Uprawniony z patentu: May and Baker Limited, Dagenham (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 8-azapurynonu-6 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 8-aizapuirynoou-6 o ogól¬ nym wlzotrze 1, w którym R aznaciza rodnik feny- lowy* ewentualnie zawierajacy jeden podstawnik, taki jak atom fluoru, chloru lub bromu, grupa wodorotlenowa, rodnik alkilowy o 1,—4 atomach wegla, rodnik benzylowy lub naftylowy, grupa alkoksylowa o 1—iliO atomach wegla, grupa allilo- ksylowa, etoksyetoksylowa, fenoksylowa, metoksy- fenoksylowa, benzyloksylowa, nitrowa, metylomer- kapto, metanosulfonylowa, butanosulfonylowa, trój- fluorometylowa, metylenodwuoksylowa lub dwu- metyloaminowa, albo rodnik fenylowy zawierajacy dwa podstawniki takie jak dwie grupy wodoro¬ tlenowe, metoksylowe lub benzyloksylowe, jedna grupa wodorotlenowa i jedna grupa metoksylowa lub benzyloksylowa, jeden rodnik alkilowy o l1—4 atomach wegla i jedna grupa metoksylowa i jed¬ na grupa alikoksylowa o 1^3 atomach wegla, jed¬ na grupa mertoikisyilotwa i jedna grupa beozyilotksy- lowa, trójfluorometylowa, nitrowa lub aminowa, ailtbo rodnik fenyilowy zawierajacy trzy podstawni- ki, takie jak grurpa wodorotlenowa i dwie grujpy nitrowe, grupa imeitoiksyloiwa i dwa atomy chloiru lulb dwa rodniki metylowe, albo tez R oznacza rod¬ nik cyikloheksylowy, izopropylowy, n-ibutylowy, izoibutyliowy, cyMoheiksyioimeifcylowy, mejtoksyetylo- wy, etoksyetylotwy, benzylojwy, fenyloetylowy, fe- nylopropyiowy luib dwuLfenyloatylowy.Zwiazki o wzorze li, w którym R ma wyzej po¬ lo 1S 25 30 2 dane znaczenie, wykazuja tautomeryzm polegajacy na tym, ze kazdy z atomów wodoru okreslonych jako zwiazane z atomami azotu w pozycjach 1 i 9 moze faktycznie znajdowac sie przy atomach azo¬ tu w pozycjach 1, 3, 7, 8 lub 9, abo przy atomie tlenu polaczonym z atomem wegla w pozycji 6, przy czym wystepuje tu stan dynamicznej równo¬ wagi. W zaleznosci od budowy podstawnika R zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac równiez jako izomery optyczne i/luib stereoiizomery. Wynalazek obejmuje wytwarzanie wszystkich tych izomerów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przeprowadzac w ich sole farmakolo¬ giczne dopuszczalne, to jest takie, których katio¬ ny sa stosunkowo nieszkodliwe dla organizmów zwierzecych przy stosowaniu w dawkach leczni¬ czych i nie niwecza korzystnych wlasciwosci far¬ makologicznych zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 1. Takimi solami sa sole metali alkalicz¬ nych, na przyklad sodu lub potasu, sole amonowe, oraz sole amin dopuszczalnych w farmakologii, takich jak etylenodwuamina, chiolina, dwuetano- loamina, trójetanoloamina, oktadecyloamina, dwu- etyloamina, trójetyloamkia, 2-amino-2-/hydroksy- metylo/propanodiol-11,3 i l-/|3,4-dwu;hydroksyfeny- lo/-2-izopropyloaminoetanol. Sole takie wytwarza sie przez reakcje stechiometrycznych ilosci zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, z odpowiednia zasada, to znaczy zasada wyzej opisana, na przyklad w podwyzszonej tem- 834243 83424 4 peraturze, ewentualnie w odpowiednimi rozpusz- czalindfcu, po czym sol, korzystnie pnzekryistalliizo- wuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika hydro- ksylloweeio, takiego jak woda.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, podda¬ jac je dzialaniu srodka stanowiacego zródlo kwa¬ su azotawego. Jako zródlo kwasu azotawego ko¬ rzystnie stosuje sie azotyn metalu alkalicznego, na przyklad azotyn sodowy lub potasowy, zmie¬ szany z kwasem, na przyklad z rozcienczonym kwasem solnym, korzystnie stosowanym w nad¬ miarze tak, aby stanowil srodowisko reakcji. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze bliskiej tem¬ peratury pokojowej, korzystnie w temperaturze 0°—QK°C. Produkt wyosabnia sie i oczyszcza zna¬ nymi sposobami.Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie za pomoca znanych reakcji w inny zwiazek o ogólnym wzorze 1 i/lub w sól lub ester.Zwiazki o wzorze 2 wytwarza sie na przyklad przez redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, odpowied¬ nimi srodkami redukcyjnymi, takimi jak na przy¬ klad wodny roztwór dwutioniaou sodu lub wodny roztwór nizszego alkanolu, takiego jak etanol, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak trój- etyloamina.Zwiazki o wzorze 2 mozna równiez wytwarzac przez redukcje zwiazków o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a Ar oznacza rodnik arylowy, na przyklad fenylowy, który moze zawierac jeden lub kilka podstawni¬ ków, taikiieh jalk atomy chlorowców, rodniki alki¬ lowe i alkoksylowe zawierajace 1—6 atomów we¬ gla lub grupy nitrowe. Redukcje prowadzi sie za pomoca srodków takich jak wodny roztwór dwu- tionianu sodu lub nizszego alkanolu, na przyklad etanolu.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie na przyklad pnzez reakcje zwiazków o ogólnym wzorize 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, Xn- ozna¬ cza anion odpowiedniego kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, lub silnego kwasu orga¬ nicznego, takiego jak kwas metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, a n oznacza zasadowosc ta¬ kiego kwasu, z a-oksiminocyjanooctanem alkilu, na przyklad z a-oksiminocyjanooctanem etylu w srodowisku nizszego alkanolanu metalu alkalicz¬ nego, na przyklad etanolanu sodu w etanolu, ko¬ rzystnie w podwyzszonej temperaturze i w stanie winzemia miasizaniny pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 3 mozna równiez wytwarzac przez nitrozowanie zwiazków o ogólnym wzorze 6, w którym R ma wyzej podane znaczenie, kwasem azotawym, wytwarzanym na przyklad przez zmie¬ szanie azotynu metalu afllkalicizneigo, takiegio jak azotyn sodu lub potasu, z kwasem, na przyklad rozcienczonym kwasem solnym, korzystnie stano¬ wiacym srodowisko reakcji.Zwiazki o wzorze 4 wytwarza sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze 5 ze zwiazkami o ogólnym wzorze 7, w którym Ar ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R1 oznacza rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—6 atomów wegla, korzystnie rodnik metylowy lub etylowy, w obecnosci nizszego alka¬ nolanu metalu alkalicznego w roztworze nizszego alkanolu, na przyklad etanolanu sodu w etanolu, korzystnie w podwyzszonej temperaturze, zwlasz¬ cza w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej, pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o wzorze 4 mozna równiez wytwarzac przez reakcje alkalicznych wodnych roztworów zwiazków o wzorze 6 z roztworami zwiazków o ogólnym wzorze 8, w którym Ar, X i n maja wyzej podane znaczenie, w wodzie albo rozcien¬ czonym kwasie o wzorze HnX, w którym X i n maja wyzej podane znaczenie, korzystnie w tem¬ peraturze nizszej od temperatury pokojowej, na przyklad (W0°C.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie przez dziala¬ nie kwasami o ogólnym wzorze HnX, w którym X i n maja wyzej podane znaczenie, na zwiazki 0 ogólnym wzorze 9, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, które wytwarza sie na przyklad pnzez kaitalMtyiczne uwodornienie zwiazków o ogól¬ nym wzorze 10, w którym R ma wyzej podane znaczenie, korzystnie przy uzyciu katalizatora ni¬ klu Raney*a, Zwiazki o wzorze 10 wytwarza sie przez reakcje chlorowodorku hydroksyloaminy ze zwiazkami o ogólnym wzorze 11, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, stosujac zasadowy katalizator w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad weglan sodu w wodnym roztworze etanolu, wodorek so¬ du w 2-etoksyetanolu albo trójetyloamine, które moga równiez stanowic rozpuszczalnik.Zwiazki o wzorze 9 wytwarza sie równiez przez reakcje alkoholowej irozfciworu amoniaku ze zwiaz¬ kami o ogólnym wzorze 1<2, w którym R i Rl ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a Y- oznacza odpo¬ wiedni anion, na przyklad jon chlorkowy, boro- fluorkowy lub fluorosulfonowy, w temperaturze na przyklad 0—iGO^C.Zwiazki o wzorze 9, w którym R oznacza pod¬ stawiony lub niepodstawiony rodnik fenylowy lub naftylowy, mozna równiez wytwarzac przez reak¬ cje zwiazku o wzorze M+NH2~, w którym M ozna¬ cza atom sodu lub potasu, ze zwiazkami o wzo¬ rze 11, sposobem opisanym przez I. Newbory'ego i W. Webstera w J. Chem. Soc. 1947, 738.Zwiazki o wzorze 12,, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, lecz korzystnie nie ozna¬ czaja rodnika fenylowego z podstawnikiem w po¬ zycji 2 lub 6, ani rodnika naftylowego lub rod¬ nika haftylowego-2 z podstawnikiem w pozycji 1 lub 3, a Y_ oznacza jon chlorkowy, wytwarza sie przez reakcje bezwodnego roztworu chlorowo¬ doru w odpowiednim alkanolu o wzorze R^H na zwiazki o wzorze 11, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie.Zwiazki o wzorze 12, w którym R i R1 maja wyzej podane znaczenie, a Y- oznacza jon boro- fluorkowy lub fluorosulfonowy, wytwarza sie przez reakcje odpowiedniego borofluorku trójaikilookso- niowego lub fluorosullfondanu alkilowego, w któ-^ 10 19 20 25 30 36 40 49 50 65 605 83424 6 rych rodnik lub [rodniki ailkilowe sa irodnikami R1, ze zwiazkami o ogólnym wzorze 13, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad bezwodnym chlorku metylu, korzystnie w temperaturze otoczenia.Zwiazki o wzorze 6 wytwarza sie na przyklad przez reakcje zwiazków o wzorze 5 z cyjanoocta- nem alkilu, na przyklad cyjanooctanem etylu w obecnosci nizszego alkoholanu metalu alkaliczne¬ go w roztworze nizszego alkanolu, na przyklad etanolanu sodu w etanolu, korzystnie w podwyz¬ szonej temperaturze i w stanie wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, mozna za pomoca zna¬ nych reakcji przeprowadzac w inne zwiazki o wzo¬ rze 1. Na przyklad, zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik fenyIowy, ewentualnie podsta¬ wiony, mozna nitrowac, wprowadzajac grupe ni¬ trowa do pierscienia benzenowego, a zwiazki ni¬ trowe mozna redukowac, na przyklad na drodze katalitycznego uwodorniania w obecnosci tlenku platyny na weglu akftywowainyim, otrzymujac zwiazki aminowe. Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik benzyloksyfenylowy, mozna prze¬ prowadzac w odpowiadajace im zwiazki hydro- ksyfenylowe o wzorze l, na przyklad na drodze katalitycznego uwodorniania w obecnosci palladu na weglu aktywowanym. 8-azapurynony-6 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, w szczególnosci w leczeniu chorób ukladu oddechowego objawiajacych sie oddzialywaniem przeciwcial tkankowych na pewne antygeny, jak to ma miejsce w uczuleniowej dychawicy oskrze¬ lowej.Badania farmakologiczne tych zwiazków wyka¬ zaly, ze maja one wlasciwosci tlumiace bierna uczuleniowa reakcje skórna (3PCA), powstajaca przy polaczeniu reaginowych przeciwcial tkanko¬ wych z odpowiednim materialem antygenowym, zwanego zespolem reaginowo-uczuleniowym. Ba¬ dania prowadzono w zasadzie w sposób podobny do opisanego przez Ogilivie'go w Nature (Lond.), '(11964) 204, OH—0a i w Immuttidoigu (1067), U, LK2— 1GU. Zastosowany sposób badan tych zwiazków polegal na otrzymaniu surowicy szczurów zara¬ zonych larwami pasozyta nicieniowatego (Nippo- strongylus brasiliensis). W wyniku zakazenia pa- sozyltndiazeigo wyitwanzaija sie w ssakach — zywi¬ cielach przeciwciala reaginowe, które wykryto w surowicy pobranej z tych zwierzat. Innym, nie zakazonym szczurom wprowadzono sródskórnie otrzymana w ten sposób odpowiednio rozcienczo¬ na surowice i nastepnie po 48 godzinach podano im dozylnie alergen razem z blekitem Evans'a.Alergen stanowila górna warstwa plynu powstala po odwirowaniu homogenatów dojrzalych osobni¬ ków pasozyfta ndcieniowaltego (Nlipposteon©u(kis brasiiiensiLs), rozmiejkiczonyidh uprzednio w roztwo¬ rze Tyrode'a.Miejsca powstawania biernej skórnej reakcji uczuleniowej (PCA) widoczne byly przez przeni¬ kanie do tych miejsc, blekitu Evans'a z ukladu krazenia w wyniku zwiekszonej przepuszczalnosci kapilarnej, spowodowanej wydzielaniem biologicz¬ nie czynnych substancji z komórek, w których wystapil zespól reaginowo-uczuleniowy. Zwiazki o wzorze 1 wprowadzono dozylnie szczurom przed wstrzyknieciem alergenu, w dawkach na przyklad OjlOl—20- mg/kg lub wprowadzone do przewodu po¬ karmowego na 15—46- minut przed dozylnym wstrzyknieciem alergenu w dawkach na przyklad 0j5—filOiO1 mg/kg, zapobiegly powstaniu reakcji uczu¬ leniowej.Badania biochemiczne wykazaly, ze zwiazki te sa równiez inhibitorami reakcji hydrolizy cylicz- nego kwasu andenozyno-3',5'-fo&forowego (jpierscie- ndpwego AMP), w wyridku kHórej' pojwsitaje kfwais adenozyno-5'-imonofosforowy w procesie mikroso- matycznej nukleotydowej fosfodiesterazy pluc ludz¬ kich. W próbie przeprowadzonej w sposób podob- i M. M. Appiema^a w BdlofchemdJsitiry, 1066, 7/12/ /4I177, fosforan *H-adenozyiny-5' wytworzony pr^ez dzialanie makrozomóiw tkanki luddkiego pluca na pierscieniowy AMP-3H aostal przeprowadzony w *H-adenozyne i fosforan za pomoca nukleotyda- zy-5'.Do adsorpcji nieprzereagowanego pierscieniowe¬ go AMP-*H uzyto zywicy anionitowej Dowex 2-XB, przerywajac bieg enzymatycznei reakcji. Ilosc ade- nozyny-aH pozostalej w roztworze zmierzono za pomoca promieniotwórczego licznika scyntylacyj¬ nego. 0,20 ml mieszaniny skladajacej sie z mikrozo- mów, otrzymanych z nie wykazujacej pod mikro¬ skopem odchylen od normy, ludzkiej tkanki pluc¬ nej, uzyskanej z operacji chirurgicznych, -HOr7 mola pierscieniowego AMP-^H, 5 miliimoli siarcza¬ nu magnezu, tyl mg nukleotydazy-i5' i badanego zwiazku o wzorze 1, przyrzadzonej w tyl mola chlorowiodorku trógnydiioikisynietyloamonaiow^ego o wartosci pH 7,5, poddano inkubacji w ciagu 16 minut w temperaturze 37°C.Nastepnie przerwano reakcje enzymatyczna przez dodanie ty5 g zywicy anionitowej Dowex 2-X8 i wprowadzono ciecz scyntylacyjna, skladajaca sie z 10 ml 0,5% roztworu 2V5-dwufenyloksyazolu w mieszaninie substancji Triton X-100 i toluenu wzietych w stosunku 1:2 i zmierzono zawartosc adenozyny-*H za pomoca metody zliczania scynty- lacji wywolanych obecnoscia itaryttu *H. Pomiary po- wltainzano przy róznych stezeniach tych zwiajzków o wzorze 1 i porównano z wynikiem otrzymanym dla mieszanin bez badanych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 zmniejszaly o 50*/* stopien hydrolizy, powodowanej przez fosforodiesteraze o stezeniach molowych na przyklad S^IO1-* do 5X Szczególnie cenne wlasciwosci maja nastepujace zwiazki o wzorze 1: 8-aza-2-/l2-hydroksyfenylo/pu- rynon-6, 8-aza-2-/2-etoksyfenylo/purynón-6, 8-aza- ^2-/2-izopropokEyfenylo/4ufynon-6, 8-aza-2-/2-buto- ksyfenylo/purynon-6, 8-aza-fi-/2hII-rzed.-butoksyfe- nylo/|purynon-6, 8-aza-W2-izobutoksyfenylo/pury- nonn6, 8-atza-8-/2n pentyloksyifenylo/ptuTynon-6, 8- -aza-2-/2-izopentyloksyfenylo/ipuTynon-6, 8-aza^K- -/i5-III-rzed.-butylo-2-metoksyfenylo/purynon-6, 8- -aza-2-/i2-n heksyloksyfenylo/purynon-6, 8-azan2-/2- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6083424 10 15 -benzyloksyfenylo/purynon-6, 8-aza-2-/5-hydroksy- -2-metoksyfenylo/purynon-6, 8-aza-<2-/2,4-dwuimety- loksyfmylo/purynon-6, 8-aza-2-/2j5-dwunietyiLoksy- fenylo/purynon-6, 8-aza-2-/2J5-dwuibenzyloksyfeny- lo/purynon-6, 8-aza-2-/5-benzylokBy-2-metoksyifeny- lo/fcurynon-6, 8-aza-2-/|2^dwiiihydroksyfenylo/pury- non- 6, 8-aza-2-/2-metoksy-'5-metylofenylo/purynon- -6, 8-aza-2-/2-metoksy-6-riitrofenylo/purynon-6, 8- -aza-2-^-metaksy-3sS^dwunitr -aza-2-/2-metoksy - 5 - trójfluorometylofenylo/pury- non-6, 8-aza-l2-/2-metok&y-3£-dwumetylofenylo/ipu- rynon-6, 8-aza-S-/2-alkiloksyfenylo/purynon-6, w szczególnosci 8-aza-2-/2-metoksyfenylo/purynan-6 i 8-aza-2-/2-propdksyfenylo/-purynon-<6 oraz ich so¬ le dopuszczalne faimakologicznie.Iamyimd waznymi zwiazkami wytwarzanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku sa 8-aza-2<-fenyI©pury- non-6, 8-aG»-2-<3-ir*4ielk!syk)fcsytf^ 8- -aza-2-{3-trójiUuoroir*etylofe^ 8-aza- -2^3-metyiafenytlo)pua~ynon-6, ora?; den sole do¬ puszczalne famnakologicznie.Przyklad I. 50 md stezonego kwasu solnego rozpuszcza sie w 50 ml wody, miesza utrzymujac temperature 0°C i dodaje 1,5 g azotynu sodu. Raz- M (tjwór miesza sie utrzymujac temperature 0°C i do¬ daje w ciagu 30 ntójnuA 2,54 g 4^-diwaiaimdino-2-<2- nnietolkisyfenyaopliiryimdonu-6, po czyim dodaje dal¬ sze 1,5 g azotynu sodu.Po wymieszaniu mieszanine pozostawia sie do 30 ogrzania do temperatury pokojowej i nastepnie odsacza osad, przemywa go woda i rozpuszcza w rozcienczonej wodzie amoniakalnej. Roztwór fil¬ truje sie i doprowadza do wartosci pH 6 przez dodanie todowatego kwasu octowego. Osad odsa- u cza sie, przemywa dokladnie woda, suszy pod zmniejszonym cisnieniem krystalizuje z metanolu, otrzymujac 1,0 g 8Haza-2^(2-anetoiksyiienylopuiry- nonu-6 topniejacego z rozkladem w temperaturze 230°C. 40 Surowy produkt oczyszcza sie na drodze kry¬ stalizacji z pirydyny, przemywajac za pomoca rozcienczonego kwasu solnego i wody. Uzyskuje sie 8^aza-2^2-metoksyifenylo)purynon-6 topniejacy z objawami rozkladu w temperaturze 264—26(50C. ** Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac ja¬ ko produkt wyjsciowy 4,5^dwuaimdno-2~(3^meto- ksyfenyiop&jrymidon-6, 4,5-dwuaimino-2-(4Hmeto- ksyf€nylo)piryimddan-6, 4y5^wuam;inoH2-fenylopiry- mddon-6, 4,5-dwuammon2-<2-toluilo)pi!rymidon-6, M 4^^dwuamino-(-toiuilo)pirymddon-6, 4^5^dwuamino- -M4-toluilo)pd']^midon-6, 4j5Hdwuamino-2-<2^chlo- rotfenyio)piryanlidon-6, 4,5^wuamiino-2n(4Hchlorofe- nylo)piryim!kion-6, 4,5^d(wuaaifii(rK^-<2-bromofenyao) pirymidon-6, 4^-dwuamino-2-<2-ifiloorofenylo)pdry- w mddon-6, 4;5Hdwuaniino-2H(4-hydroksyfenylo)pi!ry- rmidon-6, surowy 4,5HdwuaminoH2-<2-etokisyfeny!lo)- pirytmidon-6, surowy 4,5^dwuaflnino-2-<2-propoksy- fenylo)pdiryimddon-6, surowy 4y5HÓ^wuaimiino-2n(2- ^izoprx)pcteyfe!nyilo)pia:ymidon-6, surowy 4,5^dwua- w mdno-2n(2-butokisyfenyao)pdryiniidon-6, 4y5-dwuaimi- non2K2-dlzoJbutylokByfen.ylopiirymidonH6, surowy 4,5Hdiwuamino n2- <2-IlHitzed.^buitokisyfenylo)pirynii- don-6, 4,5Hdwuamino-2^pentylc4^yfenyiopLrymi- don-6, 4y5nd(wuaiindnc-2-(jiizopentyilol^ 65 mddon-6, 4,5-dwuamino-2-(hekisyloksyife(nylo)piry- imlidon-6, 4,5-dwuaandnoH2-/3-hekBylokByfenylo^piry- midon-6, 4,5^dwuaimjiinc^-/4jheksyloksyfenylo4pi mddon-6, surowy 45-dwuamdno-2-[2-/2-etoksy- etoksy/£enylo]piryimidjon-6, surowy 4,5^dwuamikio- n2-/2-metylomerkaptofenylo/piryimiidon-6, 4,5-dwu- amino-2/3-metylomerikaptofenylo4^ 4,5 dwuamino-2-/2-ifenoksyfenylo/pdrymiidon-6,4y5ndwu- aimano- 2 -[2^/4^metoksyifenola5y/tfenylo]piiryimidon - 6, 4,5 - dwuaimdno-2-/2-foenzyloksyfeny^ - 6, 4J5 - dwuaimiino-2-/2 - metainosulitonylofenylo/pirytmi- don-6, 4,5-dwuamino-2-/4-meta(nosulif^ rymidon-6, 4y5*«lwuaniino-l2H/4-metan^ rymidon-6,4,5-dwuairnMo^-y3Htró^ lo/pdryimidon-6, surowy 4,5HoVuamino-2!/2-dwume- tyloamnnofenylo/pirymddon-6, 4,5-dwuamino-2-/3- diwumetyioamtoofenyilo/pi^^ 4,5-dwuami- nio-2!-/2^dwumetoksyifenylo/-pikym!idon-6, 4,5Hdwu- amino-2-/2,4-diwunietok5y^^ 4,5- dwuamdno - 2-/2*5- diwumetoksyfenyilo/ipdrymddon - 6, 4^5 - dwuaimiLno-2 - &fi - dwumetoksyifenyiLo / piryimi- don-69 4^-dwuam.ino-2-/3,4^dwumetoksylfenyloypi,- rymidonH6, surowy 4y5-dwuamino-2-/4Jbenzyloksy- 2-metoksyfenylo/pirymddon-6, 4^5-dwuamdno-2H/5- benzylcd^y-2-metokByifeny(Loyipdirymidon-6, 4J5-djwu- aindno-2-/2y5-dwubenzyloksyifenylo4irymidon-6, su¬ rowy 4y5-djwuamino-2-/2-metoksy-5-trójfluoromety- lofenylo/pirymddon-6, surowy 4,5-dwuairndno-2-/2,3- metyienodwuoksyfenylo/pdryimddon-6, 4,5-diwuaimi- no-2-/il-na£tyMpkyiriidon-6, i 4,i5-dwuamino-2-/2- nafitylo/|piiryimddon-6, otrzymuje sde odpowiednio: 8-aza^2-/3-metoksyfenylo/ipurynon-6, który topnie¬ je z rozkladem w temjperafcurze 272—2TO3°C, 8-aza- 2-/4-metoksyfenylo^UTynon-6, który topnieje z rozkladem w temperaturze 272°C, Snaza^-fenylo- purynon-6, który, topnieje z rozkladem w tempera¬ turze 280°C, 8-aza-2-/2-toluilo/purynon-6, który to¬ pnieje w temperaturze 263—265°C, 8-aza-2-/3^to- luilo/purynon-6, zawierajacy 0,26 mola wody kry- stalizacyjnej, który topnieje w temperaturze 280— 2®1°C, 8-aza-2-/4^tc4udlo^uryinon-6, który topnieje w temperaturze 285—287°C, 8^aza-2-/2-chlorofeny- Io/purynon-6, który topnieje w temperaturze 268— 2f70°C, 8-^aza-2/4-chloroffenylo/ipurynon-6, który to¬ pnieje z rozkladem w temperaturze 294°C, 8-aza- -2-/2-bromofenylo/purynon-6, który topnieje w temperaturze 247—a50°C, 8-aza-2-y2-fluorofenylo/ /purynon-6, który topnieje w temperaturze 251— 262°C, 8-azan2-/4-hydrokisyfenylo/purynon-6, zawie¬ rajacy 0,2 mola kwasu octowego torystalizacyj- nego, który topnieje z rozkladem w temperaturze 330°C, 8-aza-2-/2Hetoksy£enylo/ipurynon-6, Mory to¬ pnieje z rozkladem w temperaturze 216—2180C, 8- -aza-2-/2nPropoksyifenyiLo/purynon-6, który topnieje w temperatuinze 238—240°C, 8-aza-2-/2nizopropo- ksyfenylo/purynon-6, który topnieje z rozkladem w temperaturze 218—QVd°C, 8-aza-2-/2-toutoksytfe- nylo/purynon-6, który topnieje w temperaturze 188^-l!&0°C, 8-aza-2-/2-izobutoksyfenyio/purynon-6, który topnieje z rozkladem w temperaturze 226— 227°C, 8-aiza-2-/2-IIrz.-ibutoktsyfenyio4)urynon-6, który topnieje z rozkladem w ternperaturze 206— 208°C, 8-azaH2-/2-ipentylokByifenylo/pujrynon-6, któ¬ ry topnieje w temperaturze 175—d76°C, 8-aza-2- -/2^izopentyloksyitenyflo/ipur^ który topnieje z83424 9 10 rozkladem w temperaturze 186—188°C, 8-aza-2-/2- -hefcsyilofenylo/purynon-6,/ który topnieje w tem¬ peraturze 130—132°C, 8-aza-2-/3-heksyloksyifeny- lo/purynon-6, fetory topnieje w temperaturze 220— 221°C, 8^za-(2^/4-hekBylo(kisyfenyloi^urynofli-6, któ- a ry topnieje z rozkladem w temperaturze 225°C, 8Haza^-[2-/2-etoksyetoksy/-£enylo]puryno^^ który topnieje w temperaturze 162—464°C, monohydrat 8 ry topnieje w temperatorae 228—fcl260C, 8-aza-2- *° -/B-metylomerioaptofenylo^^ zawierajacy 0,75 mola wody krystaliizacyjnej, kitóry topnieje w temperaturze 278—280°C, 8Haiza-2-/2-fenofosy£e- nylo^purynon-6, który topnieje w temperaturze 2B4—2i270C, monohydrat 8-aza-2[2-/4-metoksyfeno- la fcsy/fenylo]purynonu-6, który topnieje w tempera¬ turze 249—250°C, 8-aza-2-/2^ber^yiIokByifenylo4pu- rynon-6, który topnieje z rozkladem w tempera¬ turze 240—242°C, 8-aza-2-/2Hmetanosulfonylofeny- lo/purynon-6, który topnieje z rozkladem w tern- *o peraturze 274—275°C, 8^aza-&-/feHmetanosul:fonyio- fenylo/puirynon-6, który topnieje z rozkladem w temperaturze 310-^315°C, 8-aza-2-y2-foutanosuiLfony- lofenyloyipurynon-6, który topnieje z rozkladem w temperaturze 282°C, 8-aza-2-^-tróijf]uoroimetylofe- as nylo4ua:ynon-6, który topnieje z rozkladem w temperatuiize 268°C, 8-aza-2-/2Hdwumetyloaminofe- nylo/purynon-G, który topnieje z rozkladem w temperaturze 250-h2&1oC, 8Haza-2-/3-dfwiumetyto- aimimofienylo^purynon-6, kitóry topnieje w tempe- 30 raturze 273-H275°C, ff-aza^-/2,3-dWumetoksyfeny- Mpurynon-6, który topnieje w temperaturze 252— 2&4°C, 8-aza-2-/2,a-diwumetotoyi£eniyao^rynon-6, Wtóry topnieje z rozkladem w temperaturze 252^- 264°C, 8^za-2-/2,4Hdwumetokisyfenylo/puryinoin-6, 35 kitóry topnieje z rozkladem w temperaturze 257— 258°C, 8-aea-2-/2^-dlw«metokisy(fenyio/purynon-6, kitóry topnieje z rozkladem w temperaturze 252^- 255°C, 8-aaa-2-/2,6Hdwumetokisyfeny który topnieje z rozktedem w temperaturze 274— 40. 2"76°C, 8-aiza~2-/3,4-diwum«tote który topnieje z rozkladem w temperaturze 290— 300°C, 8^aza^/3,5-owumetoksyifenyk/p^ Mory topnieje z rozkladem w temperaturze 270— 07t2°C, 8^aza-2-/4-benzy!oksy-2Hn&etoto u non-6, który topnieje w temperaturze 242^-244°C, 6-aza-2-/5Hbenzyloksy- 2 nmetokisyfenyilo/purynon^ 6, który topnieje w temperaturze 258—C60°C, 8-aza- -2-/2£Hdwubenzydoksyfenylo/|pu^ który to¬ pnieje w temperaturze 212^-2)140C, 8-aza-2-/aHme- 50 u(ryinori-6, który to¬ pnieje w temperaturze 221—223°C, 8-aca-2-/2y3- -metylenodwuk&y£enylo/pu^ który topnieje z rozkladem w temperaturze 260^-27ll°C, hemihy- drat 8Haza-2-/l-naifitylo4pujrynon-6, który topnieje w 95 temperaturze 272^-274°C i imonohydirat 8-aza-2-/i2- Hnaftyloyjpuryinonu-6, kitóry topnieje iz rozkladem w temperaturze 30O°C.Przyklad II. 3 g 8Haza-fenyflopurynonu-6, wy- i?wonzonego w sposób opisany w przykladzie I do- M daije sie porcjami, stale mieszajac, do mieszaniny 5 ml stezonego kwasu azotowego o gestosci 1,42 i 6 md stezonego kwasu siarkowego, utrzymujac temperature 20-n30°C. Mieszanie prowadzi sie w ciagu 1 godziny po zakonczeniu dodawania. 65 Mieszanine pozostawia sie na noc i nastepnie /wlewa do 50 ml wody z lodem. Wytracone cialo stale odsacza sie i krystalizuje z wodnego roztwo- iru diwumetylotoamiaimddu, uzyskujac 0,8 g mono- hydiratu 8-aza-2-/3-nito^enylo/-puiTnnonu-6 w po¬ staci ciala stalego, o batrwie jatsnozóltej. Produkt topnieje w temperaturze 160—d66°C.Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac ja¬ ko produkt wyjsciowy 8^aza-2-/2Hmetoksyifenyao/ /purynon-6, wytworzony w sposób opisany w przy¬ kladzie I i 8-aza-2-/2-nydox]iksyifenyao/purynon-6, wytworzony w sposób opisany w przykladzie III, uzyskuje sie 8-aiza-2-/2Hrnetoksy-6-ni]tffofenyaoyipu- rynol¥-6, topniejacy z rozkladem w temperaturze <360-^261°C i 8^aza^2-/2-hydirokByr3^Hdwuniitrofeny- Uoyjpurynon-6, którego sól amonowa topnieje z roz- ktedem w temperaturze 3i6°C.Przyklad III. Roztwór 1*0 g 8-aza-2-/2-ben- zyloksyfenylo/purynonu-6, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I, w 100 ml metanolu, za¬ wierajacy .0,2 g 5f/t palladu na weglu aktywowa- nym, uwodornia sie pod cLsnieniem atmosferycz¬ nym w temperaturze pokojowej. Wodór w ilosci teoretycznej 71 mil jest^pochlaniany w ciajgu 75 minut.Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje, uzyskujac 0,25 g surowego produktu. Odsaczony katalizator ekstrahuje sie 2 n roztworem wodo¬ rotlenku sodu, a ekstrakt filtruje i zakwasza 2 n kwasem solnym, uzyskujac dalsze 0,64 g surowego produktu. Polaczone surowe produkty krystalizuje sie z wodnego roztworu metanolu, uzyskujac 0^ g 8-aza^-/2-hydiiX)lksyifenylo/purynonu-6, topniejacego z rozkladem w terniperaturze 283—284°C.Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac ja¬ ko produkt wyjsciowy 8-aza-2-/6-benizyloksy-2-me- toksyfenylo/jpurynon-6 lub 8-aza-2-/2^-dwubenzy- loOksyfenylo/purynon-6 otrzymuje sie odpowiednio 8naiza-2^-hydiX)ksy-2HmetoteyfenyiloApuT to¬ pniejacy z trozklaidem w temperaturze 26#,5^2rt0oC lub 8^aza-2-|2/lub 5/benzyldksy-5/ lub 3/hydrokisy- fenyloJpurynon-6, topniejacy z rozkladem w tem¬ peratuirze 268—272°C.Pirzyklad IV. 200 mg 8-aza-2-/2Hmetoksytfe- nylo/pui^nnonu-6, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I, rozpuszcza sie w 4 ml 2 n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodu. Do roztworu dodaje sie kroplami imiesizaijac lodowaty kwa& oc¬ towy. Pnzy wairtosci pH powyzej 11 wytraca -.sie osad o barwie kremolwej. Osad odsacza sie, re- krystaiizuje z mieszaniny etanolu i eteru dwu- etylowego i suszy na powietrzu przez noc, otrzy¬ mujac 100 mg krystalicznego wodziamu soli sodo¬ wej 8-aza-2;-/2Hmetolksyfenyilo/purynonu-6. Mol soli jest zwiazany z 2,4 mola wody krystalizacyjnej.Sól topnieje z rozkladem w temperaturze 50— 250°C.Przyklad V. Roztwór 0,33 g tabletek 85Ve wodorotlenku potasu w 13 ml bezwodnego meta¬ nolu dodaje sie do goracego roztworu 0,7 g chlor¬ ku chinoliny w 36 ml izopropanolu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C, odsacza chlorek potasu i przemywa 2 porcjami po 3 ml izopropa¬ nolu. ly13 g 8-aza^2-/2-metoksyifen.ylo/purynanu-6, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I,83424 U 12 dodaje sie do polaczonego fflibraitu i popluczyn i ogrzewa mieszanine w ciagu 4 minut ma lazni parowej. Ciepla mieszanine odsacza sie i rozcien¬ cza 100 ml bezwodnego eteru dwuetylowego.Powstala zywice zostawia sie na noc w tempe- 5 raturze 0°C po czyim odsacza wydzielone kryszfca- ly, przemywa bezwiodnyim alkoholem dwuetylo- wym i suszy, otrzymujac 1,2 g pólwodzianu soli chinolinowej 8-aza-2^/2-metoksyfenylo/purynonu-6.Produkt topnieje w temperaturze 156—1<60°C. io P r iz y k l a d VI. 2,4 g 8Haza-2-/2nmetoksyfeny- io/purynonu-6 i roztwór 0,23 g sodu w 25 mi bez¬ wodnego etanolu utrzyimu/je sie w stanie wirzenia pod chlodnica zwinatma w ciagu 5 mlnu(t, chlodzi, dodaje 75 ml bezwodnego etenu dwuetyflowego, 15 odsacza osad i poddaje krystalizacji z bezwodnej mieszaniny etanolu i eteru dwuetyflowego, otrzy¬ maljac 0,75 g jednowodtzianu soli sodowej 8-aza-2- -/2Hmetoksyfenyloypurynonu-6. Produkt topnieje z rozkladem w temperaturze okolo 30.O°C. 20 Przyklad VII. Mieszanine 23-7 g ^naiaa-2-y2- nmetokisyifenyao/puirynoniu-6, 400 ml trójetianoloami- ny i 3 litrów bezwodnego etanolu uibrzyumije sde w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 1 godziny, po czym roztwór przesacza sde i pozo- 25 stawia w temperaturze 0°C na otores 2 godzin.Wydzielony osad odsacza sie i krystalizuje z bez¬ wodnego etanolu, otrzymujajc 216 g soli trójietano- loanilinowej 8^aiza-2-/2Hme^tolkisytfienylo/puTynonu-6.Piroduikt topnieje w temperaturze 138—!30°C, 30 Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac ja¬ ko produkt wyjsciowy dwuetyloarnine i trójetylo- aimine, otrzymuje sie odpowiednio sól dwuetylo- alminowa 8-aaa-2-/2HmetoksyfenyloAyiirynonu-6, za¬ wierajaca 0,4 mola wody krystaiteacyjnej, topnie- 35 jaca w temperaturze 138—142°C i sól trójetano- lóaminowa 8^za^-/2-metokteyfenyJo/purynonu-6, topniejaca w temperalburze 134—WC.Przyklad VIII. Mieszanine 4,0 g 8-aza-2-/2- Hmetoksyfenyio/ipurynonu-6, 4 ml dwuetanoloami- 46 ny i 40 ml bezwodnego etanolu utrzymuje sie w istanie wirzenia- pod chlodnica zwtDOlfana w ciagu 5 minut; odparowuje do polowy objetosci i roz¬ ciencza 60 mi bezwodnego eteru dwuetylowego.Wydzielony osad krystalizuje sie z 50 mil etanolu, 45 otrzymujac 3,4 g soli dwuetanoloaminowej 8-aza- n2-/i2-metanokisyifenylo/t)uirynonu-6. Produkt topnie¬ je w temperatuirize 14ft—fl43°C.Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac ja¬ ko produkt wyjsciowy etylenodwuainiine lub okta- 50 decyloamine, otrzymuje sie odpowiednio sól ety- lenodwuaminowa 8-aza-2-/2nme1xjksyfmyflo/puryno- nu-6, zawierajaca 0,25 mola wody krystalizacyj- mej, topniejaca z rozkladem w temiparaturze 208— 2i0G°C lub sól oktadecyfloaminowa 8-aza^2-/2Hme- 95 ttoksytfenylo/purynonu-6, topniejaca w temperatu¬ rze 07—08°C.Przyklad IX. 1,15 g estru l-/3,4Hdwuhydro- kisyfenylo/-2-iizopropyloaminoetyiloweigo -kwasu siairkpwego i roztwór 0,il g sodu w 10 ml bez- *° fwodnego etanolu utrzymuje sie w stanie wirzenia pod chlodnica zwrotna w oiagu 5 minut. Siarczan isodu odisajcza sie, dodaije do pnzesacziii 1,0 g 8naza^ ^-/i2Hmetoksyfenylo/puirynlonu-6 i utcrzyimuje mie¬ szanine w stanie wirzenia pod chlodnica zwrotna M w ciagu 5 minut, po czym przesacza i rozciencza przesacz bezwodnym eterem dwuetylowym. Wy¬ dzielony osad odsacza sie i krystalizuje z izoprjo- panolu, otrzymujac 0,35 g soli l-/34-dwuhydffioklsy- fenylo/n2-QEopropy nylo/purynonu-6, zaiwieraijacej 0,33 mola wody tory- stailizacyjnej. Produkt mieknie w temperaturze okolo 105°C i topnieje z rozkladem w tempera¬ turze 15(5aC.Przyklad X. Do roztworu 100 md stezonego kwasu solnego w 100 ml wody, utrzymywanego za pomoca lazni lodowo-isolnej w temperaturze —5—<0°C, dodaje sie powoli, mieszajac, 3 g azo¬ tynu sodu. Nastepnie mieszajac i utrzymujac taka sama temperature dodaije sie porajami w ciajgu 30 minut 5,1 g 2-/2-alliloksyifeniylo/-4,5HdwuanTiinlo- pirymidonuH6, po czym usuwa sie laznie chlodzaca i miesza mieszanine w temperaturze pokojowej w ciagu nocy.Wydzielony osad odsacza sie i rozpuszcza w roztworze 10 ml stezonej wody amoniakalnej w 100 ml wody. Roztwór ogrzewa sie z weglem akty- wowanym^ przesacza i przesacz zakwasza: lodowa¬ tym kwasem octowym. Wydzielony osad odsacza sie i krystalizuje z metanolu, otrzymujac 1,7 g 2-/2-aHiloksyfeaiiylo/-8-aza-ipurynoniu-6. Produkt to¬ pnieje w temperaturze 173—tl75°C.Postepujac w sposób podobny, lecz stosujac ja¬ ko produkt wyjsciowy 4^^dlwuam'iinoH2-/2Hme1;o- ksy-3Hmetydofien.ylo/-pirymiidon-6, surowy 4£-dwu- amino-2-/2-metoksy - 5 - metylofenyto/ipirynxidon-6, 4y5Hdwuamino-2-/2-metokisyH3y5 - dwumetylofenylLo/- -pirymidon-6, surowy 4,5-dwuamino-2~/5-IIlHrzed. butylo-2-metoksyfenylcV-pirymlidon-6 lub 4,5-dwu- aanino-2-/4-ibenzyloienylo/-piryimidon-6 otazymulje sie odpowiednio 8-aza-2»/2-metoksyH3-metylofeny- lo/lputrynon-6, który topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 248-H249°C, 8^alza^2-/2Hmet^ksy-5nmety- lofenylo/purynon-6, który topnieje z rozkladem w temperatuirze 230—&32i°C, 8-aza-2-/2-metoksy-35- dwumetylofenylo/purynon-6, który topnieje z roz¬ kladem w temperaturze 223—224°C, 8naza-2-yi5-Iin- -irzed.-butylo-2-metoksyferiyiLo/purynoiiH6,. który to- pniieje z rozkladem w temperaturze . 260-^£620C i 8-aza-2-/4-ibenzylofenylo/purynonH6, który topnie¬ je z rozkladem w temperaturze 2i72.-t£74°G.Przyklad XI. Roztwór 1,80 g 2-/2-metoksy-5- -oitiiofenyio/-8-azapurynorju-6, wytworzonegio w sposób opisany w przykladzie II, w 50 ml 2-eto- iksyetanolu wytrzasa sie w temperaturze pokojo¬ wej z 0,12 g tlenku platyny, w atmosferze wodoru pofl cisnieniem 5 kG/cm2 az do ustania pochla¬ niania wodoru, po czym odsajcza i odparowuje do sucha. Stala pozostalosc o barwie brazowej krystalizuje sie z wodnego roztworu N,N-dwume- tylo^ormamidu. - Czesc tego produktu oczyszaza sie nastepnie roz¬ puszczajac ja w 2n roztworze wodnym amoniaku.Roztwór przesacza sie, zakwasza 2n kwasem octo¬ wym, odsacza osad o barwie brazowej, przemywa dokladnie woda i suszy, otrzymujac 0,2 g pólwo- dzianu 2-/5-amino-2nmetolksyfenyloZ-C-aizapuryno- nu-6 w ipostaci ciala stalego o barwie br^zoiwej.Produkt ulega spiekaniu w temperaturze okolo1S 83424 14 17iO°C i topnieje z roztoladem w temperaturze 204— 206°C.Przyklad XII. 1,6 g azotynu sodu dodaje sie do roztworu 15,5 ml stezonego kwasu solnego w 15,5 ml wody w temperaturze 0°C. Roztwór mie- ( sza sie utrzymujac iw temperaturze 0°C i dodaje porcjami w ciagu 30 minut 2,8 g 4,5-dwuamino- ^-ibenzyilopirymiidcfliu-6. Nastepnie usuwa sie la¬ znie chlodzaca i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin, po czyni pozostawia na lfl okres 3 godizin. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da, przeprowadza w zawiesine w 25 ml wody i do¬ daje kroplami stezona woda amoniakalna az do momentu rozpuszczenia prarwie calego osadu. Sia¬ dy nierozpuszdzonego osadu odsacza sie i prze- ** sacz zakwasza lodowatym kwaisem octowym.Wydzielony osad odsacza sie i przemywa woda, otrzymujac 2,36 g uwodnionego 8Haza^2-berazylo- purymonu-6 w postaci osadu o barwie szairo-bia- lej. Produkt topnieje w temperaturze 130°C, ze- ™ sfcaia sie i topnieje ponownie z rozkladem w tem¬ peraturze 220°C. Osad krystalizuje sie ponownie z wody, po czym ogrzewa pod zmniejszonym ci¬ snieniem w temperaturze 140°C, otbrzymujac 0,56 g bezwodnego 8naza-2-ibenzylo|pu(rynonu-6. Produkt * topnieje z rozkladem w tenTperatuirze 236°C.Przyklad XIII. Do roztworu 20 ml stezonego kwasu solnego i 20 ml wody, utrzymujac tempe¬ rature 5°C i mieszajac dodaje sie powoli 0,06 g azotynu sodu. Nastepnie dodaje sie w ciagu 5 mi¬ nut 1,58 g 4,5-dwuaimiilno^/2^enyJloet donu-6, mieszajac i utaymujalc temperature mlie- szandny 5°C. Mieszanie prowadzi sie w ciagu 15 irtkiut po zakonczeniu dodawania;, po czym do¬ daje dalsze 0,75 g azotynu sodu.TJltorzymywanie temperatury 5°C i mieszanie pro- wadizd sie w ciagu 20 minut po zakonczeniu do¬ dawania, po czym pozostawia mieszanine w tem¬ peraturze pokojowej na noc. Wydaielony osad od- ^ 6ajoza sie, przemywa niewielka objetoscia wody i rozpuszcza w roócienczonej wodzie amoniakal¬ nej. Rózftwór odsacza sie i zakwasza tadowatayim kwasem octowym do wairtosci pH 4. 1,36 g ofaizy- manego osadu, topniejacego z rozkladem w tern- m peraturze 267—260°G, krystalizuje sie z wodnego roztworu dwumetyloformaimiidu i suszy w tempe¬ raturze 100°C pod cisnieniem 0^ mim Hg nad ze¬ lem krzemionkowym, (Jtrzymujajc 0^2 g 8-aza-2- Hienyloetytto/purynonu-6. Produkt topnieje z roz- ^ kladem w temperaturze 285—267°C.Postepujac w podobny sposób,, lecz stosujajc ja¬ ko produkt wyjsciowy 4,5-dwuaimiino-2-/3-feTiyiU propylo/piiryimidon-6, otrzymuje sie 8-aza-2-/5-i£e- ny4oprcpylo/-purynon-6, zawierajacy Oyl mola eta- n niollu ikrystalizacyjnegó. Piroduikt topnieje z rozkla¬ dem w tempeanatuirize 107—ll80°C.Przyklad XIV. 2,4 g 4,5-dwuaimlino-2-lizopro- pyflopiirymiidonu-6 rozpuszcza sie na goraco w mie¬ szaninie 50 md stezonego kwasu solnego i 50 ml wody. Roztwór przesacza sie na goraco i odpa¬ rowuje przesacz do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w cieplej wodzie, roztwór ochladza do tem¬ peratury ponizej 10°C i dodaje powoli porcjami 1,5 g azotynu sodu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze ponizej 10°C i pozo¬ stawia w temperaturze 0aC na noc.Krysztaly odsacza sie, a roztwory wodne eks¬ trahuje octanem etylu, uzyskujac dodatkowa ilosc produktu. Polaczone produkty krystalizuje sie z wody, otrzymujac 0,70 g 8-aza-2-iizopropylopury- nonu-6, topniejacego z rozkladem w temperaturze E6iO-h2550C. Z wytworzonych wodnych roztworów uzyskuje sie za pomoca krystalizacji dalsza ilosc 0,43 g 8-aaa-2-ilzopropyilopuinnrionu-6, topniejacego z rozkladem w temperaturze 255—266°C.Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy 4,5-dwuamiiino-2-izobutyiopiTy- midon-6, otrzymuje sie 8jaza-2-izobutylopurynon-£.Produkt topnieje z rozkladem w temperaturze 2C5-^230°C.Przyklad XV. Do roztworu 24 ml stezonego kwasu solnego w 24 ml wody dodaje sie w tem¬ peraltuirze *0oC 6,0 g azotynu sodu. Roztwór miesza sie utrzymujac temperature 0°C i dodaje porcjami /w ciagu 30 minut 6,0 g 4^5-dwuamino-2-cyk(lohek- syllopiirymidonu-6. Nastepnie usuwa sie laznie chlo¬ dzaca, miesza mieszanine w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu dalszych 2 godzin, po czym odstajwia na okres 4 godzinu Osad odsadza sie, przemywa woda i krystalizuje z mieszaniny metanolu i wody, otrzymujac 3,2 g 8-azan2-cyMoheksylopurynonu-6. Produkt topnieje w temperaturze 230^-24sl°C. Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy 4,5- -dwuanTamto-i2-/jl4-dwu£en^ po pj^zeferystalizowaniu z mieszaniny dwumetylofor- miamidu i wody otrzymuje sie 8-aiza-2-/l*l^dwu- ifenylloetylo/puirynon-6 o temperaiturze topnienia B67£—2<690C.Przyklad XVI. 3,0 g 2-nHbutylo-4,5-dwuafmd- nopiirymidonu-6 rozpuszcza sie w gorajcej miesza¬ ninie 50 ml stezonego kwasu solnego i 50 ml wo¬ dy. Roztwór pnzesacza sie na goraco, przesacz od¬ parowuje do sucha i pozostalosc rozpuszcza w 50 ml wody. Do raztworu dodaje sie powoli 1,8 g azotynu sodu, mieszajac i utrzymujac temperature 0—10°C w-ciagu dodawania iw okresie 1 godziny po jego zakonczeniu.Roztwór pozostawia slie w temperaiturze 0°C na noc, po czym zateza, odsadza 2,95 g osadu i kry- stalliizuje #o z wody z weglem aktywowanym, otrzymujac 0,73 g soli sodowej 2-n-butylo-8-aza- puirynonu-6. Produkt nie topnieje w temperaturze ponizej 340°C.Przyklad XVII. Roztwór 0,5 g 6naniiuno-6-- -aza-irenylopuryny w 100 ml In kwasu solnego traktuje sie roztworem 0,76 g azotynu sodu w J25 ml wody i ogrzewa mieszanine na lazni paro¬ wej w ciagu 3 godzin, po czym dodaje jeszcze 0,76 g araotynu sodu i kontynuuje ogrzewanie w ciagu nastepnych 12 godzin. Wytworzony osad od¬ sadza sie i krystalizuje z wodnego roztworu dwu- mietylotanmamidu, uzyskujac 0,26 g 8*aza-2.feny- M lojpurynonu-6. Produkt topnieje z rozkladem w teniperatuirze 278—a80°C Przyklad XViII. 6,8 g azotynu sodu rozpusz¬ cza sie w 150 ml wody i miesza z 54 ml 2n wod¬ nego roztworu wodoroUenku sodu i roztwór ten w równoczesnie z roztworem 1:1,1 g surowego 4,5—15 $3424 IG :^wuamino-2-/3-foenzyilotfenyl^^^ w 54 ml lodowatego kwasu octowego dodaje mie¬ szajac do 30 mi chlodzonego w lazni lodowej lo¬ dowatego kwaisu octowego w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyla 15°C, Mieseanie pro¬ wadzi sie przez okres 1 godzony po zakonczeniu dodawania, po czym mieszanine pozostawia na noc, utrzymujac temperalbure 0°C. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i krystalizuje z eta¬ nolu, otonzymnujac 2,1 g 8Haza-2-/3-ibenEyllofenylo/pu- rynonu-6. Produkt topnieje z rozkladem w tem¬ peraturze 249—25il°C.Przyklad XIX. 3,5 g 8-aza-94enzylo-2-/2- -imeitoksyetylo4)iirynonu-6 rozpuszcza sie w 70 ml przedestylowanego cieklego' amoniaku i mieszajac axxztwór w stanie wnzenia ,pod chlodnica zwrotna dodaje sie porcjami 0,86 g sodu. Stan wrzenia pod chlodnica ztwiroftna utirzyimiulje sie przez okres 30 minut po dodaniu sodu, usufwa skraplacz, dodaje nadmiar chlorku amonu i pozostawila mieszanine do odparowania amoniaku * Pozostalosc rozpuszcza sie. w wodzie, doprowadza za pomoca 2n kwasu solnego wartosc pH do 5 i w ciagu nocy eks¬ trahuje w sposób ciagly octanem metylu. Ekstrakt odrzuca sie. Warstwe wodna zakwasza sie do war¬ tosci pH 3 za pomoca 2n kwasu solnego i w: ciagu nocy ekstrahuje w sposób ciagly octanem etylu.Ekstrakt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac oleista pozostalosc, która powoli krysltalizuje. Powstaly osad krystalizuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu i eteru dwutetylotwego, otirzy- muijac 0,6 g 8-aza-2-/!2MmelU3ksyetyilo/puirynonu-6.Produkt topnieje w temperalturze 126—il31°C.Przyklad XX. Roztwór 2,57 g 4^^d|wuam -2-/2-etokisyetyloyipiiryniiuonuH6 w mieszanMe 12,4 ml In kwasu solnego i 12/1 ml wody ochladza sie do temperatury 0°C, traktuje powoli porcjami 1,4 g azotynu sodu, po czyim miesza w ciagu nocy w temparaturze 0°C. Nastepnie mieszanine roz¬ dziela sie za pomoca filtracji na osad (a) i prze¬ sacz (b). Osad (a), bejdacy 1,4 g surowego 8-aza- ^-/2-etoiksyetylo/purynoou-6, rozpuszcza sie w 11/5 ml bezwodnego metanolu i traktuje 2,0 ml ejty- lenodwuaminy.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 5 min., traktuje nadmiairem 100 ml eteru diwuetylowego w tempe¬ raturze 0°C i powstala zywice rozciera z bezwod¬ nym eterem dwuetylowyim, otrzyimujac 1,5 g pro¬ szku, który kryisitjalizuje sie z mieszaniny 25 ml (bezwodnego etanolu i 35 ml octanu etylu, -otrzy¬ mujac. 0,66 g sol etylenodwuaiminowej 8-aza-2-/2- -etoli^s^ylo^Juryjno^ Produkt topnieje z roz¬ kladem w temperaturze 101—tt94°C. Przesacz (b) zakwaisza sie dip wairtosci pH 5 za pomoca roz¬ cienczonego kwasu solnego, ekstrahuje octanem etylu, suszy ekstrakt siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha, uzyskujac dodatkowo 1,4 g surowego S-aza-S-^Hetoksyetylo/purynonu-e.PrzykladXXI. Do 40 ml przedestylowanego* cieklego amoniaku, utrzymywanego vr stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, dodaje sie mieszajac 1,7 g 8Haza-8-,benzylo-2-fienylopuTynonu-6, po czyim do mieszaniny dodaje sie porcjami 0,26 g sodu i mieszajac utrzymuje ja w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Nastepnie 10 15 usuwa sie skraplacz, dodaje ostroznie nadmiar chlorku amonu i pozostawia mieszanine do odpa¬ rowania amoniaku.- Pozostalosc ekstrahuje sie zimna woda, etatfiakt $ odsacza i zakwasza stezonym kwasem solnym.(Powstaly osad odsacza sie, uzyskujac 0,5 g 8-aza- -B-fenylopurynonu-6. Produkt topnieje z rozkla¬ dem w temperaturze 267°C.Przyklad XXII. Do 40 ml redestylowanego cieklego amoniaku, utrzymywanego w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, dodaje sie mieszaljac (1,7 g 8-a'za-9-benzydo-2-iztolbutylopUTynonu-6l po czyni mieszajac dodaje porcjami 0,28 g siodu i mie¬ sza w ciagu 30 minut utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie usuwa . sie skraplacz,., dodaje ostroznie nadmiar chlorku amonu i pozostawia mieszanine do odpa- irowan'ia amoniaku. Pozostalosc ekstrahuje sie wo¬ da i odsacza nierozpuszczalny produkt. 20 Przesacz zakwasza sie do wartosci pH 5 za po¬ moca kwasu solnego i w ciagu nocy ekstrahuje w sposób ciagly octanem etylu. Ekstrakt odparo¬ wuje sie do sucha' i krystalizuje stala pozostalosc z mieszaniny acetonu i lekkiej benzyny o tempe¬ ralturze wrzenia 60—80°Ci otrzymiugac 0,58 g 8-aza- -2-izobutylopurynonu-6. Produkt topnieje z rozkla¬ dem w temperatuDnze 22&-h224°C.Przyklad XXIII. W 100 ml wody wytwarza 30 sie zawiesine 2 g surowej soli sodowej 4-amino- -2-/2-deeyloksyfenyio/-5Hnift^^ i do¬ daje wodorotlenku sodu w ilosci wystarczajacej do uzyskania przejrzystego roztworu w tempera¬ turze 65°C, po czym dodaije sie porcjami w tern- 35 peraturze 55°C i 1,8 g dwuMonianu sodu i ochla¬ dza mieszanine do temperatury 10°C. Nastepnie energicznie mieszajac dodaje sie 25 ml' stezonego kwasu solnego, schladza mieszanine do tempera¬ tury 0°C i dodaje 2 g azotynu sodu. 40 Nastepnie mieszanine rozciera sie i po 4 godzi¬ nach usuwa za pomoca dekantacji wierzchnia warstwe cieczy. Smolista pozostalosc rozpuszcza sie w 2nwodzie amoniiakainej, traktuje weglem aktywnym i odsacza. Przesacz zakwasza sie 2n 45 kwasem solnym i ekstrahuje za pomoca octanu etylu osad o charakterze wosku, po czym eksttmakt suszy nad siatrczanem magnezu i odparowuje do sucha, a pozostalosc _ rozciera z lekka benzyna o temperaturze wrzenia 40^60°C. Powstaly, osad icp ekstrahuje sie 40 ml bezwodnego eteru dwuetylo- wego i odsacza ekstaakt do roztworu 1 ml dwu- etylenoaminy. w 10 ml bezwodnego eteru dwuety- lowejgo^," V '".:" . Otrzymany osad odsacza sie, przemywa doklad- 95 nie bezwodnym eterem dwumetylowym, krystali¬ zuje z bezwodnej mieszaniny etanolu i eteru dwu- etylowego, otrzymujac 0,H5 g soli etylenodwuami- nowej, 8-aza/2^decyQoksyifenylo4puirynonu-6. Pro¬ dukt topnieje w temperaturze lilfr-4il8°C. Sol roz- w cjiera sie z 2n kwasem octowym, odisaoza osad, przemywa woda i suszy w temperaturze 50°C pod cisnieniem 0,3 mm slupa rteci nad tlenkiem fo- sta w ciagu 5,5 godziny, otrzymujac 0J\1 g 8-aJza- ^2-Ho^ylokByfenylo/purynonu-6. Produkt topnieje w w temperaiturze L13—115°C.17 Przyklad XXIV. 4 g azotynu sodu rozpusz¬ cza sie w temperaturze 0°C w roztworze 120 ml stezonego kwaisu solonego w 1(20 m/l wody, po czym mieszajac i utrzyimujac. teinperaiture 0°C dodaje w ciagu 30 rninut 6y0 g surowego 4,5-dwuaimino- ^-(i3,5^wuchloro^-metoteyfl^ N&stepnie dodaje sie 4y0 g azotynu sodu i mie¬ sek w teraperaJUirze 0°C w ciagu 30 minut, po cz#m w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Ofcrzymany osad odsacza sie i rozpuszcza w 2n Toatiwonze wody amoniakalnej. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia z wegilem aktywowanym, odsacza, po czyim przesajcz zakwasza lodowatym kwasem octowym. Wytracony osad odsacza sie i krystali¬ zuje z wodnego roztworu dwumetylotformamidu. otirzyimujac 3,58 g 8-aza^2-(3,5HdwuchloTO-2Hmeto- ksytfenylo)piurynonu-6. Pirodukit topnieje z rozkla¬ dem w temperaturze 21(1—ai3°C.Postepujac w podobny sposób, lecz stosujac jako produkt wyjsciowy surowy 4y5-dwuadnino-2-cykilo- heksyilometyilop(irymidon-6, po krystalizacji z lo¬ dowatego kwasu octowego otrzymuje sie octan 6Haza-2Hcykiloh€ksylonietyilopurynonu. Produkt topr ndeje w temperaturze 19#—100°C.Przyklad XXV. 5 g 8-aza-2-<2,5-dwuibenzy- loksyfenylo)puryinonu-6, otirzymane w sposób opi¬ sany w przykladzie I, ogrzewa sie w ciagu 20 mi¬ nut w ternperaituirze 100°C z 100 ml roztworu bro- mowodoru w lodowatym kwasie octowym o ste¬ zeniu 56°/o wagowylch. Nastepnie dodaje sie jesz¬ cze 25 ml roztworu bromowodoru w kwasie oc¬ towym i ogrzewa w ciagu 40 minut po czym do¬ daje 300 ml wody i pozostawiia mieszanine' do ochlodzenia do temperatury pokojowej. Otrzyma¬ ny osad; odsacza sie, przemywa dokladnie woda i kilkakrotnie krystalizuje z wodnego roztworu dwumetyloformamidu, otrzymujac 1,8 g 8-aza-2- ^2^-dwuhydroksyifenylo)purynonu-6, który, rozkla¬ da sie powoli w .temperaturze 300^-310°C.Przyklad XXVI. Do goracego roztworu 0,7 g 2namdno-2- ml bezwodnego etanolu dodaje sie 1,2 g 8-aza^2- H(2-metoksyfenylo)purynonu-6, wytworzonego w sposób opisany w przykladzie I, utrzymujac mie¬ szanine w stanie wrzenia pod chlodnaca zwtrotna w ciagu 5 minut. Po ochlodzeniu dodaje sie 60 ml bezwodnego eteru dwuetylowego, odsacza wytwo¬ rzony osad, przemywa go mieszainlina acetonu i eteru dwuetylowego i krystalizuje z mieszanon^ metanolu i eteru dwuetylowego, otrzymujac iyl g estru 2-amino-2--(hydroksyimetylo)pr<)!panodi go-ly3 jednowodzianu 8-aza-2-(2-(metoksyfenyld)- ipurynonu-6. Produkt mieknie w temperaturze dQ6°C i topnieje z rozkladem w temperaturze 0A8-^152oC.Przyklad XXVII. Do mieszaniny 15 ml ste¬ zonego kwaisu solnego w 15 ml wody w tempera¬ turze 0°C dodaje sie mieszajac 1,1 g azotynu sodu, po czym w ciagu 10 minut w temperaturze 0°C dodaje sie mieszajac 2,1 g 4,5-dwuamino-2-<5-me- tylo-2-propoksyfenyio)pirymidonu-6 i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut. Nastepnie do¬ daje sie jeszcze 1,1 g azotynu sodu, usuwa laznie chlodzaca i miesza w ciagu 4 godzin. Wytworzony SfctW 18 osad odsacza sae^ przemywa .woda i rozpuszcza w 2n wodzie amoniakaOnej.. Roztwór odsacza sie i zakwasza lodowatym kwasem octowym. Wytworzony osad odsacza sie, 5 przemywa woda i krysttalizuje z wodnego roztwo¬ ru etanolu, otrzymujac 0,95 g 8-aza-2-<5-metylo- -2-piropoksyifenylo)purynonu-6. Produkit topnieje z irozkladem w tempera/tuTze 23i5--2360C.Przyklad XXVIII. Roztwór 0y5 g 8^aiza-0- 10 HbenzyloH2ifienyaopuryinonu-6 w 20 ml kwasu bro- miowodorowego o stezeniu 48% wagowych ogrze¬ wa sie w temperaturze 120°C w zatopionej rurze w ciagu 17 godzin. Ochlodzona mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do wody i odsacza, przesacz eks- 15 tranuje sie w sposób ciagly octanem etylu w cia¬ gu 20 godzin i organiczny wyciag odparowuje do sucha. Pozostalosc rozciera sie z izopropanolem i odsacza mieszanine. Przesacz odparowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z wody, otrzymu- » jac OjOl g 8-azaH2-fenylopurynonu-6, topniejacego z rozkladem w temperaturze 26i0—262°C. Widmo produktu w podczerwieni jest identyczne z wid- imern f ,8-aza-2-fenyilopuryinonu-6, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XXI. 25 przyklad XXIX. Roztwór 0,51 g 8-aza-9- -benzylo-2Hfenylopurynonu-6, w 50 ml kwasu trój- fluoiometanosullifonowego wytrzasa sie w ciagu 3,9 .godziny w temperaiturze pokojowej w atmosferze wodoru pod dsniieniem 4,9 kG/clm2 z 0,51 g 5Vo 30 palladu na weglu aktywowanym, po czym mie¬ szanine i/teakc^jna wiewa sie ostroznie do 500 ml wody z lodem, odsacza katoatozator i ekstrahuje go etanolem w aparacie Soxhlet,a. Z etanoiowego roztworu odsacza sie niewielka ilosc stalych za- 35 nieczyszozen i odparowuje przesacz, otrzymujac le¬ pka pozostalosc, która rozciera sie z woda.Wodna zawiesine doprowadza sie do wartosci pH 6 za pomoca roztworu wodorotlenku sodu, odsacz osad i/przemywa go woda. Nastepnie osad 40 ekstrahuje sie niewielka objetoscia wrzacego izo- propanolu, pozostawia roztwór do ochlodzenia i odsacza osad. Po odparowaniu przesaczu otrzymu¬ je sie 0,021 g 8-aza-i2-fienyilopurynonu-6, topnieja¬ cego z rozkladem w temperatuirze 257°C. Widlmo 45 produktu w podczerwieni jest identyczne z wid¬ mem 8-aza-2-fenyilopurynonu-6, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie XXI... J--!-. PL PL