PL83249B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania sulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub grupa metylowa albo trójfluorometylowa oraz ich soli metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, oznaczajacych sie bardzo dobrym dzialaniem obni¬ zajacym poziom cukru we krwi nawet w niewiel¬ kich dawkach posiadajacych przydym bardzo ma¬ la toksycznosc.Z opisu patentowego nr (nr Pat. 81112) zna¬ ne sa sulfonylomoczniki o tym samym wzorze, oraz sposób ich wytwarzania.Nieoczekiwanie jednak stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 »mozna wytwarzac ,w nowy alternatywny sposób.W tym celu wedlug wynalazku sulfonamid o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej poda¬ ne znaczenie lub jego sól alkaliczna wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze (ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe ami¬ nowa lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo wa, aralkilowa lub arylowa grupe hydroksylowa lub alkilomerkapto.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci nieorganicznej zasady, np. weglanu potasowego, w stanie stopionym np. w temperaturze 50°—200°C lub w obojetnym rozpuszczalniku, jak dwumetylo- formamid, korzystnie w obecnosci zasady, np. al- 10 20 25. koholanu metalu alkalicznego, w niskich tempe¬ raturach np. 0°—50°C.W reakcji moze jednak za rozpuszczalnik sluzyc sama cykloheksyloamina, poza tym korzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci przyspieszacza reakcji, np. w obecnosci soli cykloheksyloaminy, takiej jak octan.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przepro¬ wadzac w ich sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.Substancje wyjsciowe stosowane w sposobach wedlug wynalazku sa czesciowo nowe i mozna je wytwarzac znanymi metodami. Tak, np. sulfona¬ mid o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie przez re¬ akcje l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu z odpowiednim halogenkiem kwasowym, przy czym sulfonamid otrzymuje sie za pomoca hydrolizy z 2-acylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, lub przez reakcje, halogenku odpowiedniego kwra- su sulfonowego z amoniakiem.Halogenek kwasu sulfonowego otrzymuje sie równiez przez sulfochlorowanie odpowiedniej 2- -acylo-l,2,3,4,-tetrahydroizochinoliny lub z odpo¬ wiedniej 2-acylo-7-amino-l,2,3,4-tetrahydroizochi- noliny lub jej soli za pomoca zmodyfikowanej reakcji Sandmeyera (patrz Chem. Ber. 90, 841 1957)).Jak juz wspomniano zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku odznaczaja sie bardzo 83 24983 249 3 dobrym dzialaniem obnizajacym poziom cukru w krwi, przy bardzo niskiej toksycznosci.Dzialanie obnizajace poziom cukru w krwi, zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku przewyzsza znacznie dzialanie produktu znanego w handlu pod nazwa Chlorpropamid.Wynika to w sposób oczywisty z nastepujacych badan.Badaniom poddano sole sodowe nizej przytoczo¬ nych zwiazków: 4 Nastepujaca tablica zawiera otrzymane wyniki: Substan¬ cja A B C D E F Dawka mg/kg doustna 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 10,00 Maksymalne obnizenie cukru we krwi w % —16 —18 —16 —11 —28 —20 LD50 mg/kg dozylnie 328 270 283 283 290 400 25 A = l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizo- _ chinolino-7-sulfonylo] -3-cykloheksylomocznika, B = 1- [2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizoohinolino-7-sulfonylo] - 3-cykloheksylo- mocznika, C = l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3-cykloheksylo- mocznika, D = l-[2-(2-p-metylofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino - 7 - sulfonylo] -cykloheksylo- mocznika i E = l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4 - tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cy¬ kloheksylomocznika.Jako substancje porównawcza przyjeto F = sól sodowa N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N'- -n-propylomocznika.Po dawce stosowanej doustnie szczurom samcom (nakarmionym), o przecietnej wadze ciala 180 g 30 oznaczono w procentach maksymalne obnizenie zawartosci cukru we krwi. Sole sodowe substancji A—F zawieszono w metylocelulozie i za pomoca sondy wprowadzano doustnie. Krew do oznaczania zawartosci cukru pobierano co godzine z ogona 35 zwierzat (na próbe 20 \il).Oznaczanie zawartosci glukozy wykonywano automatycznie na Technicon-Autoanalyzer [U. Har- ding i G. Heinzel, Zeitschrift f. klin.(Chem. u. klin Biochem. 7, 640—643(1969)] metoda heksokinazy 49 (fosforylowanie glukozy za pomoca ATP do 6-fos- foranu glukozy i nastepnie redukcje za pomoca dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy do 6-fosforanu glukonianu, przy czym pomiar jednoczesnie po¬ wstajacego NADPH2 z NADP zachodzil fotome- 45 trycznie przy 334 m\i).Ostra dozylna toksycznosc soli sodowych zwiaz¬ ków A—F oznaczano na grupach skladajacych sie z 10 bialych, zwawych myszy z wlasnej hodowli, o wadze ciala 18—25 g. Substancje podawano my- 50 szom, bedacym od 16 godzin naczczo. Kazdy zwia¬ zek badano co najmniej w 4 dawkach, stosujac 10 zwierzat/dawke. W tym celu sól sodowa roz¬ puszczona w 0,01 n lugu sodowym wstrzykiwano do zyly w ogonie zwierzecia. DL50, dawke przy 55 której podawaniu dozylnym 50°/o zwierzat padlo w ciagu 7 dni, oznaczano metoda Lichtfielda i Wilcoxon'a.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanymi metodami przeprowadzic w 60 znane farmaceutyczne formy uzytkowe. Ze wzgle¬ du na wskazania tych zwiazków wchodza w ra¬ chube glównie tabletki i kapsulki zelatynowe.Srednia dawka jednostkowa wynosi w terapii lu¬ dzi 1—20 mg, korzystnie 5mg. 65 E F 0,62 10,00 —28 —20 290 400 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. _ Przyklad I. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-1,2,3,4- -tetrahydroizocholino-7-sulfonylo] -3- cykloheksylo- mocznik. 0,53 g (1,45 milimola) soli sodowej 2-(2-fenylo- propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfona- midu i 0,21 g (1,45 milimola) cykloheksylomoczni- ka ogrzewa sie razem przez 15 minut w tempera¬ turze 190°C. Po ochlodzeniu zadaje sie 2n kwasem solnym, ekstrahuje chloroformem i faze organicz¬ na zageszcza w prózni. Z otrzymanej pozostalosci za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z mieszanina benzenu z kwasem octowym lodowatym w stosunku 90:6 otrzymuje sie l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolino- 7 -sulfonylo] - 3 - cykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 195—197°C (z etanolu).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 0,41 g (1,0 milimoli) soli so¬ dowej 2 - (2-p-chlorofenylopropionylo) -1,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,14 g (1,0 mili¬ mola) cykloheksylomocznika. Temperatura topnie¬ nia 110—115°C. Temperatura topnienia soli sodo¬ wej: 227—231°C (rozklad). b) Sól sodowa l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cyklo- heksylo-mocznika, otrzymana z 0,49 g (1,1 mili¬ mola) soli sodowej 2-(2-p-bromofenylo-propionylo)- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,16 g (1,1 milimola) cykloheksylomocznika. Temperatura topnienia: 221—225°C (rozklad). c) Sól sodowa l-[2-(2-p-metylofenylo-propiony- lo) - l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cy- kloheksylo-mocznika, otrzymana z 0,37 g (1,0 mi- limol) soli sodowej 2-(2-p-metylofenylo-propiony- lo) -1,2,3,4 -czterohydroizochinolino-T-sulfonamidu i 0,14 g (1,0 milimol) cykloheksylomocznika. Tem¬ peratura topnienia: 223—226°C (rozklad). d) Sól sodowa l-[2-(2-p-trójfluorometylo-fenylo- -propionylo) - 1,2,3,4 - terahydroizohinolino- 7 -sulfo¬ nylo]-3-cykloheksylómocznika, otrzymana z 0,22 g (0,5 milimola) soli sodowej 2-(2-p-trójfluorometylo- -fenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7- -sulfonamidu i 0,07 g (0,5 milimola) cykloheksylo¬ mocznika. Temperatura topnienia: 226—229°C (roz¬ klad).A B C D E F 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 10,00 -16 -18 -16 -11 -28 -20 328 270 283 283 290 40083 249 5 Przyklad II. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksy- lomocznik. 0,40 g (1,1 milimola) soli sodowej 2-(2-fenylo- -propionylo) - 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfo- namidu w 9 ml absolutnego dwumetyloformamidu miesza sie razem z 0,18 g (1,1 milimola) chlorku kwasu cykloheksylokarbominowego przez. 16 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Po zakwaszeniu rozcien¬ czonym kwasem solnym ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu zadaje sie niewielka ilosc etanolu. Odsacza sie od wykrystalizowanego sulfonylomocznika o tempe¬ raturze topnienia 194—196°C. Przez zadanie rów¬ nowaznikowa iloscia etylanu sodowego w etanolu otrzymuje sie sól sodowa o temperaturze topnienia 256—262°C (rozklad).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino - 7 - sulfonylo] - 3 - cykloheksylo- mocznik otrzymany z 0,40 g (1,0 milimol) soli so¬ dowej 2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,16 g ¦ (1,0 mi¬ limol) chlorku kwasu cykloheksylokarbaminowego.Temperatura topnienia: 110—114°C. Temperatura topnienia soli sodowej: 228—231°C (rozklad). b) l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 -cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 0,58 g (1,3 milimola) soli sudo- wej 2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahy- droizochinolino-7-sulfonamidu i 0,21 g (1,3 milimo¬ la) chlorku kwasu cykloheksylokarbaminowego.Temperatura topnienia soli sodowej: 220—224°C (rozklad). c) l-[2-(2-p-metylofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino - 7 - sulfonylo] - 3 - cykloheksylo- -mocznik, otrzymany z 0,50 g (1,3 milimola) soli sodowej 2-(2-p-tolilo-propionylo)-l,2,3,4-terahydro- izochinolino-7-sulfonamidu i 0,21 g (1,3 milimola) chlorku kwasu cykloheksylokarbaminowego. Tem¬ peratura topnienia soli sodowej: 223—226°C (roz¬ klad). d) l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolino- 7 -sulfonylo]-3-cyklohe- ksylomocznik, otrzymany z 0,20 g (0,46 milimola) soli sodowej 2-(2-p-trójfluorometylo-fenylo-propio- nylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,08 g (0,5 milimola) chlorku kwasu cykloheksylo¬ karbaminowego. Temperatura topnienia soli sodo¬ wej: 222—225°C (rozklad).Przyklad III. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2, 3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 - cyklohe- ksylomocznik. 0,69 g (2 milimole) 2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3,4- -tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,23 g (2 milimole) trzeciorzedowego butanolanu potasu w 6 ml absolutnego dwumetyloformamidu pozostawia sie razem z 0,37 g (2 milimole) etylotiokarbonylo- cykloheksyloamidu (temperatura topnienia: 67°C) przez 16 godzin w temperaturze 0°C. Po zakwasze¬ niu rozcienczonym kwasem solnym ekstrahuje sie chloroformem. Pozostalosc po odparowaniu chloro¬ formu rozciera sie z niewielka iloscia etanolu, przy czym zachodzi krystalizacja. Sulfonylomocznik przekrystalizowuje sie z etanolu. Temperatura 6 topnienia: 195—197°C. Temperatura topnienia soli sodowej: 257—261°C (rozklad).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-i[2-(2-p-metylofenylo-\propionylo)-l,2,3,4-tetra- 5 hydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 0,47 g (1,3 milimola) 2-(2-p-toli- lo-propionylo) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolino- 7 -sul¬ fonamidu, 0,15 g (1,3 milimola) trzeciorzedowego butanolanu potasu i 0,25 g (1,3 milimola) etylotio- io karbonylo-cykloheksyloamidu. Temperatura topnie¬ nia soli sodowej: 222—225°C (rozklad). b) l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cyklohe- ksylomocznik otrzymany z 0,21 g (0,5 milimola) 15 2-(2-p-trójfluorometylofenylopropionylo) - 1,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonamidu, 0,07 g trzecio¬ rzedowego butanolanu potasu i 0,10 g (0,53 mili¬ mola) etylotiokarbonylo-cykloheksyloamidu. Tem¬ peratura topnienia soli sodowej: 224—226°C (roz- 20 klad).Przyklad IV. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksy- lomocznik.Miesza sie dokladnie 1,82 g (5 milimoli) soli so¬ dowej 2 - (2-fenylopropionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolino-7-sulfónamidu z 1,87 g (10 milimoli) ety- lotiokarbonylo-cykloheksyloamidu i 0,75 g (5,5 mi¬ limoli) weglanu potasowego i ogrzewa przez go¬ dzine w temperaturze 90—100°C, przy czym ucho- c dzi etanotiol. Oziebiony stop roztwarza sie w 2n kwasie solnym i ekstrahuje chloroformem. Pozo¬ stalosc po odparowaniu chloroformu krystalizuje przy rozcieraniu etanolem. Temperatura topnienia: 195—197°C (z etanolu). 35 Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 2,0 (5 milimoli) soli sodowej 2- -(2-p-chlorofenylo-propionylu) - 1,2,3,4-czterohydro- izochinolino-7-sulfonamidu, 1,87 g (10 milimoli) etylotiokarbonylo-cykloheksyloamidu i 0,75 g (5,5 milimola) weglanu potasowego. Temperatura top¬ nienia soli sodowej: 225—229°C (rozklad). b) 1 - [2-(2-p-bromofenylo-propiónylo) - 1,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 - cykloheksylo- mocznik. Otrzymano z 2,2 g (5 milimoli) soli sodo¬ wej 2- (2-p-bromofenylópropionylo)-1,2,3,4-tetrahy- droizochinolino-7-sulfonamidu, 1,87 g (10 milimoli) etylotiokarbonylo-cykloheksyloamidu i 0,75 g (5,5 milimola) weglanu potasowego. Temperatura top¬ nienia soli sodowej: 221—225°C (rozklad).Przyklad V. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cykloheksy- 55 lomocznik. 3,6 g (10 milimoli) soli sodowej 2-(2-fenylo-pro- pionylo) - l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonami- du miesza sie dokladnie z 3,4 g (20 milimoli) etoksykarbonylo - cykloheksyloamidu (temperatura 60 topnienia: 57°C) i 1,4 g (10 milimoli) weglanu po¬ tasowego i ogrzewa 1 godzine w temperaturze 130—140°C. Oziebiony stop roztwarza sie w 2n kwasie solnym i ekstrahuje chloroformem. Pozo¬ stalosc pd odparowaniu chloroformu krystalizuje 65 z etanolu. Temperatura topnienia: 194—197°C.83 249 7 soli sodowej: 255—260°C Temperatura topnienia (rozklad).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 4,45 g (10 milimoli) soli sodowej 2-(2-p-bromofenylo-propionylo) - 1,2,3,4-tetrahydro- izochinol:no-7-sulfonamidu, 3,4 g (20 milimoli) eto- ksykarbonylo-cykloheksyloamidu i 1,4 g (10 mili¬ moli) weglanu potasowego. Temperatura topnienia soli sodowej: 222—2125° (rozklad). b) 1- [2-(2-p-metylofenylo-propionylo) - 1,2,3,4-te- trahydroizochinolino - 7 - sulfonylo] -3-cykloheksylo- mocznik. Otrzymano z 3,80 g (10 milimoli) soli so¬ dowej 2-(2-p-tolilo-propionylo) - 1,2,3,4 - tetrahydro- izochinolino-7-sulfonamidu, 3,4 g (20 milimoli) etoksykarbonylo-cykloheksyloamidu i 1,4 g (10 mi¬ limoli) weglanu potasowego. Temperatura topnie¬ nia soli sodowej: 223—226°C (rozklad). c) l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 -cyklohe- ksylomocznik. Otrzymano z 0,43 g (1 milimola) so¬ li sodowej 2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propiony- lo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino - 7 - sulfonamidu i 0,34 g (2 milimole) etoksykarbonylo-cykloheksyloa- midu i 0,14 g (1 milimol) weglanu potasowego.Temperatura topnienia • soli sodowej: 224—227°C (rozklad). 8 PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania sulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza reszte 5 fenylowa ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub grupa metylowa albo trójfluoro- metylowa, znamienny tym, ze sulfanamid o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie lub jego sól metalu alkalicznego, podda¬ lo je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe ami¬ nowa lub ewentualnie dowolnie podstawiona gru¬ pa alkilowa, aralkilowa lub arylowa grupe hydro¬ ksylowa lub grupe merkapto ewentualnie w obec- 15 nosci zasady nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady organicznej i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicz¬ nych. io

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci wegla¬ nu potasowego lub trzeciorzedowego butanolanu 25 potasowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°C—200°C. R,-CH-C-Ns^1i^LS0rNH-C-NH-^J CH3 WZtfR 1 i CH S02NH2 WZÓR 2 X-C-NH-(^ WZCfR 3 LZG Zakl. nr 3 w Pab. Zam. 610-76, nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL