disse ethere har også antibakteriell aktivitet.
Forbindelsene av formel I foreligger enten i den protonerte eller ikke-protonerte form avhengig av omgivelsenes pH. Når den protonerte form menes, betegnes forbindelsen som et syreaddisjons - salt, og når den ikke-protonerte form menes, betegnes den som den frie base. Den frie base kan overføres til stabile syreaddisjons - salter ved å nøytralisere den frie base med den passende syre til under ca. pH 7,0, og fortrinnsvis til ca. pH 2 - 6.
Syreaddisjonssaltene kan anvendes til de samme formål som
den frie base, og de kan anvendes til å rense disse. Eksempelvis kan den frie base overføres til et uoppløselig salt, som picratet, som kan underkastes rensebehandlinger, f.eks. oppløsningsmiddel-ekstraksjoner og vaskinger, kromatografi, fraksjonert væske-væskeekstraksjoner og krystallisasjon, og så anvendes til å regenerere den frie baseform ved behandling med alkali eller for å fremstille et annet salt ved metathese. Eller den frie base kan overføres til et vannoppløselig salt, som hydrokloridet eller sulfatet, og den vandige oppløsning av saltet kan ekstraheres med forskjellige med vann ublandbare oppløsningsmidler før regenerering av den frie baseform ved behandling av den således ekstraherte syreoppløsning eller overføres til et annet salt ved metathese.
De frie baser av formel I er gode medier for giftige syrer. Eksempelvis er fluorkiselsyre-addisjonssaltene nyttige som møll-impregneringsmidler ifølge U.S. patenter 1 915 334 og 2 075 359, og hexafluorarsensyre- og hexafluorfosforsyre-addisjonssaltene er nyttige som parasitticider ifølge U.S. patenter 3 122 536 og 3 122 552. Thiocyansyreaddisjonssaltet danner, når det kondenseres med formaldehyd, harpiksaktige materialer som er nyttige som beis-ningsinhibitorer i henhold til U.S. patenter 2 425 320 og 2 6o6 155.
De nære analoger av clindamycin, dvs. hvor -R^ er cis- eller trans-alkyl med inntil 8 carbonatomer, og R er methyl, ethyl eller 2-hydroxyethyl, har antibakterielle egenskaper, og noen er sammen-lignbare med eller bedre enn lincomycin og kan anvendes til de samme formål som lincomycin. De andre analoger og isomerer har lignende antibakterielle egenskaper og kan anvendes til de samme
formål som lincomycin hvor større mengder ikke er uheldige.
De fem forbindelser:
forbindelse 1 = forbindelsen ifølge eksempel 1,
forbindelse 2 = forbindelsen ifølge eksempel 2,
forbindelse 3 = forbindelsen ifølge eksempel 3, cis-isomeren, forbindelse 4 = forbindelse 3, trans-isomeren, og forbindelse 5 = 7-bromanalogen av forbindelsen fra eksempel 1,
ble prøvet side om side med clindamycin på forskjellige tidspunkter. Det er vanlig at MIC (minimum inhiberingskonsentrasjon, p.g/ml) vil. variere litt fra ett forsøk til et annet på grunn av forsøksfeil. Det viktige er at forbindelsene ifølge oppfinnelsen og standarden, clindamycin, lble sammenlignet side om side under identiske beting-elser når de ble sammenlignet. Data for disse sammenligninger som viser den forbausende aktivitet sammenlignet med clindamycin, er angitt i tabell 1-5- De numeriske data er MIC.
Disse data viser den forbausende og bedre aktivitet for:
a) forbindelse 1 sammenlignet med clindamycin for fem av de seks forsøksorganismer, b) forbindelse 2 sammenlignet med clindamycin for fire av de åtte forsøksorganismer, c) forbindelse 3 sammenlignet med clindamycin for fem av de seks forsøksorganismer, d) forbindelse 4 sammenlignet med clindamycin for fem av de åtte forsøksorganismer, og e) forbindelse 5 sammenlignet med clindamycin for fire av de syv forsøksorganismer.
Tabell 5 viser videre den forbausende og bedre aktivitet av forbindelse 1. Tabellen viser at forbindelse 1 konsentreres i urinen i større mengder enn clindamycin. Dette indikerer at denne forbindelse sannsynligvis ville være meget nyttig ved behandling av bakterielle urinveisinfeksjoner.
Figur 1 viser også den forbausende og bedre aktivitet av forbindelse 1. Figuren viser de høyere blodnivåer av forbindelse 1 sammenlignet med clindamycin når de gies oralt til rotter. Denne forbausende og bedre egenskap er meget fordelaktig fra et farma-søytisk og terapeutisk synspunkt.
De følgende eksempler er illustrerende for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Delene og prosentene er angitt i vekt, og oppløsningsmiddelforholdene er angitt i volum hvor annet ikke er anført.
Eksempel 1
1'-( 2- hydroxyethyl)- 1' - demethyl- clindamycin
En blanding av 10 g 1 *-demethyl-clindamycin.HCl, lOO ml ethylalkohol og 50 ml ethylenoxyd ble forseglet i en trykkolbe og oppvarmet ved 100°C i 1 time. Kolben ble så avkjølt til 0°C og åpnet og reaksjonsblandingen inndampet under vakuum til en viskøs ravfarvet olje. Oljen ble oppløst i 2O0 ml vann, og pH innstilt på 10 med vandig KOH-oppløsning. Ekst raksjon med kloro-form fulgt av inndampning av ekstraktene ga ca. IO g råprodukt. Dette materiale ble renset ved kromatografi over silicagel under anvendelse av et oppløsningsmiddelsystem bestående av ethyi-acetat :aceton:vann (8:5:1) for eluering. Prodiiktf raksjonene ble identifisert ved tynnskiktskroraatografi, forenet og inndampet, hvorved man fikk 2,0 g 1<*->(2-hydroxyethyl)-1<1->demethyl-clindamycin.
Analyse:
Beregnet for C-^H^Cir^O^S :
c 50,15; h 7,75; N 6,16; s 7,05; Cl 7,79.
Funnet: C 50,13; H 7,69; N 6,26; S 6,82; Cl 8,08-
,CHC1 o
[aJD 3 -25
Aktivitet (in vit ro, som hydrokloridet):
ca. 1 x clindamycin - grampositive bakterier
ca. 2 x clindamycin - gramnegative bakterier.
Eksempel 2
1'-( 2- hydroxyethyl)- 11- demethyl- cis- clindamycin
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 1 idet der som utgangsmateriale ble anvendt den passende cis-isomer. Et utbytte på 1,1 g 1'-(2-hydroxyethyl)-1'-demethyl-cis-clindamycin ble erholdt.
Analyse:
Beregnet for C^H^ClI^OgS:
C 50,15; H 7,75; N 6,i6; s 7,05; Cl 7,79-
Funnet: c 49,94; H 7,81; N 6,51; S 6,87; Cl 7,80.
(a]^HC13 +i56°
Aktivitet (in vitro, som hydrokloridet).
ca. 0,2 x clindamycin grampositive bakterier
> lx clindamycin mot gramnegativer
Eksempel 3
1 *-(2-hydroxyethyl)-1 *-demethyl-4'-depropyl-4'-cis- og trans - pentyl - clindamycin
Reaksjonen ble utført på samme måte som i eksempel 1 idet der som utgangsmateriale ble anvendt 1'-demethyl-4'-depropyl--4'-cis/trans-pentyl-clindamycin (eksempel IO av U.S. patent 3 496 163). Man fikk et utbytte på 5,0 g 1'-(2-hydroxyethyl)-1<*->demethyl-4'-depropyl-4'-cis/trans-pentyl-clindamycin.
> Analyse: Beregnet for C21H3gClN206S: C 52,21; H 8,14; N 5,80; S 6,64; Cl 7,34.
Funnet: C 52,16; H 8,17; N 5,83; S 6,60; Cl 7,32-.
r -CHC1„ o
[aJD 3 +154
Aktivitet (in vitro, som hydrokloridet):
ca. 2 x clindamycin mot gramnegative bakterier.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive lincomycinderivater med formelen:hvor én eller alle av 2-, 3- og 4-hydroxygruppene kan være foresteret eller foretheret, Halo er klor, brom eller jod, R er alkylmed inntil 4 carbonatomer eller 2-hydroxyethyl, og Ac er acylgruppen av en L-2-pyrrolidin-carboxylsyre av formelen:hvor R^ er alkyl med inntil 8 carbonatomer,karakterisert ved at en forbindelse av formel Ihvor hvilke som helst eller alle av 2-, 3_ og 4-hydroxygruppenekan være foresteret eller foretheret , og hvor Halo og R er somovenfor angitt og Ac er acylgruppen av en L-2-pyrrolidin-carboxyl-syre av formelen:hvor R1 er, som ovenfor angitt, N-alkyleres med et 2-hydroxyethyl-alkyleringsmiddel, og en erholdt forbindelse med formel I hvor 2-, 3_ og/eller 4-hydroxygruppene er frie, kan derpå eventuelt foresteres eller foretheres på i og for seg kjent vis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15609971A | 1971-06-23 | 1971-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO138285B true NO138285B (no) | 1978-05-02 |
| NO138285C NO138285C (no) | 1978-08-09 |
Family
ID=22558082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2229/72A NO138285C (no) | 1971-06-23 | 1972-06-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive lincomycinderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3787390A (no) |
| JP (1) | JPS5527073B1 (no) |
| AR (1) | AR192647A1 (no) |
| AT (1) | AT316748B (no) |
| AU (1) | AU461036B2 (no) |
| BE (1) | BE785372A (no) |
| CA (1) | CA959050A (no) |
| CH (1) | CH571536A5 (no) |
| CS (1) | CS190369B2 (no) |
| DK (1) | DK138748B (no) |
| ES (1) | ES403871A1 (no) |
| FI (1) | FI55850C (no) |
| FR (1) | FR2143288B1 (no) |
| GB (1) | GB1347598A (no) |
| HU (1) | HU165760B (no) |
| IL (1) | IL39596A (no) |
| NL (1) | NL157312B (no) |
| NO (1) | NO138285C (no) |
| OA (1) | OA04111A (no) |
| PH (1) | PH9346A (no) |
| PL (1) | PL83669B1 (no) |
| SE (1) | SE385706B (no) |
| YU (1) | YU36742B (no) |
| ZA (1) | ZA723849B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA05001689A (es) * | 2002-08-15 | 2005-05-27 | Vicuron Pharm Inc | Derivados de lincomicina que poseen actividad antibacteriana. |
| US7199105B2 (en) * | 2002-08-15 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| US7199106B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-04-03 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US7256177B2 (en) | 2003-06-17 | 2007-08-14 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
| EP1644393A2 (en) * | 2003-06-17 | 2006-04-12 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Novel lincomycin derivatives possessing antimicrobial activity |
| US7361743B2 (en) * | 2004-02-11 | 2008-04-22 | Pfizer Inc | Lincomycin derivatives possessing antibacterial activity |
-
1971
- 1971-06-23 US US00156099A patent/US3787390A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-05-16 CA CA142,280A patent/CA959050A/en not_active Expired
- 1972-05-29 FI FI1504/72A patent/FI55850C/fi active
- 1972-06-01 PH PH13594*UA patent/PH9346A/en unknown
- 1972-06-02 IL IL39596A patent/IL39596A/xx unknown
- 1972-06-06 ZA ZA723849A patent/ZA723849B/xx unknown
- 1972-06-07 AU AU43186/72A patent/AU461036B2/en not_active Expired
- 1972-06-07 AR AR242412A patent/AR192647A1/es active
- 1972-06-08 GB GB2686372A patent/GB1347598A/en not_active Expired
- 1972-06-14 JP JP5866172A patent/JPS5527073B1/ja active Pending
- 1972-06-14 ES ES403871A patent/ES403871A1/es not_active Expired
- 1972-06-20 AT AT531172A patent/AT316748B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-21 CH CH929372A patent/CH571536A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-21 CS CS724364A patent/CS190369B2/cs unknown
- 1972-06-21 PL PL1972156175A patent/PL83669B1/pl unknown
- 1972-06-22 SE SE7208317A patent/SE385706B/xx unknown
- 1972-06-22 NO NO2229/72A patent/NO138285C/no unknown
- 1972-06-22 NL NL7208545.A patent/NL157312B/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-22 YU YU1659/72A patent/YU36742B/xx unknown
- 1972-06-22 FR FR7222555A patent/FR2143288B1/fr not_active Expired
- 1972-06-22 DK DK312272AA patent/DK138748B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-06-22 OA OA54612A patent/OA04111A/xx unknown
- 1972-06-23 HU HUUO79A patent/HU165760B/hu unknown
- 1972-06-23 BE BE785372A patent/BE785372A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA959050A (en) | 1974-12-10 |
| PL83669B1 (en) | 1975-12-31 |
| NL7208545A (no) | 1972-12-28 |
| IL39596A (en) | 1975-08-31 |
| US3787390A (en) | 1974-01-22 |
| FI55850C (fi) | 1979-10-10 |
| CH571536A5 (no) | 1976-01-15 |
| DK138748B (da) | 1978-10-23 |
| JPS5527073B1 (no) | 1980-07-17 |
| FR2143288A1 (no) | 1973-02-02 |
| OA04111A (fr) | 1979-11-15 |
| DK138748C (no) | 1979-04-02 |
| AT316748B (de) | 1974-07-25 |
| YU165972A (en) | 1982-02-25 |
| AU461036B2 (en) | 1975-04-28 |
| BE785372A (fr) | 1972-12-27 |
| CS190369B2 (en) | 1979-05-31 |
| AU4318672A (en) | 1973-12-13 |
| HU165760B (no) | 1974-10-28 |
| FI55850B (fi) | 1979-06-29 |
| ZA723849B (en) | 1973-03-28 |
| SE385706B (sv) | 1976-07-19 |
| IL39596A0 (en) | 1972-08-30 |
| YU36742B (en) | 1984-08-31 |
| ES403871A1 (es) | 1975-05-16 |
| FR2143288B1 (no) | 1976-04-16 |
| NO138285C (no) | 1978-08-09 |
| GB1347598A (en) | 1974-02-27 |
| PH9346A (en) | 1975-10-06 |
| AR192647A1 (es) | 1973-02-28 |
| NL157312B (nl) | 1978-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3518306A (en) | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| Leach et al. | Actidione, an antibiotic from Streptomyces griseus | |
| US3579579A (en) | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| DE3787586T2 (de) | Alkylsubstituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltendes antibakterielles Mittel. | |
| SU1600632A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| US2498574A (en) | Dihydrostreptomycin and acid addition salts | |
| NO138285B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive lincomycinderivater | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DE2437160B2 (de) | 1-N-Äthylsisomicin und Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0009670A1 (en) | Aminoglycoside derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0561523A2 (en) | Sugar compound, sialic acid-containing sugar chains' biosynthesis inhibitor, production process thereof and intermediate | |
| US2689249A (en) | Dialkyl-2-iminoimidazolidines and their salts | |
| US3652537A (en) | Epierythromycylamine and epierythromycyl b amine | |
| US4482545A (en) | Isoefrotomycin, process of preparation, pharmaceutical composition and method of using same | |
| US4125707A (en) | Protected pseudotrisaccharide intermediate for paromomycin and neomycin derivatives | |
| Miyake | δ-Hydroxy-γ-oxo-L-norvaline, a New Antitubercular Antibiotic.(1). Structural Studies. | |
| CS200537B2 (en) | Method of producing epimeric 4-amino oleandomycin derivatives | |
| NO139562B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av derivater av antibiotikum xk-62-2 | |
| US3284438A (en) | Processes for making cyclic carbonate and cyclic thiocarbonate esters of lincomycin | |
| EP0640615A1 (de) | Chelatoren, ihre Herstellung aus den Antibiotika Salmycin A, B, C oder D und deren Verwendung | |
| US2980580A (en) | Cycloheximide acetate horticultural fungicidal composition and method of use | |
| US3053893A (en) | Recrystallization of demethylchlortetracycline | |
| US3326891A (en) | Lincomycin acylates | |
| US4439602A (en) | Nogalamycin derivatives | |
| US3337397A (en) | Method for controlling gram positive bacteria with dichlorophenylosazones |