PL83256B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6-amino-penicylanowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 6-aimino-penicylanawego.Znana a-karbokisy-beinzyiloipenicylina (dalej zwa¬ na Carbenicillin) jest czynna w stosunku do pewnych bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodart- nich (Lancfet, strona 1289, (1967).Znany jest szereg sposobów wytwarzania tego zwiazku np. z belgijskiego opisu patentowego nr 646.991 i odpisu patentowego RFN nr 1.295.558.Wedlug jednego z powyzszych sposobów poddaje sie reakcji chlorek kwasowy pólestnu benzylowego kwasu -fenylo-imalonowgo w srodowisku woidnyni z sola sodowa kwasu 6-amiinonpenicylanowego (da¬ lej nazywanego 6-APS). Grupe benzylowa, sluza¬ ca jako gruipa ochronna, usuwa sie za pomoca uwodornienia, z wytworzonej soli sodowej a ^ben- zylo;ksykarbonylo)-benzylo-penicyliiny.Wedlug innego sposobu poddaje sie reakcji dwu- chlorek kwasowy kwasu fenylo-niaionowego z so¬ la sodowa 6-APS w srodowistau wodnym i hydro- lizuje tak wytworzony chlorek kwasowy. Wedlug jeszcze innego sposobu (opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 67 06-472) poddaje sie re¬ akcji chlorek kwasowy pólestru kwasu fenylo-nia- lonowego i trójchloroetanioiLu w srodowisku wod¬ nym z sola sodowa 6-APS, po czym odsizczepia sie grupe ochronna w slabo alkalicznym srodowisku.Otrzymuje sie sól dwusodowa karbenicyliny. 10 15 20 25 30 W wyzej cytowanych olpi&ach patentowych nie podano danych, dotyczacych jakosci i wydajnosci produktów posrednich i koncowych.Zawartosc substancji czynnej oznacza sie zwykle chromatograficznie lub za pomoca miareczkowania hydlroksyloiamina. Przy stosowaniu srodowiska wod¬ nego potrzebne sa duze objetosci, a przy przejsciu do fazy organicznej stosowano jedynie elteri Przy wyodrebnianiu karbenicyliny ,z fazy organicznej stosowano wodny roztwór weglanu sodowego a pod¬ czas odiparowywania wodnego roztworu karbeni- cylina ulega rozkladowi. Oczyszczanie kairbenicy- liny z zanieczyszczen jak kwas fenylodctojwy, kwias fenylomaloniowy, nastrecza trudnosci, ponie¬ waz sole sodowe tych zwiazków wytracaja sie pod¬ czas odparowywania wodnego roztworu razehi z karbenicylina.Znany jest równiez sposób wytwarzania pochod¬ nych penicyliny, w którym jako produkty wyj¬ sciowe stosuje sie ester sililowy 6-APS (na przy¬ klad opis patentowy Stanów zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3.249.©22). Nie znany jednak jest sposób, wychodzacy z estru sililowego 6-APS, w którym grupa acylujaca 6-APS zawieralaby grupe dwu- karbioksylowa.Stwierdzono, ze pochodne penicyliny o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole mozna wytwarzac podda¬ jac reakcji ester trójalkUosililotyy 6-APS o wzo¬ rze ogólnym 2 z dwuhalogenkiem kwasowym kwa- 83 2563 su malonowego o wzorze ogólnymi 3, po czym tak wytworzony produkt o wzorze ogólnym 4, hydncli- zuje sie i otrzymany produkt, ewentualnie uwalnia z jego soli lob przeprowadza w sól. W powyzszych wzoriaioh R oznacza eweritualinle podstawiana gru¬ pe aromatyczna lub heterocykliczna, R1 oznacza grufce alkilowa, a X oznacza atom chlorowca.Okreslenie „grupa arylowa" oznacza jedno- lub dwulpierscileniowa grupe, na przyklad femylowa lub naftylowa. Okreslenie „grupa heiteriocyklliczna" oz¬ nacza rodnik jednio- lub dlwupierscieniowy, zawie¬ rajacy przynajmniej jeden 'heteroatom (atom azo¬ tu, tlenu lub siarki). Grupy heterocykliczne moga byc nastepujace: furylowa, tienyloiwa, pirydynowa, piarazynylowa, pirolilowa, piperazyny!owa, morfoli- nylawa, chinolilowa, izoohinolilowa itp. Grupy ary- lowe i heterocykliczne ewentualnie mcga byc pod¬ stawione.Podstawnikami sa nastepujace grupy: atom chlo¬ rowca, na przyklad atom chloru lub bromu, gru- pa^$«ptfa,^& przyklad metylowa lub etylowa, grupa-l^ko^y&way na przyklad mieitoksylowa lub etóksylowa, gruipa nitrowa, aminowa, aikilotioilowa, alkiloaminiowa, dwualkiloaminowia lub hydroksy¬ lowa.Sposobem wedlug wynalazku esiter trójalkilosili- lowy 6-APS wytwairza sie -w rozpuszczalniku, nie zawierajacym grupy hydroksylowej, takim jak chlo¬ rek metylenu, dwuohloroetan, chloroform, tetra- hydrofuran, w obecnosci mocnej zasady, takiej jak N, N-dwumetylloanilina lub pirydyna za pomcca reakcji 6-APS z trójalkilochlorosilanem.Korzystne jest poddanie reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym R1 posiada wyzej podane znaczenie, po wyodrebnieniu z mieszaniny reakcyjnej lub bez wyodrebnienia, w dwUchloro- metanie w obecnosci slabej zasady jako srodka wiazacego kwias, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R i X posiadaja wyzej poddane znacze¬ nie.Jako produkt wyjsciowy stosuje sie korzystnie ester trójmetylowy 6-APS, który w obecnosci sla¬ bej zasady poddaje sie reakcji z dwuchlorkiem kwasowym Ikwasu maljonowiego o wzorze 3. Tak wytworzone zwiazki o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R, R1 i X posiadaja wyzej podane znaczenie, sa nowe.Zwiazki o wzorze 4, rozszczelpia sie w obecnos¬ ci wody i ewentualnie zasady takiej, jak wodoro¬ tlenek metalu alkalicznego, na przyklad wodorotle¬ nek sodowy, weglan metalu alkalicznego lub amo¬ niak. Jezeli hydrolize prowadzi sie w slabo alka¬ licznym roztworze, wtedy uwalnia sie zwiazki o wzorze 1 za pomoca kwasu i wytrzasa z octanem etylu. Wolne kwasy dwukarboksylowe ewentualnie zawiesza sie w niemieszajacych sie z woda roz- puszczalnilkach, na przyklad w chlorku metylenu.Sole dwusodowe zwiazków o wzorze 1 wydziela sie za pomoca soli sodowej kwasu dwuetylooctowego.Zaleta tego slposobu jest wytwarzainie produktu z dobra wydajnoscia i ó wysokiej czystosci.Sposób wedlug wynalazku dzieki wysokim wydaj- hosciom i dogodnym korzystnym pod wzgledem ekonomicznym produktom wyjsciowym jest latwy do prowadzenia w skali przemyslowej. 1256 4 Nizej podany przyklad wytwarzania karbenicyll- ny wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad. 6,511 g (0,03 mola) 6-APS zawiesza 5 sie w 65 mi obierku metylenu, umieszczonych w czteroszyjnej kolbie, zaopatrzonej w mieszadlo, ter¬ mometr, wkraplaicz, chlodnice zwrotna, rurke z chlorkiem wapnia i doprowadzenie dla azotu, po czym dodaje sie 8,4 ml = 6 g (0,06 mola) trójetylo- 10 aminy i wytworzona mieszainine miesza w stru¬ mieniu azotu w temperaturze otoczenia przez 60 minut, do rozpuszczenia 6-A)BS. Mieszanine reak¬ cyjna oziebia sie do temperatury — 10°C i dodaje roctwcr i6,5 g i(0,06 mola) trójmetyloislilanu w 25 ml 15 chlorku metylenu lub tez roztwór 4,02 g (0,03 mo¬ la) N, N-dwumetyloaniliny w 15 ml chlorku me¬ tylenu. Mieszanine ogrzewa sie w strumieniu azotu do temperatury 40°C, ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 60 minut, oziebia i nastep- 20 nie dodaje roztwór 6,5 g (0,03 mola) dwuchlorku kwasu fenyliomalionowego w 60 ml chlorku metyle¬ nu w temperaturze od -20°C do -25°C. Miesza¬ nine reakcyjna utrzymuje sie przez 30 minult w temperaturze —20°C do —25°C, rozklada nastepnie 25 przez dodanie'150 ml N wodorotlenku sodowego w temperaturze od -10°C do -15°C, silnie miesza¬ jac, i przez nastepnych 30 minut w temperaturze 0—5°C miesza dalej przy wartosci pH 7—8. Obyd¬ wie fazy rozdziela sie, a warstwe wodna przemy- 30 wa dwukrotnie po 50 ml chlorku metylenu. War¬ stwe woidna, zawierajaca sól dwusodowa karbeni- cyliny pokrywa sie '200 mi octanu etylu, oziebia do temperatury od 0°—5°C i zakwasza N kwasem solnym do wartosci pH=2. Rozdziela sie obie fa- 35 zy, warstwe wodna wytrzasa dwukrotnie z 50 ml za kazdym razem octanu etylu. Roztwory w octanie etylu laczy sie i po osuszeniu odparowuje w tem¬ peraturze 20°C. Pozostalosc zawierajaca kwas kar- benicylinowy zawiesza sie w 100 ml chlorku me- 40 tylenu i nastepnie dodaje w temperaturze 0°C 8,4 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 0°€, dodaje do opalizujacego roztworu siarczan magnezowy i saczy.Do klarownego roztworu diodaje sie 40% roztwór 45 soli sodowej kwasu dwuetylotoctowiego w dzopropa- nolu. Mieszanine pozostawia sie, przez 12 godzin w chlodni, po czym odsacza sie wydzielone biale bezpostaciowe krysztaly i przemywa je acetonem.Tak wytworzony produkt charakteryzuje sie tem- 50 peratura topnienia 217°—220°C. Widmo w podczer¬ wieni wykazuje parna charakterystyczne dla karbe- nicyliny. Zgodnie z oznaczeniem chromatograficz¬ nym i miareczkowaniem ipotencjometrycznym, czy¬ stosc produktu wynosi OWo... 55 PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6- -aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w któ- 6* rym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe aromatyczna lub heterocykliczna, oraz ich soli, znamienny tym, ze ester trójalkilio-sililowy kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupe alkilowa poddaje sie 65 reakcji z dwuhalogenkiem kwasu malonowego o83 256 wzorze ogólnym 3, w Którym X oznacza atom chlorowca, a R ma wyzej podane znaczenie, wy¬ tworzony zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R, R1 i X maja wyzej podane znaczenia, hydroli- zuje i otrzymany produkt ewentualnie uwalnia z jego soli lub tez w sól przeprowadza.

2. Sposóib wedlug zastriz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym R1 ma wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie reakicji z zwiaz¬ kiem o wzorze ogólnym 3, w kitórytm R i X maja wyzej podane znaczenie w obecnosci slabej za¬ sady.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester trójmetylowy kwasu 6-aminopenicylanowego 10 15 poddaje sie reakcji z dwuchlorkiein kwasu mialo- nowego o wzorze 3, w którym R i X maja wy¬ zej podane znaczenie w obecnosci slabej zasady.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 4 w którym R, R1 i X posiada¬ ja powyzej podane znaczenie, rozklada sie woda i przeprowadza hydrolize, ewentualnie w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicz¬ nego, weglan metalu alkalicznego lub aimoniak.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wolne kwasy dwukarboksylowe o wzorze ogólnym 1, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w ich sole dwusodowe w roz¬ puszczalniku nie mieszajacym sie z woda, za pomo¬ ca soli sodowej kwasu dwuetylooctowego. S n- ch-co—Nh-— ch— ch c; . CH, COOH ^ I ^CH3 CH-COOH WZÓR 1 Q3Si— NH—CH—CH 0=C ^SV -CH3 CH, I CH—COOSiR; WZÓR 2 ch; -COX "COX WZÓR 3 ?*3 R—CH—N—CH—CH C: CH3 O-U COX 0=C — N CH-COOS1R3 WZÓR A PL PL