Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania sulfonylomoczników Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia sulfonylomoczników o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bromu lub grupa metylowa albo trójfluorometylowa oraz ich soli metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, oznaczajacych sie bardzo dobrym dzialaniem obni¬ zajacym poziom cukru we krwi nawet w niewiel¬ kich dawkach posiadajacych przydym bardzo ma¬ la toksycznosc.Z opisu patentowego nr (nr Pat. 81112) zna¬ ne sa sulfonylomoczniki o tym samym wzorze, oraz sposób ich wytwarzania.Nieoczekiwanie jednak stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 »mozna wytwarzac ,w nowy alternatywny sposób.W tym celu wedlug wynalazku sulfonamid o wzorze ogólnym 2, w którym Rj ma wyzej poda¬ ne znaczenie lub jego sól alkaliczna wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze (ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, grupe ami¬ nowa lub ewentualnie podstawiona grupe alkilo wa, aralkilowa lub arylowa grupe hydroksylowa lub alkilomerkapto.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci nieorganicznej zasady, np. weglanu potasowego, w stanie stopionym np. w temperaturze 50°—200°C lub w obojetnym rozpuszczalniku, jak dwumetylo- formamid, korzystnie w obecnosci zasady, np. al- 10 20 25. koholanu metalu alkalicznego, w niskich tempe¬ raturach np. 0°—50°C.W reakcji moze jednak za rozpuszczalnik sluzyc sama cykloheksyloamina, poza tym korzystne jest prowadzenie reakcji w obecnosci przyspieszacza reakcji, np. w obecnosci soli cykloheksyloaminy, takiej jak octan.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przepro¬ wadzac w ich sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.Substancje wyjsciowe stosowane w sposobach wedlug wynalazku sa czesciowo nowe i mozna je wytwarzac znanymi metodami. Tak, np. sulfona¬ mid o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie przez re¬ akcje l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu z odpowiednim halogenkiem kwasowym, przy czym sulfonamid otrzymuje sie za pomoca hydrolizy z 2-acylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu, lub przez reakcje, halogenku odpowiedniego kwra- su sulfonowego z amoniakiem.Halogenek kwasu sulfonowego otrzymuje sie równiez przez sulfochlorowanie odpowiedniej 2- -acylo-l,2,3,4,-tetrahydroizochinoliny lub z odpo¬ wiedniej 2-acylo-7-amino-l,2,3,4-tetrahydroizochi- noliny lub jej soli za pomoca zmodyfikowanej reakcji Sandmeyera (patrz Chem. Ber. 90, 841 1957)).Jak juz wspomniano zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku odznaczaja sie bardzo 83 24983 249 3 dobrym dzialaniem obnizajacym poziom cukru w krwi, przy bardzo niskiej toksycznosci.Dzialanie obnizajace poziom cukru w krwi, zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku przewyzsza znacznie dzialanie produktu znanego w handlu pod nazwa Chlorpropamid.Wynika to w sposób oczywisty z nastepujacych badan.Badaniom poddano sole sodowe nizej przytoczo¬ nych zwiazków: 4 Nastepujaca tablica zawiera otrzymane wyniki: Substan¬ cja A B C D E F Dawka mg/kg doustna 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 10,00 Maksymalne obnizenie cukru we krwi w % —16 —18 —16 —11 —28 —20 LD50 mg/kg dozylnie 328 270 283 283 290 400 25 A = l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizo- _ chinolino-7-sulfonylo] -3-cykloheksylomocznika, B = 1- [2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizoohinolino-7-sulfonylo] - 3-cykloheksylo- mocznika, C = l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3-cykloheksylo- mocznika, D = l-[2-(2-p-metylofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino - 7 - sulfonylo] -cykloheksylo- mocznika i E = l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4 - tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cy¬ kloheksylomocznika.Jako substancje porównawcza przyjeto F = sól sodowa N-(4-chlorobenzenosulfonylo)-N'- -n-propylomocznika.Po dawce stosowanej doustnie szczurom samcom (nakarmionym), o przecietnej wadze ciala 180 g 30 oznaczono w procentach maksymalne obnizenie zawartosci cukru we krwi. Sole sodowe substancji A—F zawieszono w metylocelulozie i za pomoca sondy wprowadzano doustnie. Krew do oznaczania zawartosci cukru pobierano co godzine z ogona 35 zwierzat (na próbe 20 \il).Oznaczanie zawartosci glukozy wykonywano automatycznie na Technicon-Autoanalyzer [U. Har- ding i G. Heinzel, Zeitschrift f. klin.(Chem. u. klin Biochem. 7, 640—643(1969)] metoda heksokinazy 49 (fosforylowanie glukozy za pomoca ATP do 6-fos- foranu glukozy i nastepnie redukcje za pomoca dehydrogenazy 6-fosforanu glukozy do 6-fosforanu glukonianu, przy czym pomiar jednoczesnie po¬ wstajacego NADPH2 z NADP zachodzil fotome- 45 trycznie przy 334 m\i).Ostra dozylna toksycznosc soli sodowych zwiaz¬ ków A—F oznaczano na grupach skladajacych sie z 10 bialych, zwawych myszy z wlasnej hodowli, o wadze ciala 18—25 g. Substancje podawano my- 50 szom, bedacym od 16 godzin naczczo. Kazdy zwia¬ zek badano co najmniej w 4 dawkach, stosujac 10 zwierzat/dawke. W tym celu sól sodowa roz¬ puszczona w 0,01 n lugu sodowym wstrzykiwano do zyly w ogonie zwierzecia. DL50, dawke przy 55 której podawaniu dozylnym 50°/o zwierzat padlo w ciagu 7 dni, oznaczano metoda Lichtfielda i Wilcoxon'a.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna znanymi metodami przeprowadzic w 60 znane farmaceutyczne formy uzytkowe. Ze wzgle¬ du na wskazania tych zwiazków wchodza w ra¬ chube glównie tabletki i kapsulki zelatynowe.Srednia dawka jednostkowa wynosi w terapii lu¬ dzi 1—20 mg, korzystnie 5mg. 65 E F 0,62 10,00 —28 —20 290 400 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. _ Przyklad I. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-1,2,3,4- -tetrahydroizocholino-7-sulfonylo] -3- cykloheksylo- mocznik. 0,53 g (1,45 milimola) soli sodowej 2-(2-fenylo- propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfona- midu i 0,21 g (1,45 milimola) cykloheksylomoczni- ka ogrzewa sie razem przez 15 minut w tempera¬ turze 190°C. Po ochlodzeniu zadaje sie 2n kwasem solnym, ekstrahuje chloroformem i faze organicz¬ na zageszcza w prózni. Z otrzymanej pozostalosci za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym z mieszanina benzenu z kwasem octowym lodowatym w stosunku 90:6 otrzymuje sie l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolino- 7 -sulfonylo] - 3 - cykloheksylomocznik, o temperaturze topnienia 195—197°C (z etanolu).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 0,41 g (1,0 milimoli) soli so¬ dowej 2 - (2-p-chlorofenylopropionylo) -1,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,14 g (1,0 mili¬ mola) cykloheksylomocznika. Temperatura topnie¬ nia 110—115°C. Temperatura topnienia soli sodo¬ wej: 227—231°C (rozklad). b) Sól sodowa l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cyklo- heksylo-mocznika, otrzymana z 0,49 g (1,1 mili¬ mola) soli sodowej 2-(2-p-bromofenylo-propionylo)- -l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,16 g (1,1 milimola) cykloheksylomocznika. Temperatura topnienia: 221—225°C (rozklad). c) Sól sodowa l-[2-(2-p-metylofenylo-propiony- lo) - l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cy- kloheksylo-mocznika, otrzymana z 0,37 g (1,0 mi- limol) soli sodowej 2-(2-p-metylofenylo-propiony- lo) -1,2,3,4 -czterohydroizochinolino-T-sulfonamidu i 0,14 g (1,0 milimol) cykloheksylomocznika. Tem¬ peratura topnienia: 223—226°C (rozklad). d) Sól sodowa l-[2-(2-p-trójfluorometylo-fenylo- -propionylo) - 1,2,3,4 - terahydroizohinolino- 7 -sulfo¬ nylo]-3-cykloheksylómocznika, otrzymana z 0,22 g (0,5 milimola) soli sodowej 2-(2-p-trójfluorometylo- -fenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7- -sulfonamidu i 0,07 g (0,5 milimola) cykloheksylo¬ mocznika. Temperatura topnienia: 226—229°C (roz¬ klad).A B C D E F 0,62 0,62 0,62 0,62 0,62 10,00 -16 -18 -16 -11 -28 -20 328 270 283 283 290 40083 249 5 Przyklad II. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksy- lomocznik. 0,40 g (1,1 milimola) soli sodowej 2-(2-fenylo- -propionylo) - 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfo- namidu w 9 ml absolutnego dwumetyloformamidu miesza sie razem z 0,18 g (1,1 milimola) chlorku kwasu cykloheksylokarbominowego przez. 16 go¬ dzin w temperaturze 0°C. Po zakwaszeniu rozcien¬ czonym kwasem solnym ekstrahuje sie chlorofor¬ mem. Pozostalosc po odparowaniu chloroformu zadaje sie niewielka ilosc etanolu. Odsacza sie od wykrystalizowanego sulfonylomocznika o tempe¬ raturze topnienia 194—196°C. Przez zadanie rów¬ nowaznikowa iloscia etylanu sodowego w etanolu otrzymuje sie sól sodowa o temperaturze topnienia 256—262°C (rozklad).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino - 7 - sulfonylo] - 3 - cykloheksylo- mocznik otrzymany z 0,40 g (1,0 milimol) soli so¬ dowej 2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,16 g ¦ (1,0 mi¬ limol) chlorku kwasu cykloheksylokarbaminowego.Temperatura topnienia: 110—114°C. Temperatura topnienia soli sodowej: 228—231°C (rozklad). b) l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 -cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 0,58 g (1,3 milimola) soli sudo- wej 2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetrahy- droizochinolino-7-sulfonamidu i 0,21 g (1,3 milimo¬ la) chlorku kwasu cykloheksylokarbaminowego.Temperatura topnienia soli sodowej: 220—224°C (rozklad). c) l-[2-(2-p-metylofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino - 7 - sulfonylo] - 3 - cykloheksylo- -mocznik, otrzymany z 0,50 g (1,3 milimola) soli sodowej 2-(2-p-tolilo-propionylo)-l,2,3,4-terahydro- izochinolino-7-sulfonamidu i 0,21 g (1,3 milimola) chlorku kwasu cykloheksylokarbaminowego. Tem¬ peratura topnienia soli sodowej: 223—226°C (roz¬ klad). d) l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolino- 7 -sulfonylo]-3-cyklohe- ksylomocznik, otrzymany z 0,20 g (0,46 milimola) soli sodowej 2-(2-p-trójfluorometylo-fenylo-propio- nylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,08 g (0,5 milimola) chlorku kwasu cykloheksylo¬ karbaminowego. Temperatura topnienia soli sodo¬ wej: 222—225°C (rozklad).Przyklad III. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2, 3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 - cyklohe- ksylomocznik. 0,69 g (2 milimole) 2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3,4- -tetrahydroizochinolino-7-sulfonamidu i 0,23 g (2 milimole) trzeciorzedowego butanolanu potasu w 6 ml absolutnego dwumetyloformamidu pozostawia sie razem z 0,37 g (2 milimole) etylotiokarbonylo- cykloheksyloamidu (temperatura topnienia: 67°C) przez 16 godzin w temperaturze 0°C. Po zakwasze¬ niu rozcienczonym kwasem solnym ekstrahuje sie chloroformem. Pozostalosc po odparowaniu chloro¬ formu rozciera sie z niewielka iloscia etanolu, przy czym zachodzi krystalizacja. Sulfonylomocznik przekrystalizowuje sie z etanolu. Temperatura 6 topnienia: 195—197°C. Temperatura topnienia soli sodowej: 257—261°C (rozklad).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-i[2-(2-p-metylofenylo-\propionylo)-l,2,3,4-tetra- 5 hydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 0,47 g (1,3 milimola) 2-(2-p-toli- lo-propionylo) -1,2,3,4-tetrahydroizochinolino- 7 -sul¬ fonamidu, 0,15 g (1,3 milimola) trzeciorzedowego butanolanu potasu i 0,25 g (1,3 milimola) etylotio- io karbonylo-cykloheksyloamidu. Temperatura topnie¬ nia soli sodowej: 222—225°C (rozklad). b) l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cyklohe- ksylomocznik otrzymany z 0,21 g (0,5 milimola) 15 2-(2-p-trójfluorometylofenylopropionylo) - 1,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonamidu, 0,07 g trzecio¬ rzedowego butanolanu potasu i 0,10 g (0,53 mili¬ mola) etylotiokarbonylo-cykloheksyloamidu. Tem¬ peratura topnienia soli sodowej: 224—226°C (roz- 20 klad).Przyklad IV. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksy- lomocznik.Miesza sie dokladnie 1,82 g (5 milimoli) soli so¬ dowej 2 - (2-fenylopropionylo)-l,2,3,4-tetrahydroizo- chinolino-7-sulfónamidu z 1,87 g (10 milimoli) ety- lotiokarbonylo-cykloheksyloamidu i 0,75 g (5,5 mi¬ limoli) weglanu potasowego i ogrzewa przez go¬ dzine w temperaturze 90—100°C, przy czym ucho- c dzi etanotiol. Oziebiony stop roztwarza sie w 2n kwasie solnym i ekstrahuje chloroformem. Pozo¬ stalosc po odparowaniu chloroformu krystalizuje przy rozcieraniu etanolem. Temperatura topnienia: 195—197°C (z etanolu). 35 Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-chlorofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo]-3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 2,0 (5 milimoli) soli sodowej 2- -(2-p-chlorofenylo-propionylu) - 1,2,3,4-czterohydro- izochinolino-7-sulfonamidu, 1,87 g (10 milimoli) etylotiokarbonylo-cykloheksyloamidu i 0,75 g (5,5 milimola) weglanu potasowego. Temperatura top¬ nienia soli sodowej: 225—229°C (rozklad). b) 1 - [2-(2-p-bromofenylo-propiónylo) - 1,2,3,4-te- trahydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 - cykloheksylo- mocznik. Otrzymano z 2,2 g (5 milimoli) soli sodo¬ wej 2- (2-p-bromofenylópropionylo)-1,2,3,4-tetrahy- droizochinolino-7-sulfonamidu, 1,87 g (10 milimoli) etylotiokarbonylo-cykloheksyloamidu i 0,75 g (5,5 milimola) weglanu potasowego. Temperatura top¬ nienia soli sodowej: 221—225°C (rozklad).Przyklad V. l-[2-(2-fenylo-propionylo)-l,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] -3-cykloheksy- 55 lomocznik. 3,6 g (10 milimoli) soli sodowej 2-(2-fenylo-pro- pionylo) - l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonami- du miesza sie dokladnie z 3,4 g (20 milimoli) etoksykarbonylo - cykloheksyloamidu (temperatura 60 topnienia: 57°C) i 1,4 g (10 milimoli) weglanu po¬ tasowego i ogrzewa 1 godzine w temperaturze 130—140°C. Oziebiony stop roztwarza sie w 2n kwasie solnym i ekstrahuje chloroformem. Pozo¬ stalosc pd odparowaniu chloroformu krystalizuje 65 z etanolu. Temperatura topnienia: 194—197°C.83 249 7 soli sodowej: 255—260°C Temperatura topnienia (rozklad).Analogicznie wytworzono nastepujace zwiazki: a) l-[2-(2-p-bromofenylo-propionylo)-l,2,3,4-tetra- hydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3-cykloheksylomocz- nik, otrzymany z 4,45 g (10 milimoli) soli sodowej 2-(2-p-bromofenylo-propionylo) - 1,2,3,4-tetrahydro- izochinol:no-7-sulfonamidu, 3,4 g (20 milimoli) eto- ksykarbonylo-cykloheksyloamidu i 1,4 g (10 mili¬ moli) weglanu potasowego. Temperatura topnienia soli sodowej: 222—2125° (rozklad). b) 1- [2-(2-p-metylofenylo-propionylo) - 1,2,3,4-te- trahydroizochinolino - 7 - sulfonylo] -3-cykloheksylo- mocznik. Otrzymano z 3,80 g (10 milimoli) soli so¬ dowej 2-(2-p-tolilo-propionylo) - 1,2,3,4 - tetrahydro- izochinolino-7-sulfonamidu, 3,4 g (20 milimoli) etoksykarbonylo-cykloheksyloamidu i 1,4 g (10 mi¬ limoli) weglanu potasowego. Temperatura topnie¬ nia soli sodowej: 223—226°C (rozklad). c) l-[2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propionylo)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylo] - 3 -cyklohe- ksylomocznik. Otrzymano z 0,43 g (1 milimola) so¬ li sodowej 2-(2-p-trójfluorometylofenylo-propiony- lo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino - 7 - sulfonamidu i 0,34 g (2 milimole) etoksykarbonylo-cykloheksyloa- midu i 0,14 g (1 milimol) weglanu potasowego.Temperatura topnienia • soli sodowej: 224—227°C (rozklad). 8 PL PLThe patentee: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n / Riss (Federal Republic of Germany). Process for the preparation of sulfonylureas. The invention relates to a process for the preparation of sulfonylureas of the general formula I, in which R1 represents a phenyl group, optionally substituted with chlorine or bromine, or a methyl group. or trifluoromethyl and their salts of alkali metals and alkaline earth metals, marked by a very good blood sugar-lowering effect, even in small doses having a very low toxicity, from the patent description (Pat. No. 81112). There are sulfonylureas of the same formula and the method of their preparation. Surprisingly, however, it has been found that the compounds of the general formula 1 can be prepared in a new alternative way. or an alkali salt thereof is reacted with a compound of formula (general 3, where X is halogen, an amino group or an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group, a hydroxyl group or an alkyl mercapto. The reactions are optionally carried out in the presence of an inorganic base, e.g. potassium carbonate, in the molten state, e.g. at a temperature of 50 ° -200 ° C or in an inert solvent , such as dimethylformamide, preferably in the presence of a base, for example an alkali metal alkoxide, at low temperatures, for example from 0 ° to 50 ° C., however, the reaction may be cyclohexylamine itself as the solvent; the reaction in the presence of a reaction accelerator, for example in the presence of a cyclohexylamine salt such as acetate. The compounds of the general formula I obtained according to the invention can optionally be converted into their alkali metal and alkaline earth metal salts. The starting materials used in the processes according to the invention are partially new and can be produced by known methods. Thus, for example, the sulfonamide of general formula II is prepared by reacting 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide with the appropriate acid halide, the sulfonamide being obtained by hydrolysis with 2-acyl-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide, or by reacting the halide of the appropriate sulfonic acid with ammonia. The sulfonic acid halide is also prepared by sulfochlorination of the appropriate 2-acyl-1,2,3,4, -tetrahydroisoquinoline or from the corresponding 2-acyl-7-amino-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline or its salt by a modified Sandmeyer reaction (see Chem. Ber. 90, 841 1957)). According to the invention, they have a very good blood sugar lowering effect with a very low toxicity. The blood sugar lowering effect of the compounds obtained according to the invention far exceeds that of the product known commercially as Chlorpropamide. it in The sodium salts of the following compounds were tested as evident: 4 The following table shows the results obtained: ABCDEF substance Dose mg / kg orally 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 10.00 Maximum blood sugar reduction in% - 16 - 18 - 16 - 11 - 28 - 20 LD50 mg / kg intravenously 328 270 283 283 290 400 25 A = 1- [2- (2-phenyl-propionyl) -1.2, 3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, B = 1- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl ] - 3-cyclohexylurea, C = 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, D = 1- [2- (2-p-methylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -cyclohexylurea and E = 1- [2- (2-p-trifluoromethylphenyl- propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea. F = sodium salt of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-n-propylurea was taken as reference material. Following an orally administered dose to male (fed) rats with an average body weight of 180 g, the percentage of maximum reduction in blood sugar was determined. The sodium salts of substance A-F were suspended in methylcellulose and introduced orally by means of a probe. Blood for the determination of sugar content was taken every hour from the tail of 35 animals (per 20 µl sample). The determination of the glucose content was performed automatically on a Technicon-Autoanalyzer [U. Har- ding and G. Heinzel, Zeitschrift f. Clin. (Chem. U. Clin. Biochem. 7, 640-643 (1969)] hexokinase method 49 (phosphorylation of glucose with ATP to glucose 6-phosphate and subsequent reductions by by means of glucose-6-phosphate dehydrogenase to gluconate-6-phosphate, the simultaneous measurement of NADPH2 formed with NADP photometrically at 334 ml. The acute intravenous toxicity of the sodium salts of A-F compounds was determined on from 10 custom white, white mice with a body weight of 18-25 g. The substances were administered to 50 mice that were fasted for 16 hours.Each compound was tested in at least 4 doses, using 10 animals per dose. Sodium salt dissolved in 0.01 N sodium hydroxide solution was injected into a vein in the tail of the animal. DL 50, the dose at which 50% of the animal was administered intravenously, died within 7 days, was determined by the method of Lichtfield and Wilcoxon. According to the invention, it can be converted into a known pharmaceutical by known methods new utility forms. Due to the indications of these compounds, mainly tablets and gelatine capsules are included. The average unit dose in human therapy is 1-20 mg, preferably 5 mg. 65 E F 0.62 10.00 - 28 - 20 290 400 The following examples explain the invention in more detail. Example I. 1- [2- (2-Phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisocholine-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea. 0.53 g (1.45 mmol) of sodium 2- (2-phenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.21 g (1.45 mmol) of cyclohexylurea The mixture is heated together for 15 minutes at 190 ° C. After cooling, it is mixed with 2N hydrochloric acid, extracted with chloroform and the organic phase is concentrated in a vacuum. 1- [2- (2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7 is obtained from the residue obtained by means of column chromatography on silica gel with a 90: 6 mixture of benzene and glacial acetic acid. -sulfonyl] -3-cyclohexylurea, m.p. 195-197 ° C (from ethanol). The following compounds were prepared analogously: a) 1- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4 -tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 0.41 g (1.0 mmol) of sodium salt of 2 - (2-p-chlorophenylpropionyl) -1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.14 g (1.0 mmol) of cyclohexylurea. Melting point 110-115 ° C. Melting point of the sodium salt: 227 ° -231 ° C. (decomposition). b) 1- [2- (2-p-Bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea sodium salt, obtained from 0.49 g of ( 1.1 mmol) of sodium 2- (2-p-bromophenyl propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.16 g (1.1 mmol) of cyclohexylurea. Melting point: 221-225 ° C (decomposition). c) 1- [2- (2-p-Methylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexyl urea sodium salt obtained from 0.37 g (1.0 mmol) sodium salt of 2- (2-p-methylphenyl propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-T-sulfonamide and 0.14 g (1.0 mmol) of cyclohexylurea. Melting point: 223 ° -226 ° C. (decomposition). d) 1- [2- (2-p-Trifluoromethyl-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea sodium salt, obtained from 0.22 g of ( 0.5 mmol) of sodium 2- (2-p-trifluoromethyl-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7- sulfonamide and 0.07 g (0.5 mmol) of cyclohexylurea . Melting point: 226 ° -229 ° C (decomposition) .ABCDEF 0.62 0.62 0.62 0.62 0.62 10.00 -16 -18 -16 -11 -28 -20 328 270 283 283 290 40083 249 5 Example II. 1- [2- (2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea. 0.40 g (1.1 mmol) of sodium 2- (2-phenylpropionyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide in 9 ml of absolute dimethylformamide is mixed with 0.18 g (1.1 mmol) of cyclohexylcarbomic acid chloride by. 16 hours at 0 ° C. After acidification with dilute hydrochloric acid, extraction is carried out with the chlorophore. After evaporating off the chloroform, a small amount of ethanol is added to the residue. It is filtered off from the crystallized sulfonylurea, mp 194-196 ° C. By treating an equivalent amount of sodium ethylate in ethanol, a sodium salt having a melting point of 256 ° -262 ° C. (decomposition) was obtained. The following compounds were prepared analogously: a) 1- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea obtained from 0.40 g (1.0 mmol) of sodium salt of 2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.16 g. (1.0 mmol) cyclohexylcarbamic acid chloride. Melting point: 110-114 ° C. Melting point of the sodium salt: 228 ° -231 ° C (decomposition). b) 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 0.58 g (1.3 mmoles) of 2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide sodium salt and 0.21 g (1.3 mmole) cyclohexylcarbamic acid chloride. Melting point of the sodium salt: 220-224 ° C (decomposition). c) 1- [2- (2-p-methylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 0.50 g (1, 3 mmol) of sodium 2- (2-p-tolyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.21 g (1.3 mmol) of cyclohexylcarbamic acid chloride. Melting point of the sodium salt: 223 ° -226 ° C. (decomposition). d) 1- [2- (2-p-trifluoromethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 0.20 g (0.46 mmol) 2- (2-p-trifluoromethyl-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide sodium salt and 0.08 g (0.5 mmol) of cyclohexyl carbamic acid chloride. Melting point of the sodium salt: 222-225 ° C (decomposition). Example III. 1- [2- (2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] - 3-cyclohexylurea. 0.69 g (2 mmol) of 2- (2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.23 g (2 mmol) of potassium tertiary butoxide in 6 ml of absolute dimethylformamide leaves together with 0.37 g (2 mmol) of ethylthiocarbonylcyclohexylamide (mp: 67 ° C) for 16 hours at 0 ° C. After acidification with dilute hydrochloric acid, extraction is carried out with chloroform. After the evaporation of chloroform, the residue is triturated with a little ethanol, whereby crystallization occurs. The sulfonylurea is recrystallized from ethanol. Melting point: 195-197 ° C. Melting point of the sodium salt: 257-261 ° C (decomposition). The following compounds were prepared analogously: a) li [2- (2-p-methylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetra-hydroisoquinoline-7 -sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 0.47 g (1.3 mmol) of 2- (2-p-tolyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfur of phonamide, 0.15 g (1.3 mmol) of potassium tertiary butoxide and 0.25 g (1.3 mmol) of ethylthio and carbonyl cyclohexylamide. Melting point of the sodium salt: 222-225 ° C (decomposition). b) 1- [2- (2-p-trifluoromethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea obtained from 0.21 g (0.5 mmol) 15 2- (2-p-trifluoromethylphenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide, 0.07 g of potassium tertiary butoxide and 0.10 g (0.53 mmol) of ethylthiocarbonyl cyclohexylamide. Melting point of the sodium salt: 224 ° -226 ° C. (decomposition). Example IV. 1- [2- (2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea. Exactly 1.82 g (5 mmoles) of sodium salt 2 are mixed together. - (2-phenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide with 1.87 g (10 mmoles) of ethylcarbonyl-cyclohexylamide and 0.75 g (5.5 mmoles) carbonate potassium and heated for one hour at a temperature of 90-100 ° C, with the escape of ethanethiol. The cooled alloy is taken up in 2N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The residue from chloroform evaporation crystallizes on trituration with ethanol. Melting point: 195-197 ° C (from ethanol). 35 The following compounds were prepared analogously: a) 1- [2- (2-p-chlorophenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 2, 0 (5 mmol) sodium 2- (2-p-chlorophenyl propionyl) 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide, 1.87 g (10 mmol) ethylthiocarbonyl-cyclohexylamide and 0, 75 g (5.5 mmol) of potassium carbonate. Melting point of the sodium salt: 225 ° -229 ° C. (decomposition). b) 1- [2- (2-p-bromophenyl propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] - 3-cyclohexylurea. Obtained from 2.2 g (5 mmoles) of 2- (2-p-bromophenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide sodium salt, 1.87 g (10 mmoles) of ethylthiocarbonyl cyclohexylamide and 0.75 g (5.5 mmol) of potassium carbonate. Melting point of sodium salt: 221-225 ° C (decomposition). Example 5 1- [2- (2-phenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexy - 55 lurea. 3.6 g (10 mmol) of sodium 2- (2-phenylpropionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide is mixed with 3.4 g (20 mmol) of ethoxycarbonyl. - cyclohexylamide (melting point: 57 ° C.) and 1.4 g (10 mmoles) of potassium carbonate and heated for 1 hour at 130 ° -140 ° C. The cooled alloy is taken up in 2N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The residue from evaporation of the chloroform crystallizes from ethanol. Melting point: 194-197 ° C. 83 249 7 sodium salt: 255-260 ° C Melting point (decomposition). The following compounds were prepared analogously: a) 1- [2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea, obtained from 4.45 g (10 mmol) of sodium 2- (2-p-bromophenyl-propionyl) -1,2,3 , 4-tetrahydroisoquinol: n-7-sulfonamide, 3.4 g (20 mmoles) of ethoxycarbonylcyclohexylamide and 1.4 g (10 mmoles) of potassium carbonate. Melting point of sodium salt: 222 ° -2125 ° (decomposition). b) 1- [2- (2-p-methylphenyl propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea. Obtained from 3.80 g (10 mmoles) of the sodium salt of 2- (2-p-tolyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide, 3.4 g (20 mmoles) ethoxycarbonylcyclohexylamide and 1.4 g (10 mmol) of potassium carbonate. Melting point of the sodium salt: 223 ° -226 ° C. (decomposition). c) 1- [2- (2-p-trifluoromethylphenyl propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonyl] -3-cyclohexylurea. Obtained from 0.43 g (1 mmole) of sodium salt, 2- (2-p-trifluoromethylphenyl-propionyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide and 0.34 g (2 mmoles) ethoxycarbonyl cyclohexylamide and 0.14 g (1 mmol) of potassium carbonate. Melting point • sodium salt: 224 ° -227 ° C (decomposition). 8 PL PL