Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Repu¬ blika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca lub grupe metylowa, Y ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca, Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca o takim samym lub mniejszym ciezarze atomowym niz Y, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub ewentualnie podstawiona grupe weglowodoro¬ wa, a —A—B— oznacza ugrupowanie o wzorze —CH=CH— lub —CC1=CH—, albo w przypadku gdy X, Y i Rj nie oznaczaja równoczesnie wodoru, —A—B— oznacza takze grupe o wzorze —CH2— —CH2—.Jako ewentualnie podstawiona grupe weglowo¬ dorowa R2 nalezy rozumiec np. grupe zawierajaca 1—18 atomów wegla. Grupa ta moze byc grupa alifatyczna lub cykloalifatyczna, nasycona lub nie¬ nasycona, podstawiona lub niepodstawiona.Jako podstawniki wystepujace w grupie R2 moz¬ na wymienic na przyklad: nizsze grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo- propylowa, butylowa lub III-rzed. butylowa, grupy arylowe, takie jak grupa fenylowa, a-naftylowa lub (3-naftylowa, grupy cykloalkilowe, takie jak grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa lub cyklo- heksylowa, ponadto grupe hydroksylowa, nizsze grupy alkoksylowe, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propyloksylowa, butyloksylowa lub 10 15 20 25 III-rzed. butoksylowa, grupe karboksylowa i jej sól sodowa i potasowa, grupy aminowe i sole tych grup lub nizsze grupy mono- lub dwualkiloamino- we, takie jak grupa metyloaminowa, dwumetylo- aminowa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, propy- loaminowa lub butyloaminowa i sole tych grup.Jako sole grupy aminowej, nizszej grupy mono- lub dwualkiloaminowej wchodza w gre zwlaszcza chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, szczawiany, maleiniany lub winiany.Jako korzystna ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa R2 przyjmuje sie grupe o 1—12 atomach wegla.Do grup oznaczajacych podstawnik R2 zalicza sie na przyklad: grupe metylowa, karboksymetyIo¬ wa, etylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-metoksyetylowa, 2-aminoetylowa, 2-dwumetyloaminoetylowa, 2-kar- boksyetylowa, propylowa, allilowa, cyklopropylowa, izopropylowa, 3-hydroksypropylowa, propynylowa, 3-aminopropylowa, butylowa, II-rzed. butylowa, III-rzed. butylowa, butylowa-(2), pentylowa, izo- pentylowa, III-rzed. pentylowa, 2-metylobutylowa, cyklopentylowa, heksylowa, cykloheksylowa, cyklo- hekseny-2-ylowa, cyklopentylometylowa, heptylowa, benzylowa, 2-fenyloetylowa, oktylowa, bornyIowa, izobornylo vva, nonylowa, decylowa 3-fenylo-propy- lowa, 3-fenylopropen-2-ylowa, dodecylowa, tetra- decylowa, heksadecylowa i oktadecylowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 polega wedlug 82 2833 82 283 4 wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym —A—B—, X, Y, Z, Rj i Rj maja zna¬ czenie podane przy omawianiu wzoru 1, a grupa 20-hydroksylowa moze zajmowac polozenie a lub P utlenia sie w obojetnym rozpuszczalniku za po¬ moca dwutlenku manganu, tlenku olowiowego lub octanu olowiowego, ewentualnie A4-steroid odwo- dornia sie w znany sposób do A1M-steroidu, 2-dez- chlorosteroid przeprowadza sie w znany sposób w 2-chlorosteroid i 9a-dezchlorowcosteroid przepro¬ wadza w znany sposób w 9a-chlorowcosteroid, a otrzymany ester o wzorze ogólnym 1 ewentualnie zmydla sie i wolny kwas o wzorze ogólnym 1 ewentualnie estryfikuje, albo w przypadku wytwa¬ rzania estru o wzorze ogólnym 1, ester o wzorze ogólnym 3, w którym —A—B—, X, Y, Z i I*! maja znaczenie takie jak we wzorze 1, a R3 oznacza inna grupe niz R2, korzystnie oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, poddaje sie reakcji w obecnosci za¬ sadowego katalizatora z odpowiednim alkoholem.Pierwsza z omówionych dróg sposobu wedlug wynalazku prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku stosowanym zazwyczaj w chemii steroidów podczas utleniania. Odpowiednimi rozpuszczalnika¬ mi sa na przyklad weglowodory, takie jak cyklo¬ heksan, benzen, toluen lub ksylen, chlorowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloro¬ form, czterochlorek wegla, czterochloroetylen lub chlorobenzen, estry takie jak eter etylowy, eter dwuizopropylowy, eter dwubutylowy, czterowodoro- furan, dioksan, eter glikolu dwumetylowego lub anizol, ketony takie jak aceton, metyloetyloketon, metyloizobutyloketon lub acetofenon, oraz alkohole takie jak metanol, etanol, izopropanol lub Ill-rzed. butanol. Proces mozna prowadzic równiez w mie¬ szaninach wyzej podanych rozpuszczalników.Pierwsza droge sposobu wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie stosujac dwutlenek manganu, tlenek olo¬ wiowy lub octan olowiowy. W tej drodze sposobu, w celu osiagniecia wysokich wydajnosci, stosuje sie korzystnie aktywny dwutlenek manganu, pow¬ szechnie stosowany w chemii steroidów w reak¬ cjach utleniania.Reakcje te prowadzi sie korzystnie w tempera¬ turze 0°—150°. Mozliwe jest zatem utlenianie zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 2 na przyklad w tempe¬ raturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Konfiguracja grupy 20-hydroksylowej w substan¬ cjach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 nie ma znaczenia w sposobie wedlug wynalazku. Wskutek tego mozna 20a-hydroksysteroidy o wzorze ogól¬ nym 2, 20l(3-hydroksysteroidy o wzorze ogólnym 2, a równiez ich mieszaniny w taki sam sposób prze¬ ksztalcac w pochodne kwasu pregnanowego o wzo¬ rze ogólnym 1.Nieoczekiwanym jest, ze mozna grupe 20-hydro- ksylowa w zwiazkach o wzorze ogólnym 2 utleniac za pomoca wyzej wymienionych srodków utlenia¬ jacych do grupy 20-keto i ze przy utlenianiu lip, 20-dwuhydroksysteroidów o wzorze ogólnym 2 utle¬ nia sie selektywnie tylko grupa 20-hydroksylowa.Ewentualne zmydlanie 21-estru prowadzi sie w znany sposób, na przyklad w wodzie lub w wodno- -alkoholowym srodowisku w obecnosci kwasnych katalizatorów takich jak kwas solny, siarkowy, p-toluenosulfonowy, lub katalizatorów zasadowych, takich jak wodoroweglan potasowy, weglan potaso¬ wy, wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek pota¬ sowy.Ewentualne kolejno nastepujace zestryfikowanie wolnego kwasu prowadzi sie w znany sposób.Mozna na przyklad kwas poddac reakcji z dwu- azometanem lub dwuazoetanem, otrzymujac od¬ powiedni ester metylowy lub etylowy. Ogólnie sto¬ sowana metoda jest reakcja kwasu z alkoholem w obecnosci karbonylodwuimidazolu, dwucyklohek- sylokarbodwuimidu lub bezwodnika kwasu trójflu- orooctowego. Mozna równiez na przyklad przepro¬ wadzic kwasy w ich sole srebrowe i te wprowa¬ dzic w reakcje z halogenkami alkilowymi.Dalej mozna wolne kwasy przeprowadzic z od¬ powiednimi dwumetyloformamidoalkiloacetalami w odpowiednie estry alkilowe. Mozna równiez kwasy w obecnosci mocno kwasnych katalizatorów, takich jak chlorowodór, kwas siarkowy, kwas nadchloro¬ wy, kwas trójfluorometylosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy, wprowadzac w reakcje z al¬ koholami lub estrami nizszych kwasów alkanokar- boksylowych i alkoholi. Mozna jednak równiez kwasy karboksylowe przeprowadzic w chlorki kwa¬ sowe lub bezwodniki kwasowe i te w obecnosci zasadowych katalizatorów poddawac reakcji z al¬ koholami.Sole kwasów karboksylowych otrzymuje sie na przyklad podczas zmydlania estru za pomoca za¬ sadowych katalizatorów lub podczas zobojetniania kwasów za pomoca weglanów metali alkalicznych lub wodorotlenków, na przyklad weglanu sodowego, wodoroweglanu sodowego, wodorotlenku sodowe¬ go, weglanu potasowego, wodoroweglanu potaso¬ wego lub wodorotlenku potasowego.Druga droge sposobu wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie, poddajac reakcji ester o wzorze ogólnym 3 z odpowiednim alkoholem w obecnosci korzystnie bezwodnego katalizatora zasadowego.Jako zasadowe katalizatory stosuje sie zwlaszcza alkoholany metali alkalicznych, metali ziem alka¬ licznych lub glinu. Proces prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0°—180°C. W reakcji stosuje sie odpowiedni alkohol w nadmiarze, zwlaszcza w ilos¬ ci 10—1000 moli alkoholu na 1 mol steroidu. Al¬ kohol mozna ewentualnie rozcienczyc innym roz¬ puszczalnikiem na przyklad eterem, eterem dwu-n- -butylowym, czterowodorofuranem, dioksanem, ete¬ rem dwumetylowym glikolu lub dwupolarnym aprotycznym rozpuszczalnikiem, takim jak dwume- tyloformamid, N-metyloacetamid, sulfotlenek dwu- metylu, N-metylopirolidon lub acetonitryl. Reakcje wedlug tej drogi sposobu prowadzi sie stosujac na mol steroidu korzystnie mniej niz 1 mol, zwlaszcza 0,0001—0,5 mola zasadowego katalizatora.Jako ester o wzorze 3 stosuje sie korzystnie niz¬ sze estry alkilowe, na przyklad ester metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy lub butylowy kwasu pregnanowego.Nieoczekiwanym jest, ze estry o wzorze 3 mozna wprowadzac w reakcje z alkoholami w obecnosci zasadowych katalizatorów w lagodnych warunkach.Druga droga sposobu wedlug wynalazku daje te 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 283 korzysc, ze wychodzac z otrzymanego jako pierw¬ szy produkt estru kwasu pregnanowego bez uprzed¬ niego zmydlenia wytwarza sie najrózniejsze estry kwasu pregnanowego w bardzo latwy sposób.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie na przyklad nastepujace zwiazki: kwas 110-hydroksy- -3,20-dwuketo-pregnadien-l,4-owy-21, kwas lip-hy- droksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnen-4-owy-21, kwas 6a-fluoro-l 1j3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-me- tylo-pregnen-4-owy-21, kwas 6a-fluoro-ll|3-hydro- ksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owy- -21, kwas 110-hydroksy-3,2O-dwuketo-6a, 16a-dwu- metylo-pregnadien-l,4-owy-21, kwas 6a, 9ct-dwuflu- oro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owy-21, kwas 6a-fluoro-9a-chloro-ll|3-hy- droksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owy-21, kwas 6a-fluoro-2-chloro-110-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owy-21, kwas 6 -16a-metylo-pregnadien-l,4-owy-21 i kwas 6a-ll|3- -dwufluoro-9a-chloro-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owy-21 jak i estry: metylowy, ety¬ lowy, aminoetylowy, 2-metoksyetylowy, propylowy, propenylowy, 3-wodoropropylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, amylowy, izoamylowy, 2-metylobutyIo¬ wy, cyklopentylowy, heksylowy, cykloheksylowy, heptylowy, benzylowy, mentyIowy, oktylowy i"do- decylowy tych kwasów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja przy miejscowym stosowaniu dzialanie hamujace stany zapalne, które czesto jest znacznie mocniejsze od dzialania hamujacego stany zapalne analogów strukturalnych, takich jak 21-hydroksysteroid lub 21-acyloksysteroid.Dzialanie hamujace stany zapalne przy miejsco¬ wym stosowaniu oznacza sie na uchu szczura me¬ toda ToneHTegoopisana nizej.Poddawana badaniu substancje rozpuszcza sie w srodku podrazniajacym, skladajacym sie z 4 czesci pirydyny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% eterowego roztworu oleju kro- tonowego. Tym testowym roztworem nasyca sie pasek z filcu, który jest umocowany od wewnetrz¬ nej strony pincety szkielka mikroskopowego i pod lekkim naciskiem przyciskany w ciagu 15 sekund do prawego ucha szczura-samca o ciezarze 100— —160 g. Lewe, niepodraznione ucho jako porów¬ nawcze przy ocenie próby. Po 3 godzinach od po¬ draznienia prawego ucha, zwierze zabija sie i wy¬ cina z jego uszu krazki o wielkosci 9 mm. Róznica ciezaru miedzy krazkiem z prawego i krazkiem z lewego ucha jest miara utworzonego obrzeku.Oznacza sie dawke substancji testowej, przy której zupelnie nie wystepuje obrzek. Na podstawie tej dawki ustala sie stosunkowa aktywnosc zwiazku w porównaniu do aktywnosci 6a-fluoro-ll|3, 21-dwu- hydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu-3,20- (=fluocortolonu).Do podobnych wyników dochodzi sie oznaczajac dzialanie przeciwzapalne u ludzi za pomoca testu na zwezenie naczyn.Na plecach dobrowolnie poddajacej sie badaniu osoby rozklada sie Stratum corneum (warstwe ro¬ gowa) za pomoca dwudziestu polozonych jeden na 6 Tablica 1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 nr I 1 H 1 in VI .V IV Substancja Ester metylowy kwa¬ su 6a-fluoro-110-hy- droksy-3,20-dwuketo- -16 dien-l,4-owego-21 ester butylowy kwasu 6a-fluoro-110-hydro- ksy-3,20-dwuketo- -16 dien-l,4-owego-21 ester metylowy kwasu 6a-fluoro-2- -lip-hydroksy-3,20- -dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-1,4- -owego-21 ester izobutylowy kwasu 6a-fluoro-9a- -chloro-lip-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a- -metylopregnadien- -l,4-owego-21 ester butylowy kwasu 6a-llp-dwufluoro-9a- -chloro-11 P-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien- -l,4-owego-21 ester butylowy kwasu 6a-fluoro-9a, 110- -dwuchloro-3,20-dwu- keto-16a-metylo-pre- gnadien-l,4-owego-21 Stosunkowa aktywnosc w porównaniu z fluocortolonem 0,6 1,3 0,8 1,2 1,0 2 | 65 drugim konturów blony Tesafilm, osiagajac wy¬ stepowanie przekrwienia wewnatrz jej obrebu. Na kazde z zaznaczonych pól o wielkosci 4 cm2 nanosi sie 50 g masci, zawierajacej kazdorazowo 0,1% lub 0,01% badanej substancji lub substancji porównaw¬ czej w masie podstawowej z wody i oleju. Po 1, 2, 3 i 4 godzinach od zaaplikowania masci ustala sie rozciaglosc zwezenia naczyn. W tescie tym jako substancje porównawcza stosuje sie 6a-fluoro-110, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dion- -3,20 (=fluocortolon). Substancja ta nalezy do zna¬ nych najbardziej czynnych zwiazków 6 dzialaniu hamujacym stany zapalne.Jak z powyzszego wynika zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja w sposób nieoczekiwany wlasci¬ wosci, których w znanym stanie techniki w dzie¬ dzinie dzialajacych przeciwzapalnie kortikoidów dotychczas nigdzie nie zaobserwowano.Mianowicie stwierdzono, ze poddawane badaniom zwiazki sa calkowicie nieaktywne systematycznie, co wykazuja nizej opisane badania farmokologicz- ne.Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu spo¬ wodowania ogniska zapalnego wstrzykuje sie w prawa tylna lape 0,1 ml 0,5% zawiesiny Mycobacte- rium butyricum (firmy Difko). Przed zastrzykiem mierzy sie objetosc lapy szczura. Po 24 godzinach od zastrzyku mierzy sie znowu objetosc lapy dla odznaczenia rozmiaru obrzeku. Nastepnie wstrzy-&2S3 Tablica 2 Test na zwezenie naczyn nr I 1 II Substancja Fluocortolon (porów¬ nawcza) ester metylowy-kwasu 6 -3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien- -l,4-owego-21 aster butylowy kwasu (Ja-fluoro-lip-hydro- ksy-3,20-dwuketo-16a- . -metylo-pregnadien- -l,4-owego-21 Stezenie kortikoidu 0,1 % 0,01% 0,1 % 0,01% 0,1 % 0,01% Obserwacje po uplywie godzin 1 5 0 5 0 10 10 2 35 20 30 20 40 40 3 65 35 60 30 85 75 4 100 50 80 40 100 80 kuje sie szczurom podskórnie rózne ilosci testowa¬ nej substancji rozpuszczonej w mieszaninie z 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Po dalszych 24 godzinach mierzy sie znowu objetosc tap szczurów.Zwierzeta kontrolne traktuje sie w ten sam spo¬ sób, z ta róznica, ze wstrzykuje sie im wolna od badanej substancji mieszanine benzoesanu benzylu i oleju rycynowego.Z otrzymanych objetosci lap w znany sposób Oblicza sie w procentach dzialanie hamujace Obrzeki.W badaniach tych jako substancja porównawcza sluzy równiez znany 6 ksy-16a-metylopregnadieno-l,4-dion-3,20. Zwiazek ten w dawce 1,0 mg/kg wagi ciala powoduje w okolo 40% dzialanie hamujace obrzek. Jezeli prze¬ prowadza sie badania stosujac na przyklad 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6a-fl.uoro-liP-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-1^4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a-£luoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21, estru cykloheksylowego kwasu 6a-lluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metyJo-pregnadien-l,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a, 9 keio-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru etylowego tego kwasu lub estru metylowego albo estru izobutylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-ll|3- -hydroksy-3,2Q-dwuketo-16a-metylo-pregnadien- -lr4- zawsze 0% dzialania hamujacego obrzek i substan¬ cje te zatem nie wykazuja systemitycznego dziala¬ nia przeciwzapalnego.W celu okreslenia efektu rozpadu tkanki gra- siczej szczurom SPF o wadze 70—110 g wprowadza sie adrenaline pod narkoza eterowa. 6 zwierzat stanowilo grupe doswiadczalna, przy czym kazde z nich w ciagu 3 dni otrzymywalo podskórnie okres¬ lona ilosc substancji testowej, rozpuszczona w mie¬ szaninie z 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju ry¬ cynowego. Na czwarty dzien zwierzeta zabito i oznaczono ciezar ich grasicy. Zwierzeta kontrolne traktowano tak samo, wstrzykiwano im jednak mie¬ szanine benzoesanu benzylu i oleju rycynowego bez 25 30 35 40 45 50 55 65 substancji testowanej. Z otrzymanej wagi grasicy w znany sposób obliczono procentowo efekt rozpadu tkanki grasicy.Jako substancje porównawcza stosowano znowu 6a-fluoro-llj3, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-pregna- dieno-l,4-dion-3,20, który w dawce 1,0 mg/kg wagi ciala powoduje 35% rozpadu tkanki grasicy.Prowadzac te badania z 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego, butylowego i cyklo¬ heksylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20- -dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6 droksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, estru metylowego i etylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 lub estru metylo¬ wego izobutylowego kwasu 6 hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4- -oWego-21 na 1 kg wagi ciala, otrzymuje sie zaw¬ sze 0% efekt rozpadu tkanki grasicy.To, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 nie posiadaja systemicznego ubocznego dzialania, mozna wyka¬ zac równiez za pomoca testu eozynofilenowego, glikogenowego lub testu na zatrzymanie sodu i po¬ tasu.W ramach sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zatem zwiazki, które wykazuja doskonale dzia¬ lanie hamujace miejscowe stany zapalne, ale które nie wykazuja aktywnosci systemicznej. Wskutek tego sa one czynne w traktowaniu stanów zapal¬ nych skóry, ale z nieznanych powodów nie dzia¬ laja zupelnie przy dostaniu sie do krwioobiegu.Stosowane dotychczas do traktowania zapalen skóry kortikoidy posiadaja obok dzialania miejsco¬ wego zawsze jeszcze dzialanie systemiczne.Kartikoidy te moga same w stosowaniu miejsco¬ wym wskutek resorpcji przez skóre w miejscu za¬ palnym lub wskutek uszkodzen skóry dostac sie do krwioobiegu, gdzie jako substancje o dzialaniu hormonowym moga wplywac w rózny sposób na funkcje organizmu.Przy stosowaniu miejscowym nieaktywne syste- micznie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku nie wykazuja tej wady, wskutek tego o wiele lepiej nadaja sie do traktowania miejscowych zapalen od kortikoidów. W wyniku tego substan¬ cje te szczególnie nadaja sie do stosowania miejsco-$2283 9 10 wego u takich osób jak niemowleta, ciezarne ko¬ biety lub diabetycy, u których traktowanie kon¬ wencjonalnymi kortikoidami ze wzgledu na ich systemiczne dzialanie uboczne, nie jest wskazane.Nowe zwiazki w polaczeniu ze zwykle uzywanymi w farmacji galenowymi nosnikami sa odpowiednie do miejscowego stosowania w kontaktowych zapa¬ leniach skóry, egzemach róznego rodzaju, neuro- dermatitis, erytrodermii, oparzeniach, Pruritis vulvae et ani, Bosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus i tym podobnych chorobach skórnych.Sporzadzanie róznych postaci leków nastepuje w -znany sposób, przez przeprowadzenie substancji czynnej z odpowiednimi dodatkami w pozadana postac preparatu, na przyklad w roztwory, plyny, masci, kremy lub plastry. W takich srodkach ste¬ zenie substancji czynnej zalezy od sposobu poda¬ wania. W plynach i masciach korzystnie stezenie substancji czynnej wynosi 0,001—1%.Dzialajac miejscowo, systemicznie nieczynne sub¬ stancje moga byc stosowane nie tylko jako leki, lecz w polaczeniu ze zwykle uzywanymi nosnika¬ mi i srodkami zapachowymi nadaja sie równiez do wytwarzania preparatów kosmetycznych.A4-steroidy, 9a-dezchlorowcosteroidy i 2-dezchlo- rosteroidy o wzorze ogólnym 1 sa równiez wartos¬ ciowymi produktami posrednimi. Za pomoca zna¬ nych metod (np. przez traktowanie A4-steroidów 2^-dwuchloro-5,6-dwuchloro-dwucyjanobenzochino- nem, dwutlenkiem selenu lub przez fermentacje tych zwiazków za pomoca A^dwodorniajacych mikroorganizmów, na przyklad Bacillus lentus lub Arthrobacter simplex) mozna A4-steroidy odwo- dornic do odpowiednich A1,4-steroidów, 2-dezchlo- rozwiazki mozna przeksztalcac w odpowiednie 2-chlorozwiazki (np. za pomoca sposobu opisanego w belgijskim opisie patentowym nr 749 422), a z 9-dezchlorowcosteroidów w znany sposób wytwa¬ rzac 9a-chkrowcosteroidy (np. sposobem opisanym w belgijskim opisie patentowym nr 749 422).Zwiazki wyjsciowe, stosowane w sposobie wedlug wynalazku nie byly dotad znanymi, mozna je jed¬ nak wytwarzac w latwy sposób, przedstawiony w schemacie podanym na rysunku. W wystepujacych w tym schemacie wzorach 3a i 2a podstawniki —A—B—, X, Y, Z i Rx maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 2, a R'2 oznacza grupe alkilowa.Reakcje prowadzi sie nastepujaco: Zwiazek o wzorze 3a rozpuszcza sie w alkoholu o wzorze R'^OH, zadaje octanem miedziowym i miesza w ciagu kilku dni w temperaturze pokojo¬ wej. Nastepnie mieszanine zadaje sie wodnym roz¬ tworem- amoniaku, ekstrahuje na przyklad chlor¬ kiem metylenu, przemywa faze organiczna woda, suszy i zateza w prózni Otrzymuje sie surowy pro¬ dukt, skladajacy sie z mieszaniny 20a- i 20p-hy- dtfoksysteroidów.Mieszanine te mozna bez oczyszczania stosowac jako produkt wyjsciowy w sposobie wg wynalazku.Estry o wzorze ogólnym 2a mozna zmydlac me¬ tanolowym lugiem sodowym do odpowiednich kwa¬ sów karboksylowych.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. a) Roztwór 11;3 fi 6a^iióro*ilft 21-dwuhydroksy-l€o-metylo-pregnadieno«l,4Miibntt* -3,26 w 500 ml absolutnego metanolu zadaje sie 3,9 g octanu miedziowego w 500 ml absolutnego 5 metanolu. Roztwór miesza sie 170 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, klaruje i zateza w prózni. Po* zostalosc zadaje sie 10% roztworem wodorotlenku amonu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Faze or¬ ganiczna przemywa sie kilkarkrotnie woda,, suszy 10 nad siarczanem sodu i zateza w prózni. Pozostalosc chromatografuje sie na 1,3 kg zelu krzemionkowe¬ go. Za pomoca 6—7% acetonu-chlorku metylenu eluuje sie i po przekrystalizowaniu z acetonu-hete- sanu otrzymuje sie 1,40 g estru metylowego kwasu 15 6a-fluoro-110, 2tto-dwuhydroksy-3^ketD-l«a^mptylp- -pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 191—192°C, [a]D»=0° (chloroform). UY:*^*19790 . (metanol). Za pomoca $—10% acetonu-chlbrkar me¬ tylenu otrzymuje sie po dwukrotnej krystalizacji 20 z acetonu-heksanonu 2,9'g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 2O0-dwahydroksyT3Nteetó-li8armetyJo -pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 128—130°C. [a]D*=*+22° (chloroform) UY^^15300 (metanol) ** b) 2,1 g mieszaniny estru metylowego" kwasm te- -fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-16a^nietyln-pret»ft- dien-l,4-owego-21 i estru metylowego kwasu 4fa- -fluoro-11P, 20p-dwuhydroksy-3-keto-15cHCnet3io- -pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w BO ml 30 chlorku metylenu, roztwór zadaje %0 g aktywnego dwutlenku manganu („gefailt aktiv zur Sy&these" f-my Merck AG) i przez 8 godzin ogrzewa -der wm- nia pod chlodnica zwrotnsa. Nastepnie dwufenek manganu odsacza sie, przesacz odparowuje i pozo* 35 stalosc przekrystalizowuje z acetonn-lieksanu.Otrzymuje sie 450 mg estru metylowego kwesu 6a-fluoro-ll P-hydroksy-3,20-dwuketo-i«a-metylo* -pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 182—184°C. ta]D«=+144° (chloroform). VV:zm~ 40 =17 000 (metanol) c) Roztwór 250 mg estru metylowego kwasu 6a- -fluoro-1 10, 20P-dwuhydroksy-3^eto-16di«i»etyk)- -pregnadien-l,4-owego-21 w 3 ml chlorku metyle¬ nu zadaje sie 2,5 g aktywnego dwutlenku mtnganu 45 i miesza 45 minut w temperaturze pokojowej.Dwutlenek manganu usuwa sie przez odsaczenie, przesacz odparowuje do sucha i pozostalosic prze¬ krystalizowuje z acetonu-heksanu. Otrzyniuje sie 145 mg estru metylowego kwasu $a-fluore-U£-ay- 50 dro!rey-3,2tKdw^eto-166-metylo^reg^ -owego-21 o temperaturze topnienia 18$Q<#. Mwjj= =+147° (chloroform). UYie^^lfi^Ot d) 4,3 g estru metylowego kwasu fi*—Huoro-llP, 20P-dwuhydroksy-3-keto-16flHa^ylo^pJ3egnadieQ-fc 55 -l,4-owego-21 z dodatkiem 5D g akfcywnege dwu¬ tlenku manganu w 50 ml izopropaaolu. Miesza 25 godzin w temperaturze pokojowej i odsacza dwutlenek manganu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie 60 z heksanu-acetonu.' Otrzymuje sie 1,3 g estru me¬ tylowego kwasu 6a-fluoro-110-hydroksy-3,2Ó-dwu- keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 189—191°C. [a]D25=+145° (chlo¬ roform) UV:e241=17 000 (metanol). 65 Przyklad II. Roztwór 5,0 g 6a-fluoro-llp,82 283 11 21-dwuhydKksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20 w 250 ml absolutnego metanolu zadaje sie 5,0 g octanu miedziowego w 750 ml absolutnego metanolu i miesza 60 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozosta¬ losc zadaje sie 20 ml chlorku metylenu i 250 g aktywnego tlenku manganu i mieszanine wytrzasa sie przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.Po odsaczeniu przesacz zateza sie i pozostalosc chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowe¬ go. Za pomoca 6—8% acetonu-chlorku metylenu eluuje sie i otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu, 1,47 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-llp-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 190—191aC. [a]«D= + 145,°C (chloroform). UV:8^= =16 600 (metanol).Przyklad III. Roztwór 950 mg estru metylo¬ wego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 w 10 ml me¬ tanolu zadaje sie 2 ml NaOH i 1 godzine pozosta¬ wia w temperaturze pokojowej w atmosferze ar¬ gonu. Roztwór rozciencza sie 100 ml wody i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Faze wodna doprowadza sie 1 n HC1 do wartosci pH=3—4 i ekstrahuje iraz jeszcze chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie siar¬ czanem sodowym i zateza w prózni w tempera¬ turze 20°C. Surowy produkt rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu i w temperaturze —30°C kry¬ stalizuje. Otrzymuje sie 238 mg kwasu 6a-fluoro- -ll!P-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 228— —230ioC (z rozkladem). [o]«D = +1950 (pirydyna).UV:e242=16 400 (metanol).P r z y k l a d IV. a) 6,0 g 6a-fluoro-ll|3, 21-dwuhy- droksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 pozo¬ stawia sie w 180 ml n-butanolu przez 8 dni z 1,6 g tlenku miedziowego. Proces prowadzi sie analogicz¬ nie jak w przykladzie I pod a). Surowy produkt chromatografuje sie na 350 g zelu krzemionkowe¬ go. Za pomoca 9—11% acetonu-chlorku metylenu o- trzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-hek¬ sanu 960 mg estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3, 20P-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien- -l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 144—145°C. [a]2«D=H-3,40 (chloroform). UV:£241=15 700 (metanol).Za pomoca 11—13% acetonu-chlorku metylenu eluuje sie 1,9 g mieszaniny estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll(3, 20|3-dwuhydroksy-3Jketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 20|3-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21. Za pomoca 13—15% ace¬ tonu-chlorku metylenu otrzymuje sie po przekry¬ stalizowaniu z acetonu-heksanu 1,71 g estru buty- lowego kwasu 6a-fluoro-Hi3, 20|3-dwuhydroksy-3- -keto-16a-metyloipregnadien-l,4-owego-21, o tem¬ peraturze topnienia 176—177(°C, [a;FD= -=-120 (chlo¬ roform) UV:8242=15 800. b) 3^0 g mieszaniny estru butylowego kwasu 6a- -fluoro-lip, 20p-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 w warunkach podanych w przykladzie I pod b) wprowadza sie w reakcje z dwutlenkiem manganu. Surowy produkt chro- 12 matografuje sie na 125 g zelu krzemionkowego eluujac 8—10% acetonem-heksanem i po przekrysta- lizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 1,02 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydroksy- 5 -3,20-dwuketo-16 o temperaturze topnienia 187—18Q°C. [a]25^—141°C (chloroform). UV:£242=17 100 (metanol).Przyklad V. a) Mieszanine 8 g 6a-fluoro-9a- -chloro-ll|3, 21-dwuhydroksy-16a-metyloipregna- io dieno-l,4-dionu-3,20, 200 ml izobutanolu i 4 g octanu miedziowego ogrzewa sie 53 godziny na lazni parowej w sposób opisany w przykladzie I pod a). Surowy produkt chromatografuje sie na 400 g zelu krzemionkowego. Za pomoca 6—7% ace- 15 tonu-chlorku metylenu eluuje sie i po przekrysta¬ lizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 1 g estru izobutylowego kwasu 6 20P-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien- -l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 189°C. 20 [a]D*5=+48° (dioksan). UV:e288=15 000 (metanol) Za pomoca 8—10% chlorku metylenu-acetonu otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu- -heksanu, 2,1 g estru izobutylowego kwasu 6a-flu- oro-9a-chloro-ll,p, 20p-dwuhydroksy-3-keto-16 25 tylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze top¬ nienia 215—216,°C. [a]D25=+39° (dioksan). UV:e238= = 14 800 (metanol). b) 4,25 g mieszaniny estru izobutylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-l ip, 20P-dwuhydroksy-3-keto- 30 -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru izo¬ butylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-ll,p, 20pj,- -dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21 rozpuszcza sie w 40 ml chlorku metyle¬ nu i zadaje 100 g aktywnego dwutlenku manganu. 35 Po 6-godzinnym mieszaniu odsacza sie dwutlenek manganu, odparowuje rozpuszczalnik i dwukrotnie przekrystalizowuje z acetonu-heksanu. Otrzymuje sie 2,14 g estru izobutylowego kwasu 6a-fluoro-9a- -chloro-ll|3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-pregnadien- 40 -l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 206-208°C. [a]D25=—149° (dioksan). UV:£287=16 800 (metanol).Przyklad VI. a) 16,0 g 6 21-dwuhydiroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20, 8 g octanu miedziowego i 1000 ml metanolu 45 wprowadza sie w reakcje jak w przykladzie V pod a), przerabia i chromatografuje. Po eluowaniu 6—8% acetonem-chlorkiem metylenu i jednorazowym przekrystalizowaniu z heksanu-acetonu otrzymuje sie 1,1 g estru metylowego kwasu 6 50 -lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 174°C. [a]D25=+21° (dioksan) UV:£288=16 400 (metanol). Za pomoca 9—11% acetonu-chlorku metylenu otrzy¬ muje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksa- 55 nu, 5,3 g estru metylowego kwasu 6a, 9a^dwuflu- oro-HJ3, 20p-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-preg- nadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 236°C. [a]D»"+17i° (dioksan). UV:e236=16 900 (me¬ tanol) 60 b) 12,1 g mieszaniny estru metylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru metylowe¬ go kwasu 6a, 9 -3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje 65 sie 200 ml acetonu, 200 ml chlorku metylenu i82 283 13 14 350 g aktywnego dwutlenku manganu. Po 3-godzin- nym mieszaniu dwutlenek manganu odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuje i surowy produkt dwu¬ krotnie przekrystalizowuje z acetonu-heksanu.Otrzymuje sie 5,1 g estru metylowego kwasu 6 9a-dwufluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-me- tylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze top¬ nienia 207—208QC. [a]D«=+12a° (dioksan). Wie^^ = 17100 (metanol).Przyklad VII. a) 16,0 g 6 -11J3, 2lHdwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4- -dionu-3,20 ogrzewa sie z 8,0 g octanu miedziowego w 800 ml metanolu do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 50 godzin. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie I pod a). Surowy produkt chromatografuje sie na 1,2 kg zelu krzemionkowego. Za pomoca 8—9% ace- tonu-chlorku metylenu eluuje sie i po przekrysta- lizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje 550 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-110, 20a-"dwuhydroksy-3-keto-pregnaidien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 230—232°C, [a]D25=—1,4° (chloroform). UV:e260=14 800 (metanol). Za pomoca 10—13% acetonu-chlorku metylenu eluuje sie 10,5 g mieszaniny estru metylowego kwasu 6 -chloro-110, 20a-dwuhydroksy-3-keto-pregnadien- -l,4-owego-21 i estru metylowego kwasu 6a-fluoro- -2-chloro-lliP, 20P^dwuhydroksy-3-keto-pregnadien- -l,4-owego-21 jako gestego, bezbarwnego oleju. Za pomoca 13—14% acetonu-chlorku metylenu otrzy¬ muje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 1,12 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro- -11(3, 20j3-dwuhydiroksy-3-keto-pregnadien-l,4-owe- go-21, o temperaturze topnienia 211—213°C, [a]D25=—13° (chloroform). UV:e250=14 800 .(metanol). b) 10,5 g mieszaniny estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-llf3, 20a-dwuhydroksy-3-keto- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru mety¬ lowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-lip, 20f5-dwuhy- droksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego rozpuszcza sie w 60 ml chlorku metylenu i utle¬ nia 150 g aktywnego dwutlenku manganu w tem¬ peraturze pokojowej. Po odsaczeniu dwutlenku manganu i odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z ace¬ tonu-heksanu. Otrzymuje sie 1,08 g estru metylo¬ wego kwasu 6 -dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 208°C, [a]D25=+108° (diok¬ san). UV:£26o=15 300 (metanol).. Przyklad VIII. a) 5,0 g 6a-fluoro-ll|3, 21- -dwuhydToksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20 zadaje sie 250 ml izopropanolu i 2,5 g octanu miedziowego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin i przerabia w sposób opisany w przykladzie I podp. a). Surowy produkt chromatografuje sie na 250 g zelu krze¬ mionkowego. Za pomoca 7—9% acetonu i chlorku metylenu otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 309 mg estru izopropylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 183—184°C, [o]D»=+8,5° (chloroform).UV:e242=15 400 (metanol).Za pomoca 10—12% acetonu-chlorku metylenu otrzymuje sie po przekrystalizowaniu heksanu-ace- tonu 459 mg estru izopropylowego kwasu 6 -110, 2O0-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 182— 5 183°C, [a]D*s= +19° (chloroform). UV:£248=15 500 (metanol). b) Mieszanine estru izopropylowego kwasu 6a- -11|3, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21 i estru izopropylowego kwasu 10 6a-fluoro-lip, 20|3-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 utlenia sie w warunkach podanych w przykladzie I pod b). Otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z heksanu-acetonu 1,78 g estru izopropylowego kwasu 6a-fluoro-110-hy- 15 droksy-3,20^dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia 219—220°C, [a]D*5=+14a° (chloroform)* Przyklad IX. a) W podanych w przykladzie I podp. a) warunkach reakcji, stosujac jednak jako 20 rozpuszczalnik alkohol izoamylowy, otrzymuje sie z 6a-fluoro-lip, 21-dwuhydroksy-10a-metylo-pireg- nadieno-l,4-dionu-3,20 mieszanine estru izoamylo- wego kwasu 6a-fluoro-llj3, 20a-dwuhydroksy-3- -keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru 25 izoamylowego kwasu 6a-fluoro-110, 20p^dwuhy- droksy-3-iketo-pregnadien-l,4-owego-21. b) 9,9 g otrzymanej mieszaniny przeprowadza sie w warunkach podanych w przykladzie I podp. b) w 4,0 g estru izoamylowego kwasu 6a-fluoa?o-110- 30 -hydroksy-3,20-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia 189—190PC, Md25= + 134° (chloroform).Przyklad X. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie I podp. a) jednakze stosujac jako rozpusz- 35 czalnik Ill-rzed. butanol otrzymuje sie z 20 g 6a-fluoro-llf$, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-pregna- dieno-l,4^dionu-3,20 mieszanine estru Ill-rzed. bu¬ tylu kwasu 6a-fluoro-lip, 20 -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru III- 40 -rzed. butylu kwasu 6a-fluoro-lip, 200-dwuhy- droksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21. b) otrzymana mieszanine przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie I podp. b) w ester Ill-rzed. butylu kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydroksy-3,20- 45 -dwuketo-16a-metylo-ptreginadien-l,4-owego-21. Wy¬ dajnosc 3,16 g (z heksanu-acetonu). Temperatura 175—176°C, [a]D*5=+127,° (chloroform).Przyklad XI. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie I podp. a) jednakze stosujac jako roz- 50 puszczalnik etanol otrzymuje sie z 8,6 g Ga* 9a- -dwufluoro-llp, 21-dwuhydroksy-3-keto-16a-mety- lo-pregnadieno-l,4-dionu 6,1 g mieszaniny estru etylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-110, 20a-dwu- hydroksy-3-keto-16a-metylo-pre0nadien-l,4-owego- 55 -21 i estru etylowego kwasu 6 20P-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien- -l,4-owego-21. b) 4,3 g otrzymanej mieszaniny przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie I podp. b) w 60 ester etylowy kwasu 6a, ga-dwufluoro-lip-hydro- ksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-preginadien-l,4-owe- go-21. Surowy produkt przekrystalizowuje sie dwu¬ krotnie z heksanu-acetonu i otrzymuje 1,02 g czy¬ stego produktu, o temperaturze topnienia 205— 65 ^206i°C, [a]D25=+126° .(dioksan).82 283 15 Przyklad XII. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie IV pod a) z 6a, 9a-dwufluoro-lip, 21-dwu- hydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 otrzymuje sie mieszanine estru butylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-llp-20a-dwuhydroksy-3-keto-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowe¬ go kwasu 6a, 9a-dwufluoro-llp-20P-dwuhydroksy- -3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21. b) Otrzymana mieszanine przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie IV podp. b) w ester butylowy kwasu 6a, 9a-dwufluoro-lip-hydroksy- -3,20-ket;o-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21.Przyklad XIII. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie I podp. a) z 16,0 g 6a-fluoro-9a-chloro-lip, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20 otrzymuje sie 15,4 g mieszaniny estru mety¬ lowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-lip, 20a-dwu- hydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego- -21 i estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro- -lip, 20P-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregna- dieTl-l,4-owego-21. b) 12,9 g otrzymanej mieszaniny przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie I pod b) w 5,40 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9 -llp-hydroksy-3,20-dwuketo-16 dien-l,4-owego-21, [ Przyklad XIV. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie IV podp. a) z 8,0 g 6a-fluoro-9-chloro-lip, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20 otrzymuje sie mieszanine estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9-chloro-llp, 20a-dwuhydroksy-3- -keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9-chloro-ll|3, 20p-dwu- hydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego- -21. b) 5,3 g mieszaniny w sposób opisany w przy¬ kladzie IV podp. b) przeprowadza sie w 1,11 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-llp- -hydroksy-3,20-dwuketo-16 -owego-21, o temperaturze topnienia 181—182°C, [a]D25=148° (chloroform).Przyklad XV. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie I podp. a) jednakze stosujac cykloheksanol jako rozpuszczalnik, z lip, 21-dwuhydroksy-6a, 16a-dwumetylo-pregnadieno-l,4-dion-3,20 otrzymuje sie mieszanine estru cykloheksylowego kwasu lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-6a, 16a-dwumetylo-pregna- dien-l,4-owego-21 i estru cykloheksylowego kwasu lip, 20p-dwuhydroksy-3-keto-6a, 16a-dwumetylo- -pregnadien-l,4-owego-21. b) Otrzymana mieszanine w sposób opisany w przykladzie I podp. b) przeprowadza sie w ester cykloheksyiowy kwasu lip-hydroksy-3,20-dwuketo- -6a, 16a-dwumetylo-pregnadien-l,4-owego-21.Przyklad XVI. a) W warunkach jak w przy¬ kladzie I podp. a) z 19,8 g 6a-fluoro-9a, llp-dwu- chloro-21-hydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4- -dionu-3,20 otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 12,3 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a, lip-dwuchloro-20P-hydroksy-3-keto- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego, o temperaturze topnienia 217—219°C. b) Otrzymany produkt przeprowadza sie w spo¬ sób opisany w przykladzie I podp. b) w 6,4 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a, lip-dwuchloro- 16 -3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 218—220°C, [ (dioksan).Przyklad XVII. a) W warunkach jak w przy- 5 kladzie I podp. a) z 18,1 g 6a, lip-dwufluoro-9 -chloro-21-hydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4- -dionu otrzymuje sie po krystalizacji z heksanu- -acetonu 12,1 g estru metylowego kwasu 6a, 11P- -dwufluoro-9a-chloro-20P-hydroksy-3-keto-16a- 10 -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 246—247°C. b) Otrzymany produkt przeprowadza sie w spo- sów opisany w przykladzie I podp. b) w 4,5 g estru metylowego kwasu 6a, lip-dwufluoro-9a- 15 -chloro-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregmadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia 238—239°C, [a]D25= +136° (chloroform).Przyklad XVIII. 50 mg kwasu 6a-fluoro-lip- -hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien- 20 -l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 3 ml chlorku me¬ tylenu i zadaje 3 ml eterowego roztworu dwuazo- metanu. Po 10 minutach wkrapla sie kwas octowy, az do znikniecia zóltego zabarwienia i odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Pozostalosc przekrystalizo- 25 wuje sie z acetonu-heksanu. Wydajnosc: 38 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego, o temperaturze topnienia 189—190°C.Przyklad XIX. 500 mg kwasu 6a-fluoro-lip- 30 -hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien- -l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego eteru i zadaje 7 ml butanolu i 1,5 ml dwucyklo- heksylokarbodwuimidu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odciaga sie wydzielony 35 dwucykloheksylomocznik. Przesacz zateza sie i su¬ rowy produkt chromatografuje na zelu krzemion¬ kowym. Eluujac 9—11% acetonem-heksanem otrzy¬ muje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu, 256 mg estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hy- 40 droksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia 185—187°C.Przyklad XX. 5,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 300 ml 45 absolutnego etanolu i zadaje 250 mg III-rzed. bu¬ tanolami potasowego. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine w atmosferze argonu. Produkt reakcji wytraca sie 1% kwasem octowym i osad odsacza. Krystaliczny su- 50 rowy produkt rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i przemywa nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i woda. Nastepnie suszy nad siarczanem sodu i uwalnia w prózni od' rozpuszczal¬ nika. Po przekrystalizowaniu surowego produktu z 55 acetonu-heksanu otrzymuje sie 2,20 g estru etylo¬ wego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperatu¬ rze topnienia 183°C, [a]D25= +143° (chloroform). 60 Przyklad XXI. 5,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 180 ml bezwodnego alkoholu izopropylowego i dodaje 150 mg III-rzed. butanolami potasowego. Roztwór 65 ogrzewa sie do wrzenia przez 19 godzin w atmo-82283 *7 18 sferze argonu. Produkt reakcji wytraca sie. 3 1 wody z lodem zawierajacej 2 ml kwasu octowego. Osad odsacza sie, rozpuszcza w IjOO ml chlorku metyle¬ nu i organiczna faze przemywa nasyconym wodo¬ roweglanem sodowym i woda. Roztwór suszy nad siarczanem sodowym i po odparowaniu rozpuszczal¬ nika surowy produkt chromatografuje na 500 g zelu krzemionkowego eluujac acetonem-heksanem i po przekrystalizowaniu z heksanu-acetonu otrzy¬ muje 1,72 g estru izopropylowego kwasu 6a-fluoro- -ll|3-hydrok3y-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 223°C.MD£5^ +140° (chloroform).Przyklad XXII. 1,0 g estru metylowego kwa¬ su «a, llp-dwufluoro-9-chloro-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 50 ml n-butanolu i zadaje w atmosferze argonu 60 mg III-rzed. butanolanu potasowego, miesza 1 godzine w temperaturze 30°C, rozciencza 100 ml chlorku metylenowego i przemywa 50 ml 1% kwa¬ sem octowym. Organiczna faze przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt chromatografie sie nad 300 g zelu krzemionko¬ wego, eluujac heksanem-acetonem i po przekry- stalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 615 mg estru butylowego kwasu 6a, ll|3-dwufluoro- -9-chloro-3,20-dwuketo-16-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia 152°C.MD25= + 135°C (chloroform).Przyklad XXIII. 5,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll@-hydroksy-3,20-dwuketo-16 -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 poddaje sie re¬ akcji z n-propanolem i przerabia w sposób opisany w przykladzie XX. Po przekrystalizowaniu z ace¬ tonu-heksanu otrzymuje sie 2,07 g estru propylo¬ wego kwasu 6 -l$a-raetylo-pregnadien-l,4-owego-21, o tempera¬ turze topnienia 1S0°C. [a]D25=+140°C (chloroform).Przyklad XXIV. Do roztworu 46 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydroksy-3,20- -dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 w 300 mg III-rzed. butanolanu potasu. Ogrzewa sie przez 18 godzin w atmosferze argonu do tempera¬ tury 80°C, rozciencza 300 rnZ chlorku metylenu i przemywa roztwór kolejno 1% kwasem octowym i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i od¬ parowaniu rozpuszczalnika surowy produkt prze¬ krystalizowuje sie dwukrotnie z acetonu-heksanu.Otrzymuje sie 1,35 g estru Il-rzed. butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-;lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnie¬ nia 211°C. ta]D«= + 138° (chloroform).Przyklad XXV. 5,0 estru,izobutylowego kwa¬ su 6a-fluoro-ll(3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 250 ml izopentanolu i zadaje 250 mg izopentanolu i zadaje 250 mg III-butanolanu potasowego. Roztwór ogrze¬ wa sie 1 godzine do temperatury 100°C w atmo¬ sferze argonu. Rozciencza taka sama objetoscia chlorku metylenu, przemywa 1% kwasem octowym, woda, suszy organiczny roztwór nad siarczanem sodowym i destyluje rozpuszczalnik w prózni. Su¬ rowy produkt chromatografuje sie na 500 g zelu krzemionkowego, eluujac heksanem acetonem i przekrystalizowuje z acetonu-heksanu. Otrzymuje .sie 1,92 g estru izopentylowego kwasu ©a-fluoro- ~lip-hydroksy-3^20-dwukete-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 192°C.MD25= +135° (chloroform). 5 Przyklad XXVL 9,9 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110-hydroksy-3,2O-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4HDwego-21 rozpuszcza sie w £50 ml izopentanolu i zadaje 200 mg izoprópanolu glinowego. Mieszanine ogrzewa sie w atmosferze 10 argonu przez 8 godzin do temperatury 100°C, roz¬ ciencza 250 ml chlorku metylenu i przemywa lf/o kwasem octowym i woda. Roztwór suszy nad siar¬ czanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa pod próz¬ nia. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu surowe- 15 go produktu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 4,0 g estru izopefrtylowego kwasu 6a-fluo«o-lip-hy- droksy-3,20^wuketo-l(kx-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia HH°C. [a]D«^+1340 (chloroform). 20 Przyklad XXVIL Do roztworu 1,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydToksy-3,20- -dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 w 100 ml absolutnego metanolu dodaje sie 100 mg III-rzed. butanolanu potasowego i mieszanine 25 ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze argonu przez 1 godzine. Wytracony 10-krotna iloscia wody lodowatej osad odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu i przemywa roz¬ twór 1% kwasem octowym, nasyconym roztworem 30 wodoroweglanu sodowego i woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym, uwalnia od rozpuszczal¬ nika w prózni i surowy produkt przekrystalizowuje z acetomu-heksanu. Otrzymuje sie 570 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-ll(J-hydroksy-3,20- 35 -dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 190°C. [a]D"=~hl45° (chlo¬ roform).Przyklad XXVIII. 4,8 g estru butylo¬ wego kwasu 6a-fluoró-lip-hydroksy-3,20Hiwu- 40 keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 rozpusz¬ cza sie w 150 ml isobutanolu i zadaje 250 mg III-rzed. butanolanu potasowego. Ogrzewa w atmo¬ sferze argonu przez 18 godzin do temperatury 90QC i przerabia dalej jak w przykladzie XXV. Surowy « produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z ace¬ tonu-heksanu. Otrzymuje sie 1,60 g estru izobu- tylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwu- keto-l«a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 200°C. [o^^-f130° (chloroform). 50 Przyklad XXIX. 1,8 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-9a, ll|3-dwuchlow-3,20-dwuketo- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 110 ml n-butanolu i zadaje 200 mg III-rzed. bu¬ tanolanu potasowego. Ogrzewa sie 1 godzine w 55 atmosferze argonu do temperatury 100°C i prze¬ rabia dalej w sposób opisany w przykladzie XXV.Surowy produkt chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowego eluujac acetonem-heksanem.Otrzymuje sie 1,54 g estru butylowego kwasu 6a- 60 -fluoro-9a, ll|3-dwuchloro-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21, który przekrystalizowa- ny z acetonu heksanu topnieje w temperaturze 147°C. [a]D25= + 165° (chloroform).Przyklad XXX. Do roztworu 100 g sodu w 65 100 ml n-dekanolu dodaje sie 5,0 g estru metylo-19 82 283 20 wego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 100°C przez 28 godzin, zadaje 300 ml chlorku metylenu, prze¬ mywa 1% kwasem octowym, nasyconym roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i woda. Po wysu¬ szeniu nad siarczanem sodowym destyluje sie chlo¬ rek metylenu w prózni, a nastepnie dekanol w wysokiej prózni Surowy produkt chromatografuje sie na 500 ml zelu krzemionkowego eluujac aceto- nem-heksanem i otrzymuje 3,9 g estru decylowe- go kwasu 6a-fluoro-llp-hydroksy-3,20-dwuketo- -16 po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu w tem¬ peraturze 93,5°C. [a]D25=+ 117° (chloroform).Przyklad XXXI. 700 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie na goraco w 600 ml n-butanolu i po oziebieniu zada¬ je 20 mg III-rzed. butanolanu potasowego/Roztwór miesza sie w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej, rozciencza chlorkiem metylenu i prze¬ rabia dalej jak w przykladzie XXV. Po chromato¬ grafii na 250 g zelu krzemionkowego, eluujac heksanem acetonem otrzymuje sie 610 mg estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-110-hydro- ksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owe- go-21. Po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 465 mg produktu topniejacego w temperaturze 180,8°C z rozkladem. [a]DM=150° (chloroform).Przyklad XXXII. 1,8 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-l,4-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 30 ml 2-propenolu-l, 10 mg hydrochinonu i 100 mg III-rzed. butanolanu potasowego i 18 godzin ogrze¬ wa w temperaturze 100°C w atmosferze argonu.Dalej przerabia sie jak w przykladzie XXVII i chromatografuje na 250 g zelu krzemionkowego eluujac acetonem-heksanem i otrzymuje sie 1,2 g estru 2'^propenylowego kwasu 6 droksy-S^O-dwuketo-iea-metylo^pregmadien-M- owego-21. Po jednorazowym przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 340 mg produktu, topniejacego w temperaturze 159°C. [a]D25= + 142° (chloroform).Przyklad XXXIII. 1,2 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21, 50 ml eteru ety¬ lowego glikolu monometylowego i 100 mg III-rzed. butanolanu potasowego ogrzewa sie przez 5 godzin do temperatury 100°C. Dalej przerabia sie jak w przykladzie XXVII, chromatografuje na 250 g zelu krzemionkowego eluujac acetonem-heksanem.Otrzymuje sie 730 mg estru 2'-metoksyetylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21. Po jednorazowym przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu otrzymuje sie 169 mg produktu o temperaturze topnienia 134°C. [0]^=+ 135° (chloroformu).Przyklad XXXIV. 5,0 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metyknpregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 30 ml oktanolu i 250 mg III-rzed. butanolanu potasowe¬ go i 48 godzin ogrzewa do temperatury 100°C. 15 Produkt reakcji przerabia sie jak w przykladzie XXV i otrzymuje 3,9 g estru oktylowego kwasu 6a-fluoro-ll(3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 w postaci gestego oleju. 5 [a]D«=+124° (chloroform).Przyklad XXXV. 1,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-1ip-hydroksy-3y20^dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 20 ml 2-propinolu-l i 100 mg III-rzed. butanolanu pota- 10 sowego i 24 godziny miesza w temperaturze poko¬ jowej.Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w przy¬ kladzie XXI i otrzymuje 280 mg estru 2'-propiny- lowego kwasu 6a-fluoro-1ip-hydroksy-3,20-dwuke- to-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o tempera¬ turze topnienia 179—182°C. [^^= + 152° (chloro- A form).Przyklad XXXVI. 4,0 g estru butylowego 20 kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 70 ml alkoholu benzylowego i 100 mg III-rzed. butano¬ lanu potasowego i w atmosferze argonu ogrzewa 28 godzin do temperatury 100°C. 25 Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w przy¬ kladzie XXV i otrzymuje 810 mg estru benzylo¬ wego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo- -16 rze topnienia 213°C. [a]D25= + 127°(chloroform).Przyklad XXXVII. 1,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20^dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 15 ml 2-metylo-l-butanolu i 25 mg III-rzed. butanolanu potasowego i 25 godzin ogrzewa do temperatury 30 35 100°C. 50 Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w przy¬ kladzie XXV i otrzymuje 240 mg estru 2-metylo- -butylowego kwasu 6 40 -dwuketo-16a-metylo-pregnadian-l,4-owego, o tem¬ peraturze topnienia 177°C. [a^25—+132° (chloro¬ form).Przyklad XXXVIII. 1,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll!P-hydroksy-3,20^dwuketo-16a- 45 -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 25 ml bezwodnego propandiolu-1,3 i 100 mg III-rzed. bu¬ tanolanu potasowego i ogrzewa przez 3 godziny do temperatury 100°C.Mieszanine reakcyjna przerabia sie jak w przy¬ kladzie XXI i otrzymuje 510 mg estru 3'-hydroksy- propylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20- -dwuketo-16a-metylo^pregnadien-l,4-owego-21 w postaci gestego oleju. [01]^=+ 120° (chloroform). 55 Przyklad XXXIX. 1,0 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-1 ip-hydrofcsy-3,20-dwuke- toj16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 10 g mentolu i 100 mg III-rzed. butanolanu pota¬ sowego i 18 godzin ogrzewa do temperatury 120°C. w Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie w prózni, osad rozpuszcza w chlorku metylenu, prze¬ mywa faze chlorku metylenu i zateza w prózni.Pozostalosc oczyszcza sie chromatografujac na zelu krzemionkowym stosujac jak eluent heksan-aceton, 65 Otrzymuje sie 730 mg estru metylowego kwasu82 283 21 22 6a-fluoro-2-chloro-lip-hydroksy-3,20^dwuk€to^l6a- -metylo-preginadien-l,4-owego-21. MDM= +86° (chloroform).Przyklad XL. 1,0 g kwasu 6 -hydroksy-3,20^wuketo-16 -l,4-owegó-21 rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego eteru i roztwór zadaje 14 ml etanolu i 3,0 ml dwucykloheksylokarbodwuimidu.Mieszanine reakcyjna miesza sie 18 godzin w temperaturze pokojowej, saczy, zateza przesacz w prózni i oczyszcza surowy produkt przez chroma¬ tografie na kolumnie z zelu krzemionkowego eluujac heksanem-acetonem. Otrzymuje sie 620 mg estru etylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydroksy-3,20- ^dwuketo-16a-metyloHpregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 182—183°C.Przyklad XLI. a) 16,0 g 6a-fluoro-110, 21- -dwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-1,4-dionu- -3,20- wprowadza sie w reakcje w warunkach opi¬ sanych w przykladzie I podp. a) z heksanolem i otrzymuje mieszanine z estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 i estru heksylowego kwa¬ su 6tt-fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-me- tylo-pregnadien-l,4-owego-21. b) 2,5 g mieszaniny utlenia sie w sposób opisany w przykladzie I podp. b). Otrzymuje sie 1,8 g estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a-metyloHpregnadien-l,4-owego-21 w postaci oleju. [a]DM= + 135° (chloroform).Przyklad XLII. a) 10,5 g 6 -dwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-1,4-dionu- -3,20 w warunkach opisanych w przykladzie I podp. a) wprowadza sie w reakcje z cykloheksanolem.Otrzymuje sie mieszanine estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluoro-llp, 210-dwuhydroksy-3-keto- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru cyklo¬ heksylowego kwasu 6 droksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21. b) 5,1 g tej mieszaniny utlenia sie w sposób opi¬ sany w przykladzie I podp. b) i otrzymuje sie 1,35 g estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluoro- -110-hydroksy-3,2O-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 258— —260°C. [a]D«5= +130o (dioksan).Przyklad XLIII, a) 12,0 g 6a-fluoro-110, 21- -dwuhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20 wprowadza sie w reakcje z dekanolem w wa¬ runkach opisanych w przykladzie I podp. a).Otrzymuje sie mieszanine estru decylowego kwasu 6a-fluoro-1ip, 20a^dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 i estru decylowego kwasu 6a-fluoro-11(3, 20P-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnadien- l,4-owego-21. b) 4,8 g mieszaniny utlenia sie w warunkach opisanych w przykladzie I podp. b). Otrzymuje sie 1,82 g estru decylowego kwasu 6a-fluoro-1 lp-hy- dDoksy-3,20-dwuketo-16a-metylo^pregnadien-l,4- owego-21, o temperaturze topnienia 89^90°C. [a]D«5= + 117° (chloroform).Przyklad XLIV. a) Roztwór 5,0 g 6a-fluoro- -110, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-pregnano-l,4- -dionu-3,20 w 250 ml butanolu zadaje sie 5,0 g octanu miedziowego w 750 ml butanolu i miesza przez 60 godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie zateza sie mieszanine reakcyjna do sucha i otrzymuje sie mieszanine estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-lip, 20a^dwuhydroksy-3-keto-16a-me- tylo-pregnadien-l,4-owego-21 i estru butylowego , kwasu 6a-fluoro-11J3, 20Mwuhydróksy-3-keto-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21. b) Otrzymana mieszanine zadaje sie bez oczysz¬ czania 200 ml chlorku metylenu i 250 g aktywnego dwutlenku manganu i wstrzasa przez 24 godziny w io temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie dwutlenek manganu, przemywa faze organiczna woda, rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy nad siarczanem magnezu i zateza w prózni. Otrzy¬ muje sie 2,63 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro- 15 110-hydroksy-3,2O^wuketo-16a-metylo-pregnadien- -l,4-owego-21 jako surowego produktu. c) 2,00 g otrzymanego surowego produktu zadaje sie 3,00 g 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-benzochi- nomi i 60 ml absolutnego benzenu i mieszanine 20 ogrzewa przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna, po czym- pozostawia do oziebienia, saczy i zateza w prózni do sucha.Pozostalosc chromatografuje sie w kolumnie z zelu krzemionkowego eluujac heksanem-acetonem. 25 Otrzymuje sie 584 mg estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll(3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 145,5°C.Przyklad XLV. 1,0 g estru metylowego kwasu 30 6a-fluoro-110-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie 10 ml czterowodorofuranu i 10 ml chlorku metylenu i zadaje 2 g N-chlorosukcynimidu i 2 ml nasyconego chlorowodorem dioksanu, po czym pozostawia przez 35 20 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa sie do wody, ekstra¬ huje wytracony produkt chloroformem i zateza faze chloroformowa w prózni do sucha.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny, 4C roztwór ogrzewa sie 2 godziny do temperatury 60°C, po czym wlewa do 1 n wodnego roztworu kwasu solnego. Ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa faze chlorku metylenu i zateza w próz¬ ni. Surowy produkt chromatografuje sie, stosujac 45 jako eluent heksan-aceton na 100 g zelu krzemion¬ kowego. Otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z acetonu-heksanu 385 estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze 50 topnienia 208°C.Przyklad XLVI. a) 3,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-1 ip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 zadaje sie 5,0 ml dwumetyloformamidu, 1 ml pirydyny i 1,5 ml chlor- 55 ku kwasu metanosulfonowego i ogrzewa w atmo¬ sferze argonu do temperatury 80° przez 1 godzine.Nastepnie mieszanine reakcyjna wlewa do zakwa¬ szonej wody z lodem, odsacza wytracony produkt, przemywa woda, suszy w prózni w temperaturze 60 60°C i otrzymuje 2,15 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregn"atrien- -l,4,9(ll)-owego-21, jako surowego produktu. b) Mieszanine 1,0 g estru butylowego kwasu 6a- -fluoro-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnatrien- H -l,4,9(ll)-owego-21, 40 ml dioksanu, 10 ml wody,82 283 23 24 4,0 g N-chlorobursztynoimidu i 4 ml 70% kwasu nadchlorowego miesza sie przez 1 godzine w tem¬ peraturze pokojowej.Nastepnie wlewa sie mieszanine reakcyjna do wodnego roztworu siarczynu sodowego, odsacza wy¬ tracony produkt, przemywa woda i suszy w tem¬ peraturze 60° w prózni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza sie przez chromatografowanie na zelu krzemionkowym i otrzymuje 360 mg estru butylo¬ wego kwasu 6a-fluoro-9 -dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 180,5°C.Przyklad XLVII, a) 2,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chloro-lip-hydroksy-3,20-dwu- keto-16 50 ml butanolu i 2,5 g octanu potasowego i ogrze¬ wa przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna.Nastepnie po oziebieniu mieszanine zadaje sie 100 ml chloroformu, przemywa faze chloroformo¬ wa woda i zateza w prózni do sucha. Otrzymuje sie 1,62 estru butylowego kwasu 6a-fluoro-9a-chlo- ro-9, llp-epoksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, jako surowego produktu. b) Otrzymany surowy produkt wprowadza sie do oziebionej do temperatury —50°C mieszaniny 5,0 ml dwumetyloformamidu i 5,0 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowego i przez 4 dni pozostawia w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine wlewa sie do 500 ml 10% wodnego roztworu wodoroweglanu potasu, ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, zateza faze chlorku me¬ tylenu w prózni i pozostalosc oczyszcza przez chro¬ niatografowarnie na zelu krzemionkowym.Otrzymuje sie 380 mg estru butylowego kwasu 6a, 9a-dwufluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-1,4-owego -21.Przyklad XLVIII. 0,5 g estru butylowego kwasu 6 trien-l,4,9(ll)-owego-21 dodaje sie do oziebionej do temperatury —50°C mieszaniny 1,0 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowego, 1,5 ml czterowodorofura- nu i 2 ml chlorku metylenu, mieszanine zadaje 2,0 g N-chlorobursztynoimidu i pozostawia przez 16 godzin w temperaturze 0°C. Mieszanine reakcyj¬ na przerabia sie jak w przykladzie XLVII podp. b) i otrzymuje 116 mg estru butylowego kwasu 6a, lip-dwufluoro-9a-chloro-3,20-dwuketo-16a-me- tylo-pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze top¬ nienia 151°C.Przyklad XLIX. 3 g estru metylowego kwa¬ su 6a-fluoro-llp-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21 wprowadza sie w re¬ akcje z n-pentanolem w warunkach podanych w przykladzie XX. Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine acetonu i heksanu oraz przekrystalizo- wuje z ukladu aceton-heksan. Otrzymuje sie 2,06 g estru pentylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 152—153°C. [ (chloroform). UV:e242=16 900 (metanol).Przyklad L. 1,5 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 wprowadza sie w reakcje z alkoholem neopentylowym w warunkach poda¬ nych w przykladzie XX. Surowy produkt chroma¬ tografuje sie i przekrystalizowuje z mieszaniny aceton-heksan. Otrzymuje sie 608 mg estru neopen- tylowego kwasu 6a-fluoro-ll(3-hydroksy-3,20-dwu- 5 keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 187—189°C. [a]D25= +128° (chlo¬ roform). UV:e242=16 900 (metanol).Przyklad LI. 2,0 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20^dwuketo-16a-metylo- io -pregnadien-l,4-owego-21 wprowadza sie w reakcje z cyklopropylometanolem w warunkach podanych w przykladzie XX. Surowy produkt chromatogra- fuje sie i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu i heksanu. 15 Otrzymuje sie 1,54 g estru cyklopropylornetylowe- go kwasu 6 -16a-rnetylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperatu¬ rze topnienia 192—193°C. [a]D«=+1390 (chloro¬ form). 20 Przyklad LII. 1,0 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 wprowadza sie w reakcje z 2-metylo-butanolem-l w warunkach opisanych w przykladzie XLI. Otrzymuje sie 488 mg estru 2'- 25 -metylobutylowego-T o temperaturze topnienia 177°C. [a]D25= +136° (chloroform).Przyklad LIII. a) 107,0 g 9a-fluoro-ll|3, 17ct, 21-trójhydroksy-16a-metylo-pregnadieno-l,4-dionu- -3,20 rozpuszcza sie w 2 1 lodowatego kwasu octo- 30 wego i zadaje 10,0 g octanu cynku zawierajacego wode krystalizacyjna. Mieszanina reakcyjna utrzy¬ muje sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna i wytraca 10 litrami lodowatej wody. Osad odsacza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu, po czym prze- 35 mywa woda az do odczynu obojetnego. Rozpusz¬ czalnik osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje w prózni. Otrzymuje sie 112 g mie¬ szaniny 9a-fluoro-ll(3, 20-dwuhydroksy-3-keto-16a- -metylo-pregnatrien-l,4,17(20)-alu-21 i 9a-fluoro- 40 -ll|3-hydroksy-20-acetoksy-3-keto-16a-metylo-preg- natrien-l,4-17(20)-alu-21, w postaci gestego oleju. b) 108,0 g powyzszej mieszaniny rozpuszcza sie w 3 1 metanolu i zadaje roztworem 15,0 g wodoro¬ tlenku potasu w 30 ml wody, po czym ogrzewa w 45 atmosferze argonu przez 1 i 0,5 godziny pod chlod¬ nica zwrotna i nastepnie oddestylowuje metanol w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 1 wody i 2 1 chlorku metylenu, po czym dla oczyszczenia dalszego ponownie faze wodna ekstrahuje sie chlor- 50 kiem metylenu. Wodny roztwór zakwasza sie 4 n kwasem siarkowym i ekstrahuje kilkakrotnie chlorkiem metylenu i suszy nad siarczanem sodu.Po odparowaniu rozpuszczalnika w prózni otrzy¬ muje sie 52,0 g mieszaniny kwasu 9a-fluoro-ll|3, 55 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien- . -l,4-owego-21 i kwasu 9a-fluoro-llp, 20|3-dwuhy- droksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21. c) 36,0 g wyzej opisanej mieszaniny kwasów za¬ daje sie 200 ml metanolu i oziebia do temperatury 60 0°C. Dodaje sie eterowy roztwór dwuazometanu w 1 1 eteru otrzymanego z 30 g nitrozometylomocz- nika przez rozklad 40% wodorotlenkiem potasu.Mieszanine utrzymuje sie przez 1 godzine w tem¬ peraturze pokojowej, odpedza rozpuszczalnik w 65 prózni po ostroznym rozlozeniu nadmiaru dwuazo-82 283 25 26 metanu 5 ml kwasu octowego lodowatego. Pozo- r_.' stalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roz¬ twór przemywa ponownie woda. Suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodu i surowy produkt chromato- grafuje na 750 % zelu krzemionkowego.Mieszanine 6—9% chlorku metylenu i acetonu eluuje sie 2,1 g estru metylowego kwasu 9a-fluoro- -lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-l,4-preg- nadteh^owego-21. Po przekrystalizowaniu z aceto¬ nu-heksanu otrzymuje sie 1,22 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 199,3°C. [ form). Mieszanina 10—12% chlorku metylenu-ace- toira eluuje sie 23,8 g mieszaniny zwiazku 20a i 20P-. 13—14% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 1,19" g estru metylowego kwasu 9a-fluoro-lip, 20 -dwuhydToksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny acetonu-heksanu. Otrzymuje sie 794 mg produktu o temperaturze topnienia 206,5°C. [aJD*=+23° (chloroform). d) 1&,3 g mieszaniny zwiazku 20a- i 20(3- utlenia sie aktywnym tlenkiem manganu w warunkach opisanych w przykladzie I podp. b). Surowy pro¬ dukt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac mieszanina acetonu-heksanu i przekrystali¬ zowuje z acetonu-heksanu. Otrzymuje sie 8,52 g estru metylowego kwasu 9ct-fluoro-llp-hydroksy- -16a-metylo-3,20-dwuketo-pregnadien-l,4-owego o temperaturze topnienia 216—217°C. [ (chloroform). UV:r289=16 300.Przyklad LIV. 1,87 g estru metylowego kwa¬ su 9a-fluoro-ll|3-hydroksy-16a-metylo-3^0-dwuke- to-pregnadien-l,4-owego-21, w warunkach opisa¬ nych w przykladzie XXII przeprowadza sie w ester butylowy kwasu 9a-fluoro-lip-hydroksy-16a-mety- lo-3,20-dwuketo-pregnadien-l,4-owego-21. Otrzymu¬ je sie 430 mg produktu o temperaturze topnienia 16Z—164°C. [ = 16 300.Przyklad LV. W warunkach opisanych w przykladzie LIII a)—b) 25,0 g lip, 17a, 21-trójhy- drokSy-pregnadieno-l,4-dionu-3,20 przeprowadza sie w ester metylowy kwasu lip-hydroksy-3,20-dwu- keto-pregnadien-l,4-owego-21 z wydajnoscia 5,7 g.Przyklad LVI. 5,7 g estru metylowego kwasu llp-hydroksy-3, 2G-dwuketp-pregnadien-l,4-owego- -21 estryfikuje sie etanolem w warunkach poda¬ nych w przykladzie XX. Otrzymuje sie 2,09 g estru etylowego kwasu llp-hydroksy-3,20-dwuketo-preg- nadiem-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 188—189°C. [a]D25 = + 175° (chloroform). UV:e243= = 15 700 (metanol).Przyklad LVII. a) W warunkach podanych w przykladzie IV pod a) 20,0 g 6«-fluoro-ll|3, 21- -dwuhydroksy-16a-metylo-pregneno-l,4-dionu-3,20 wprowadza sie w reakcje i otrzymuje 15,3 g mie- szanint estru butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16c£-metylo-pregnen-4- -owego-21 i estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-pregnen-4- -owego-21 i 300 mg estru butylowego kwasu 6 -fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnen-4-owego-21, o temperaturze topnienia 94°C. ( z ukladu chlorek metylenu-eter dwuizopro- pylowy, [a]D25=+54° (chloroform), UV:8237=15 000 _~11 (metanol), oraz 2,8 g estru butylowego kwasu 6a- -fluoro-lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- -pregnen-4-owego-21, o temperaturze topnienia 139°C (z acetonu-heksanu). [a]D*=+(J5° (chloro- 5 form). UV:ea87=14 900 (metanol). b) 15,3 g otrzymanej mieszaniny wprowadza sie w reakcje z tlenkiem manganu w warunkach po¬ danych w przykladzie I podp. b). Surowy produkt chromatografuje sie. Za pomoca fr—10% acetonu- 10 -heksanu otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z. ukladu aceton-heksan 4,08 g estru butylowego kwasu 6a-fluóro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnen-4-owego*21 o temperaturze top¬ nienia 188,0°C. [a]D«=+170° (chloroform). UV:ea$= 15 =16100 fmetanol).Przyklad LVIII, a) W warunkach opisanych w przykladzie IV podp. a) otrzymuje sie z 7,0 g IIP; 21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-l,4- -dioau 5,8 g mieszaniny estru butylowego kwasu ao lip, 20a-dwuhydnksy-3-keto-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21 i estru butylowego kwasu lip, 20a-dwuhydJ3oksy-3-keto-16a-metylo-pregnadien- -l,4-owego-21 oraz czyste zwiazki: 230 mg estru butylowego kwasu lip,20a-dwuhydroksy-3-keto-16a- 25 -metylo-pregnadien-l,4-owego-21 o temperaturze topnienia 166,3°C (z ukladu chlorku metylenu i ete¬ ru dwuizopropylowego). [a]D25=+2,7° (chloroform).UV:e2443C14 800 (metanol) i 880 mg estru butylowego kwasu lip, 20a-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo- n -pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 177,7°C (z ukladu aceton-heksan). [a]D25=+12/7° (chloroform). UV:£244=14 9O0 (metanol). b) 5,8 g otrzymanej mieszaniny wprowadza sie w reakcje w warunkach podanych w przykladzie 35 I podp-. b) z tlenkiem manganu. Surowy produkt chromatografuje sie. Za pomoca ukladu 9—10% aceton-heksan, po przekrystalizowaniu z acetonu- -heksanu otrzymuje sie 2,88 g estru butylowego kwasu lip^hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-preg- 40 nadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 140,8°C. [a]D25= +151° (chloroform). UV:£248=15 900 (metanol).Przyklad LIX. W warunkach podanych w przykladzie III zmydla sie 1,0 g estru butylowego 45 kwasu 6d-fluoro-lip-hydroksy-3, 20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21. Surowy produkt rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu, po czym w .temperaturze —30°C zachodzi krystalizacja.Otrzymuje sie 453 mg kwasu Oa-fluoro-llf-hy- m droksy-3,20^dwuketo-lJ6a-metylo-pregnen-4-owego- -21, o temperaturze topnienia 206—ZD9°C. [a]DM= = + 184° (pirydyna). UV:£286=14 000 (metanol).Przyklad LX. 390 mg kwasu 6 -lip-hydroksy-16a-metylo-3,20-dwuketo-pregna- 55 dien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 50 ml metanolu i zadaje 10 ml 1/10 m metanolowego lugu potaso¬ wego. Rozpuszczalnik odparowuje sie w prózni i pozostalosc zadaje 100 ml eteru. Wytracona sól potasowa kwasu 6 60 lo-3,20-dwuketo-pregnadien-l,4-owego-21 saczy sie i suszy w prózni. Wydajnosc =374 mg.Przyklad LXI. 1,0 g estru metylowego kwa¬ su 6a, lip-dwufluoro-9a-chloro-16a-metylo-3,20- -dwuketo-pregnadien-lJ4-owego-21, zmydla sie w 65 warunkach podanych w przykladzie III. Surowy.82 283 27 28 produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 380 mg kwasu 6 -3,20-dwuketo-pregnadien-l,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 269,5° (z rozkladem). [ +154° (pirydyna). UV:e286=15 800.Przyklad LXII. 750 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-2-chloro-llf3-hydroksy-3,20-keto- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21 wprowadza sie w reakcje z 30 ml propanolu d 50 mg III-rzed. butylanu potasu w warunkach podanych w przy¬ kladzie XX. Po przekrystalizowaniu z ukladu chlo¬ rek metylenu i eter dwuizopropylowy otrzymuje sie 351 mg estru propylowego kwasu 6a-fluoro-2-chlo- ro-llp-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 167,1°C. [a]D*5= + 107° (chloroform). UV:e205=7 940; £249=15 600 {metanol).Przyklad LXIII. 1,0 g estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20^dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21 wprowadza sie w re¬ akcje z metanolem, w warunkach podanych w przykladzie XXXIX. Surowy produkt chromatogra- fuje sie na zelu krzemionkowym. Eluujac ukladem 12—14% aceton-heksan otrzymuje sie po przekry¬ stalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i ete¬ ru dwuizopropylowego 293 mg estru mentylowego kwasu 6a-fluoro-ll(3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- -metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 127—140°C. [a]D«= + 116° (chloroform).UV:8241=16 200 (metanol).Przyklad LXIV. 1,0 g estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21 poddaje sie reakcji z /lR/-mentolem w warunkach podanych w przykla¬ dzie XXXIX. Surowy produkt chromatografuje sie.Stosujac uklad 13—16% aceton-heksan otrzymuje sie po przelcrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dwuizopropylowego 522 mg estru /lR/-mentylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy- -3,20-dwuketo-16 o temperaturze topnienia 136,8°C. [ (chloroform). UV:£241=15 500 (metanol).Przyklad LXV. 1,0 g estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 20 ml toluenu, zadaje 10 g /lS/-borneolu i 100 mg III-rzed. butanolanu potasu i ogrzewa do temperatury 110°C przez 20 godzin. Nastepnie zateza sie w próz¬ ni, pozostalosc rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa nasyconym wodoroweglanem sodu i woda oraz zateza w prózni. Surowy produkt chro- matografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac ukladem aceton-heksan i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny chlorku metylenu i eteru dwuizopropylo¬ wego. Otrzymuje sie 464 mg estru /lS/-foomylowe- go kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo- -16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperatu¬ rze topnienia 227,9°C (z rozkladem). [a]D2*=+109° (chloroform). UV:e242=16 900 (metanol).Przyklad LXVI. 1 g estru butylowego kwa¬ su 6a-fluoro-ll|3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-mety- lo-pregnadien-l,4-owego-21 poddaje sie reakcji z izoborneolem, w warunkach podanych w przykla¬ dzie LXV. Surowy produkt chromatografuje sie za pomoca ukladu aceton-heksan. Po przekrystalizo¬ waniu z mieszaniny aceton-heksan otrzymuje sie 98 mg estru izobornylowego kwasu 6a-fluoro-110- -hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien- 5 -l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 218,7°C (z rozkladem). [a]D25=+64° (chloroform). UV:e242= = 16 600 (metanol).Przyklad LXVII. 1,0 g kwasu 6 -hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien- 10 -l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 40 ml czterowodo- rofuranu zadaje 1 ml mieszaniny dwumetyloforma- midu i dwuneopentyloacetalu i 1 ml /S/-2-butanolu i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 16 dni. Nastepnie rozciencza sie chlorkiem metylenu, 15 przemywa rozcienczonym kwasem, nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu i wody i zateza w prózni. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac ukladem aceton-heksan i przekrystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu 20 i eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje sie 115 mg estru /R/-2-butylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hy- droksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4- -owego-21, o temperaturze topnienia 214,4°C. [a]D25= + 130° (chloroform). UV:*241=16100 (meta- 25 mol).Przyklad LXVIII. 1,0 g kwasu 6a-fluoro- -lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo-pregna- dien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 15 ml dwume- tyloformamidu i poddaje reakcji z 0,7 g mieszaniny 30 dwumetyloformamidu i dwuneopentyloacetalu i 1 ml /R/-2-butanolu, w sposób oipisany w przy¬ kladzie LXVI. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dwuizo¬ propylowego. Otrzymuje sie 51 mg estru /S/-2-bu- 35 tylowego kwasu 6a-fluoro-ll|3-hydroksy-3,20-dwu- keto-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o tem¬ peraturze topnienia 215,8°C. [a]D25= + 118° (chloro¬ form). UV:e241=14 500.Przyklad LXIX. 1,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 rozpuszcza sie w 10 ml /S/-2-oktanolu, zadaje 100 mg III-rzed. butanolanu potasu i przez 10 minut ogrzewa do temperatury 90°C. Oktanol oddestylowuje sie w prózni, pozo¬ stalosc rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa wodoroweglanem sodu i woda i zateza w prózni.Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym eluujac ukladem aceton-heksan i prze¬ krystalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu i eteru dwuizopropylowego.Otrzymuje sie 305 mg estru /S/-2-oktylowego kwasu 6a-fluoro-ll(3-hydroksy-3,20-dwuketo-16a- metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze 5g topnienia 132,1°C. [ UV:e241=16 800 (metanol).Przyklad LXX. 1,0 g estru butylowego kwasu 6a-fluoro-lip-hydroksy-3,20-dwuketo-16a-metylo- -pregnadien-l,4-owego-21 poddaje sie reakcji, jak 60 w przykladzie LXVIII, z 10 ml /R/-2-oktanolu i 100 mg III-rzed. butanolanu potasu. Surowy pro¬ dukt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac ukladem aceton-heksan. Po przekrystali¬ zowaniu z mieszaniny chlorku metylenu i eteru 95 dwuizopropylowego otrzymuje sie 326 mg estru 40 45 5082 283 29 /R/-2-oktylowego kwasu 6a-fluoro-llf3-hydroksy- -3,20-dwuketo-16a-metylo-pregnadien-l,4-owego-21, o temperaturze topnienia 102,4°C. [a]D25= +120° (chloroform). UV:e24i= 16 800 (metanol). - PL PL