Uprawniony z patentu: Sumitomo Chemical Company Ltd. Osaka (Ja¬ ponia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri i R2 oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe al- koksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe nitrowa, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, R3 oznacza grupe pirydylowa, grupe tienylowa lub grupe o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—5 atomach wegla, rodnik aryloalkilowy, rodnik cykloalkiloalkilowy o 3—6 atomach wegla, który w grupie alkilowej za¬ wiera 1—4 atomów wegla, rodnik alkoksyalkilowy o 1—4 atomach wegla, który w grupie alkilowej zawiera 1—4 atomów wegla, rodnik alkilotioalki- Iowy o 1—4 atomach wegla, 'który w grupie alki¬ lowej zawiera 1—4 atomów wegla, rodnik hydro- ksyalkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik alkanoiloksyalkilowy o 2—5 atomach wegla, który w grupie alkilowej zawiera 1—4 atomów wegla.Y oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze =N-Rs, w którym R5 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla, a Z oznacza rodnik alkilowy lub alkenylenowy zawierajacy 2—5 ato¬ mów wegla, który miedzy atomami wegla moze zawierac jeden atom tlenu i moze byc dowolnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, które przylaczone do sasiednich atomów rodnika alkilenowego lub 10 15 20 25 90 alkenylenowego moga tworzyc pierscien benzeno¬ wy.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 rodnik alki¬ lowy oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch we¬ glowodorowy a rodnik alkilowy oznaczac moze, na przyklad, rodnik metylowy, etylowy, n-propy- lowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy i IIIrzecLbutylowy; rodnik aryloalkilowy oznacza, na przyklad, rodnik benzylowy, 2-fenyloetylowy, chlo^ robenzylowy i fluorobenzylowy; grupa alkoksylowa oznacza, na przyklad, grupe metoksylowa, etoksy- lowa, n-propoksylowa, izopropoklsylowa, n-buto- ksylowa i Illrzed. butoksylowa; rodnik alkenylo¬ wy oznacza, na przyklad, rodnik winylowy, allMo- wy, metallilowy, butenylowy i krotylowy.Pochodne chinazoliny o ogólnym wzorze 1 od¬ znaczaja sie korzystnymi wlasnosciami farmakolo¬ gicznymi, szczególnie jako srodki przeciwzapalne i znieczulajace. Sa one równiez dobrymi pólpro¬ duktami do syntezy innych medykamentów.Przeprowadzajac testy na zwierzetach stwierdzo¬ no, ze nowe pochodne chinazoliny o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Ri, R2, R3 i Z maja znaczenie podane powyzej, a R' ma znaczenie takie samo jak R z wyjatkiem atomu wodoru sa znakomitymi srodkami przeciwzapalnymi o niskiej toksycznosci.Przykladowo 9-chloro-2,3,6,10b-czterowodoro-6-me- tylo-10b-fenylo-5H-oksanolo [3,2-c] chinazoiinon-5 znacznie hamuje obrzeki wywolane karagenina u szczurów, nie wywolujac przy tym szkodliwych 82 08682089 objawów i nie powodujac wystepowania utajonego krwawienia w fekaliach przy dawce 1000 mg/kg wagi ciala szczura. Aktywnosc przeciwzapalna zwiazków wedlug wynalazku jest wieksza niz aktywnosc l,2-dwufenylo-3,5-dwuketo-4- (n-buty- lo)-pirazolidyny (fenylobutazonu), a szkodliwosc ostra, podostra i chroniczna tych zwiazków jest duzo mniejsza niz fenylobutazonu.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia wartosciowych nowych pochodnych chinazoli- ny o znakomitym dzialaniu przeciwzapalnym.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji po¬ chodnej ketonu trójchloTowcoacetamidofenylowego o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, Rs i R maja znaczenie podane wyzej, a Xi, X2, i Xa, takie same lub rózne oznaczaja atomy chlorowca, z amina o ogólnym wzorze HY-Z-NH2, w którym Y i Z maja wyzej podane znaczenie, lub z jej sola.Pochodne ketonu o ogólnym wzorze 4 otrzymuje sie, na przyklad w reakcji odpowiedniej pochod¬ nej 2-aminofenyloketonu o ogólnym wzorze 5, w którym Ri, Ra R3 i R maja znaczenie podane po¬ wyzej, z kwasem trójchlorowcooctowym lub jego reaktywna pochodna.Sposobem wedlug wynalazku reakcje pochodnej trójchlorowcoacetamidofenyloketonu o ogólnym wzorze 4 z amina o ogólnym wzorze HY-Z-NH2 lub jej sola prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika lub mieszaniny •rozpuszczalników.Jako rozpuszczalniki stosowac mozna, na przy¬ klad metanol, etanol, izopropanol, Illrzed.-butanol, pirydyne, dwumetytosulfotlenek i dwumetylofor- mamid. Jako rozpuszczalnik mozna równiez uzy¬ wac nadmiar stosowanej aminy o wzorze HY-Z- -NHj.W przypadku uzycia soli aminy o wzorze HY- -Z-NH2 korzystnie jest prowadzic reakcje w obec¬ nosci zasady, takiej jak zasada nieorganiczna, na przyklad wodorotlenek sodowy, wodorotlenek po¬ tasowy, weglan sodowy lub weglan potasowy lub zasady organicznej, na przyklad pirydyny, trójety- loaminy, trój-(n-propylo)aminy lub dwumetyloani- liny.W zasadzie reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, ale dobre wyniki uzyskuje sie równiez prowadzac reakcje w temperaturze nizszej lub wyzszej.Pochodne chinazoliny o ogólnym wzorze 6, w którym Ri, R2, R3 i Z maja znaczenia podane po¬ wyzej, a Y' ma to samo znaczenie co Y z wyjat¬ kiem grupy zawierajacej ugrupowanie = NH otrzymane wyzej opisanym sposobem mozna prze¬ prowadzic w podstawiona przy atomie azotu po¬ chodna chinazoliny o ogólnym wzorze 7, w którym Ri, R2, R3, Y* i Z maja znaczenia podane powyzej, a R' ma to samo znaczenie, co R z wyjatkiem atomu wodoru, poddajac zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 6 reakcji z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze R'-OH, w którym R' ma znaczenie podane powyzej.Jako reaktywny ester korzystnie stosuje sie ester kwasu chlorowcowodorowego, taki jak chlorek, bromek i jodek, ester kwasu sulfonowego, taki jak p-toluenosulfonian i trójchlorometanosulfonian i ester kwasu siarkowego, taki jak siarczan dwu- metylowy i siarczan dwuetylowy.Reakcja polega na traktowaniu pochodnej chi¬ nazoliny o ogólnym wzorze 6 reaktywnym estrem 5 zwiazku o wzorze R'OH w obecnosci zasady, lub tez na traktowaniu pochodnej chinazoliny zasada, a nastepnie traktowaniu tak otrzymanej zasadowej soli metalu i pochodnej chinazoliny reaktywnym estrem zwiazku o wzorze R'OH. 10 Jako zasady w powyzszej reakcji korzystnie jest stosowac wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek sodowy lub wodorek potasowy, amidki metali alkalicznych, takie jak amidek sodowy lub amidek potasowy, organiczne zwiazki litu, takie 15 jak butylolit lub fenylolit, alkoholany metali alka¬ licznych, takie jak metanoHan sodu, Tnetanolan po¬ tasu, etanolan sodu, etanolan potasu lub Illrzed.- -butanolan potasu.Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku orga- 20 nicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników.Jako odpowiednie rozpuszczalniki wymienic moz¬ na, na przyklad benzen, toluen, ksylen, dwumety- loformamid, dwumetyloacetamid, eter, czterowo- dorofuran, dwuglin, aceton i dwumetylosulfotle- 25 nek lub tez ich mieszanine.Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika.Sposobem wedlug wynalazku otrzymac mozna 30 takie zwiazki jak na przyklad 1,2,3,1 Ob-czterowo- dbro-lOb-fenyloimidazo [1,2,-c] chinazolinu-5(6H), 9-fluoro-l,2,3, lOb-czterowodoro-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro-1,2,3,1Ob-cztero- wodoro-lOb-fenyloimidazo {1,2-c] chinazolinon-5 35 (6H), 9-bromo-l,2,3,10b-czterowodoro-10b-fenyloi- midazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 8-chloro-1,2,3, lOb-czterowodoro-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] china- zolinon 5(6H), 7-chloro-l,2,3,10b-czterowodoro-10b- -fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H)f 7,9-dwu- 40 chloro-l,2,3,10b-czterowodoro-10b-fenyloimidazo [1, 2-c] chinazolinon-5(8H), 9-chloro-l,2,3,10b-czterowo- doro-lOb-(o-fluorofenylo) imidazo [1,2-c] chinazoli- non-5(6H), 9-cMoro-l,2,3,10b-czterowodofO-10b-(p- -metoksyfenylo) imidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 45 9-metylo-l,2,3, lOb-czterowodoro-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-nitro-ly2,3,10b-cztero- wodoro-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolino-5(6H), 9-chloro-l,2,3, lOb-czterowodoro-1-metylo-lOb-feny- loimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro-1,2,3, 50 lOb-czterowodoro-1-benzylo-lOb-fenyloimidazo [1, 2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro-l,2,3,10b-cztero- wodoro-6-metylo-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazo- linon-5(6H), 9-nitro-l,2,3,10b-czterowodoro-(5-mety- lo-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9- 55 -chloro-1,2,3, lOb-czterowodoro-6-cyklopropylome- tylo-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-metoksy-l,2,3-10b-czterowodoro -6- cyklopropylo- metylo-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro-l,2,3,10b-czterowodoro-l,6-dwumetylo-10b- 60 -fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro- -1,2,3, 10b-czterowodoro-l-metylo-6-cyklopropylo- metylo-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro-1,2,3, lOb-czterowodoro-l-metylo-6-etylo- -lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5<6H), 9- 65 -chloro-l,2,3,10b-czterowodoro-10b-(pirydylo-2) imi-5 82 OM 6 - dazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 9-chloro-l,2,3,10b- -czterowc^oro-10b-(tionylo-2)-imidazo [1,2-c] china- zolinon-5(6H), 9-chloro-l,2,3,10b-czterowodoro-l-me- tylo-6-cyklopropylometylo-10b-(tionylo-2) imidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H), 10-chloro-l,2,3,4,7,llb- * -szesciowodoro-llb-fenylo-6H-pkymido [1,2-c] chi¬ nazolinon-6, 10-metoksy-l,2,3,4,7,llb-szesciowodoro- -llb-fenylo-6H-piTymide (1,2-c] chinazolinon-6, 10- -trójfluorometylo-1,2,3,4,7, llb-szesciowodoro-llb- -fenylo-6H-plrymido [1,2-c] chinazolinon-6, 10-flu- 10 oro-1,2,3,4,7, llb-szesciowodoro-l,7-dwrimetylo-llb- -fenylo-6H-pirymido [1,2-c] chinazolinon-6, 10-chlo- ro-l,2,3,4,7,llb-szesciowodoro-l-allilo-7-cyklopropy- lometylo-llb-fenylo-6H-pirymido [1,2-c] chinazoli¬ non-6, 10-chloro-l,2,3,4,7,llb-szesciowodoro-l-benzy- « lo-7-metylo-llb-(tionylo-2)-6H-pirymido [1,2-c] chi¬ nazolinon-6, 10-chloro-l,2,3,4,7,llb-szesciowodoro-7- -metylo-llb-fenylo-6H-pirymido [1,2-c] chinazoli¬ non-6, ll-chloro-l,2,3,4,5,12b-szesciowodoro-12b-fe- nylo [1,2-c] diazopino [1,2-c] chinazolinon-7(8H), 2° ll-chloro-l,2,3,4,5,12b-szesciowodoro-l, 8-dwumety- lo-12b-fenylo [1,3] diazopino [1,2-c] chinazolinon-7 (8H), 12-chloro-l,3,4,5,6,13b-fenylo-2H (1,3] diazocy- no [1,2-c] chinazoHnon-8(9H), 2,3,6,10b-czterowodo- ro-10b-fenylo-5H-oksazo-10 [3,2-c] chinazolinon-5, '» 9-fluopo-2,36,10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksa- zolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6,10b-cztero- wodoro-10b-fenylo-5H-otosazolo [3,2-c] chinazoli¬ non-5, 7,9-dwuchloro-2,3,6,10b-czterowodoro-10b-fe- nylo-5H-oksazolo [3,3-c] chinazolinon-5, 9-metylo- 30 -2,3,6,10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo [2, 3-c] chinazolinon-5, 9-rntro-2,3,6,10b-czterowodoro- -10b-fenylo-5H-oksazolo (3,2-c] chinazolinon-5, 9- -metylotio-2,3,6, 10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H- -oksazolo (3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6,10b- 95 -czterowodoro-10b-(pirydylo-2)-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6,10b-czterowodoro-10b- -cykloheksylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6, 10b-czterowodoro-6nmetylo-10b-feny- lo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3, *° 6, 10b-czterowodoro-6-etylo-10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6,10b-C2terowo- doro-6^cyklopropylotnetylo-10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6,10b-czterowo- doro-2-metylo-10b-fenylo-5H-oksaizolo [3,2-c] chi- ** nazolinon-5, 9-nitro-2,3,6,10-b-czterowodoro-6-me- tylo-10b-fenylo-5H-oksazolo [2,2-c] chinazolinon-5, 9-chloTO-2,3,6,10b-czterowodoro-6-«ietylo-10b- (tio- nylo-2)-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chlo- ro-2,3,6, 10b-czterowodoro-6-izopropylo-10b-fenylo- M -5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6, 10b-czterowodoro-6- (2-etoksyetylo)-10b-fenylo-5H- oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6,10b- -czterowodoro -6- (2,2,2-trójfluoroetylo)-10b-fenylo- -5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 9-chloro-2,3,6, M 10b-czterowodoro-6- (2-dwuetyloaminoetylo)- lOb- -fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5, 3,4,7,1lb- -czterowodoro-llb-fenylo-2H,6H [1,3] oksazyno [3, 2-c] chinazolinon-6, 10-chloro-3,4,7,llb-czterowodo- ro-llb-fenylo-2H, 6H- [1,3] oksazyno [3,2-c] china- M zolinon-6, lO-chloro-3, 4,7,1lB-czterowodoro-7-me- tylo-llb-fenylo-2H,6H [1,3] oksazyno [3,2-c] china¬ zolinon-6, 11-chloro-2,3,4,5,8, 12b-szesciowodoro- -12b-fenylo-7H [1,3] oksazepino [3,2-c] chinazoli¬ non-7, llHchlloro-2,5,8,12b-czterowodoro-12b-fenylo- 6B -7H [1,3] oksazepino (3,2-c] chinazolinon-7, 11-chlo- ro-2,3,4,5,8, 12b-szesciowodoro-8-metylo-12b-fenylo- -7H [1,3] oksazepino [3,2-c] chinazolinon-7,12-chlo- ro-2,3,5,6,9,13b-szesciowodoro-13b-fenylo-8H [1,6,3] dioksazocyno [3,2-c] chinazolinon-8, 12-chloro-2,3,5, 6,9,13b-szesciowodoro-9-metylo-13b-fenylo-8H [1,6, 9] dioksazocyno (3,2-c] chinazolinon-8, 11-chloro-l, 12b-dwuwodoro-12b-fenylobenzimidazo [1,2-c] chi- nazolinon-7(8H), 11-nitro-1,12b-dwuwodoro-l2b-fe- nylobenzimidazo [1,2-c] chinazolinon-7(8H), 11-chlo¬ ro-l, 12b-dwuwodoro-l, 8-dwumetylo-12b-fenylo- benzimidazo [l,2^c] chinazolinon-d(8H), 11-chloro- 8, 12b-dwuwodoro-12b-fenylo-7H-benzoksazolo [3, 2-c] chinazolinon-7, ll-chloro-8, 12b-dwuwodoro-8- -metylo-12b-fenylo-7H-benzoksazole [3,2-c] china¬ zolinon-7, 12-chloro-l,2,3,5,6, 13b-szesciowodoro- -13b-fenylo [1,3,6] triazocyno [1,2-c] chinazolinon-8 (9H), 9-chloro-1,2,3, lOb-czterowodoro-l-acetylo-6- -metylo-lOb-fenyloimidazo [l,2^c] chinazolinon-6 (6H), 9-chloro-l,2,3,10b-czterowodoro-l-etoksykar- bonylo-6-(2-piperydynoetylo)-10b-fenyloimidazo [1, 2-c] chinazolinon-5(6H) i 13-chloro-l,14b-dwuwodo- ro-14b-fenylonafto [2,'3'-4,5] imidazo [1,2-c] china- zolinon-9(10H).Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Do roztworu 3,77 g 2-trójchioro- acetamido-5-chlorobenzorenonu w 70 ml etanolu dodaje sie 5 ml etylenodwuaminy i calosc ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Po oziebieniu lodem wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy otrzymujac 2,12 g 9-chloro-1,2,3, lOb-czterowodoro-lOb-fenyloimidazo [1,2-c] chinazolinon-5(6H). Po rekrystalizacji z mie¬ szaniny etanol-dwumetyloformamid uzyskuje sie bezbarwne igly o temperaturze topnienia 274— 275°C.Przyklad II. Do roztworu 1,89 g 2-trójchlo- roacetamido-5-chloTobenzofenonu w 50 ml etanolu dodaje sie 2,22 g 1,3-dwuaminopropanu i calosc pozostawia sie na noc w pokojowej temperaturze.Nastepnie mieszanine reakcyjna przelewa sie do 300 ml wody i wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa eterem i suszy uzyskujac 1,25 g 10-chloro- -1,2,3,4,7, llb-szesriowodoro-llb-fenylo-6H-pirymi- do (1,2-c] chinazolinon-6 o temperaturze topnienia 275—276°C.Przyklad III. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac ety- lenodwuamine N-metyloetylenodwuamina otrzy¬ muje sie 9-chloro-l,2,3, lOb-czterowodoro-1-mety- lo-lOb-fenyloimidazo (1,2-c] chinazolinon-5(6H) o temperaturze topnienia 270—271°C.Przyklad IV. Do roztworu 1,89 g 2-trójchlo- roacetamido-5-chlorobenzofenonu w 40 ml dwu- metylosulfotlenku dodaje sie 3,05 g monoetanolo- aminy i calosc ogrzewa sie w temperaturze okolo 90°C w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna przelewa sie do 300 ml wody i ekstrahu¬ je chloroformem. Ekstrakt przemywa sie dwukrot¬ nie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc" rozdziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chloroform. Otrzymuje sie7 8*066 8 1,0 g 9-cMoiK-2,3,6,10b-czterowodoro-10b-fenylo- 5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5. Po rekrystaliza¬ cji Z etanolu otrzymuje sie jasnozólte graniasto- slupy o temperaturze topnienia 219—220°C.Przyklad V. Do roztworu 3,77 g 2-trójchlo- roacetamido-5-chlorobenzo£enonu w 100 ml etano¬ lu dodaje sie 3,05 g monoetanoloaminy i calosc gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie chro¬ matograficznie na zelu krzemionkowym stosujac chloroform jako eluent. Uzyskuje sie 2,25 g 9-chlo- ro 2,3,6, 10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5 o temperaturze topnienia 216—217°C.Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, lecz zastepujac 2-trójchloroaceta- mido-5-chlor6benzofenon 2-/N-metylo-trojchloroace- tamido/-5-chlorobensofenonem otrzymuje sie 9-chlo- ro-2,3,6,10b-czterowodoro -6- raetylo-10b-fenylo-5H- -oksazolo~{3,2-c] chinazolinon-5 o temperaturze top¬ nienia 124—125°C.Przyklad VII. Do roztworu 1,27 g ketonu 2-tr6jchloro-ace1amido-5-bTomofenylowo-pirydylo- wego-2 w 20 ml dwumetylosulfotJenku dodaje sie 1,83 g monoetanoloaminy i calosc ogrzewa sie na lazni olejowej w temperaturze lazni 100°C w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu mieszanine przelewa sie do 100 ml wody i ekstrahuje dwuchlorometanem. Uzy¬ skany ekstrakt przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zas rozdziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent chloro¬ form. Otrzymuje sie 0,6 g 9-bTomo-2,3,6,10b-cztero- wodoro-10b-/pirydylo-2/-5H-oksazolo (3,2c] chinazo¬ linonu-5 o temperaturze topnienia 241—242°C.Przyklad VIII. Do roztworu 3,77 g 2-tr6jchlo- roacetamido-5-chlorobenzofenonu w 50 ml dwume- tylosulfotlenku dodaje sie 5,26 g 2-/2-hydroksyeto- ksy/etyloaminy i calosc, ogrzewa sie w temperatu¬ rze 105°C w ciagu 3 godzin. Po oziebieniu miesza¬ nine reakcyjna przelewa sie do 300 ml wody i ek¬ strahuje chloroformem.Otrzymany ekstrakt przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozdziela sie chromatograficz¬ nie na zelu krzemionkowym stosujac octan etylu jako eluent. Otrzymuje sie 2,4 g bezbarwnego ole¬ ju, który krystalizuje z mieszaniny eter naftowy- -etanol. Sa to krysztaly 12-chloro-2,3,5,6,9,13b-sze- sciowodoro-13b-fenylo-8H- (1,6,3] dioksazocyno [3,2-c] chinazolinonu-8 o temperaturze topnienia 212— ^214°C.Przyklad IX. Do roztworu 1,89 g 2-trójchlo- roacetamido-5-chlorobenzofenonu w 40 ml dwume- tylosulfotlenku dodaje sie 3,25 g o-fenylenodwu- aminy i calosc ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 13 godzin. Po oziebieniu mieszanine reak¬ cyjna przelewa sie do 200 ml wody i wytracony osad odsacza sie. Po przemyciu kolejno woda i ete¬ rem i wysuszeniu otrzymuje sie 0,86 g jasnobrazo- wych krysztalów ll-chloro-l,12b-dwuwodoro-12b- -fenylobenzimidazo [1,2-c] chinazolinonu-7-(8H), któ¬ re po rekrystalizacji z mieszaniny aceton-dwume- tyloformamid tworza drobne bezbarwne igly o tem¬ peraturze topnienia powyzej 30Ó°C.Przyklad X. Do roztworu 1,5 g 9-cMoro-2,3,6, 9 10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo (3,2-c] chinazolinonu-5 w 20 ml dwumetyloformamidu do¬ daje sie 0,21 g 62,5*/t wodorku sodu, i calosc; mie¬ sza sie w temperaturze 50—55°C w ciagu 1 godzi¬ ny. Nastepnie dodaje sie 1,42 g jodku metylu w io temperaturze pokojowej. Calosc ponownie ogrzewa sie do temperatury 55—60°C w ciagu 3 godzin.Po oziebieniu mieszanine reakcyjna przelewa sie do 100 ml wody i zakwasza kwasem chlorowodo¬ rowym. Uzyskana mieszanine ekstrahuje sie 50 ml 15 chloroformu i warstwe chloroformowa przemywa sie kolejno rozcienczonym roztworem kwasu chlo¬ rowodorowego i woda, a nastepnie suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym. Po usunieciu roz¬ puszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozo- 20 stalosc rozdziela sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac chloroform jako eluent.Uzyskuje sie 1,2 g 9-chkro-2,3,6,10b-czterowodoro- -6-metylo-10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazoli¬ nonu-5 o temperaturze topnienia 124-^125°C. Po 29 rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie bezbarwne graniastoslupy o temperaturze topnienia 136—rl37°C.Przyklad XI. Do roztworu 3,61 g 9-chloro- -2,3,6,10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo [3, 2-c] chinazolinonu-5 w 80 ml dwumetyloformamidu 3# dodaje sie 0,50 g 64f/t wodorku sodu i calosc mie¬ sza sie w temperaturze 100°C w ciagu 30 minut.Nastepnie dodaje sie 2^ g 90Vi roztworu bromku cyklopropylometylu w temperaturze pokojowej i calosc ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 3f 5 godzin. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna prze¬ lewa sie do 400 ml wody i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Uzyskana warstwe chloroformowa przemy¬ wa sie dwukrotnie rozcienczonym roztworem kwa¬ su chlorowodorowego i suszy nad bezwodnym siar- 4* czanem sodowym. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc krystalizuje sie z etanolu otrzymujac 3,05 g bezbarwnych gra- niastoslupów 9-chloro-2,3,6,10b-czterowodoro-6-cy- klopropylometylo-10b-fenylo-5H-ok»azolo [3,2-c] chi- 49 nazolinonu-5 o temperaturze topnienia 143—144°C.Przyklad XIL Do roztworu 7,75 g 2-trójchlo- roacatamido-nitrobenzofenonu-5 w 50 ml dwumety- losulfotlenku dodaje sie 1,47 g jednoetanoloaminy i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w 90 ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyj¬ na przelewa sie do 500 ml wody i odsacza sie otrzymany osad. Po przemyciu kolejno woda i ete¬ rem otrzymuje sie 3,52 g 9-nitro-2,3,6,10b-czterowo- doro-10b-fenylo-5H-oksazolo (3,2-c] chinazolinonu-5 99 o temperaturze topnienia 275—276°C.Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XII, lecz zastepujac 2-trójchloroace- tamidonitrobenzofenon-5 2-trójchloroacetamido-5- -chlorofenylo /tienyi-2/ ketonem otrzymuje sie 9- 60 -chloro -2,3,6,10b- czterowodoro-10b-/tienyl-2/^5H- -oksazolo {3,2-c] chinazolinon-5 o temperaturze top¬ nienia 193—194°C.Przyklad XIV. Do roztworu 0,93 g 9-nitro- -2,3,6,10b-czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo [3, 99 2-c] chinazolinonu-5 w 10 ml dwumetyloformamidu81 OM 1* dodaje sie 0,18 g 52,0*/t wodorku sodu. Mieszanine ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 60°C w cia¬ gu 1 godziny, a nastepnie dodaje sie 0,68 g brom¬ ku benzylu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna przelewa sie do 50 ml wody i odsacza sie otrzymany osad. Po prze¬ myciu woda i wysuszeniu otrzymuje sie surowy produkt, który rekrystalizuje sie z mieszaniny me¬ tanolu i czterochlorku wegla. Uzyskuje sie 1,0 g 9-nitro-2^,8,10b-<3terowodoro-6-benzylo-10b-fenylo- -5H-oksazolo (8,2-c]-chinazolinonu-5, w postaci zól- tawobrazowych graniastoslupów o temperaturze topnienia 96—98°C (z rozkladem).Przyklad XV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIV, lecz zastepujac bromek benzy¬ lu jodkiem metylu otrzymuje sie 9-nitro-2,3,6,10b- czterowodoro-6-metylo-10b-fenylo-5H-okisazplo [3, 2-c]-chinazolinon-5 w postaci bladozóltych lusek o temperaturze topnienia 135,5—136,5°C.Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIV, lecz zastepujac bromek benzy¬ lu chlorkiem 2-izopropoksyetylu otrzymuje sie 9- -mtro-2,3,6,10b-czterowodoro-6-/2-izopropoksyetylo/- -10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5 w postaci zóltych lusek o temperaturze topnienia 123—124°C.Przyklad XVII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XI, lecz zastepujac bromek cy- klopropylometylu chlorkiem 2-metylotioetylu otrzy¬ muje sie 9-chloro-2,3^,10b-czterowodoro-6-/2-me- tylotioetylo/-10b-fenylo-5H-okisazolo [3,2-c] chinazo¬ linon-5 w postaci bezbarwnych igiel o temperatu¬ rze topnienia 145—146°C.Przyklad XVIII, Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladzie XI, lecz zastepujac bromek cyklopropylometylu chlorkiem 2-acetoksyetylu otrzymuje sie 9-chIoro-2,3,6,10-czterowodoro-6-/2- -acetokByetylo/-10b*fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chi¬ nazolinon-5 w postaci bezbarwnych graniastoslu¬ pów o temperaturze topnienia 121—123°C.Przyklad XIX. Do zawiesiny 11,3 g 2-trój- chloroacetamidochloTobenzofenonu-5 w 100 ml eta¬ nolu dodaje sie 4,51- g 3-aminopropanolu-l. Mie¬ szanine ogrzewa sje do wrzenia.pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a nastepnie dodaje sie 1,7 g wodorotlenku potasu i otrzymana mieszanine nadal ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 3 godzin.Po ochlodzeniu odsacza sie osad, który przemywa sie etanolem. Przesacz za&eza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody, otrzymane cialo stale odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy uzyskujac 9,87 g 10-chloro-3,4, 7,llb-czterowodoro-llb-fenylo-2H,6H- [1,3] oksazy- no [3,2-c] chinazolinonu-6. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu otrzymuje sie bladozólte graniastoslupy o tem¬ peraturze topnienia 202—203,5°C.Przyklad XX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIX otrzymuje sie 2,3,6,1Ob-cztero- wodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazoli¬ non-5 w postaci drobnych, bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 193,5—194,5°C Przyklad XXI. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XII otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 9-metyle~2,3,6,10b-czterowodoro-10b-feny- lo-5H~oksazolo [3,2-c] cMnazolinon-5 o temperatu¬ rze topnienia 247—248°C, l rowodoro-llb-fenylo-2H,6H- {1,3] oksazyno [3,2-c] s chinazolinon-6 o temperaturze topnienia 215,5— —216,5°C, 10-chloro-3,4,7,llb-czterowodoro-llb-/o- -iluorofenylo/-2H,6H- [1,3] oksazyno [3,2-c] china¬ zolinon-6 o temperaturze topnienia 231—232°C i 10- -metylosulfonylo-3,4,7,llb-czterowodoro-llb-fenylo- i« -2H,6H [1,3] oksazyno [3,2-c] chinazolinonu-6 o tem¬ peraturze topnienia 297—298°C.Przyklad XXII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XIV otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2,3,6,10b-czterowodoro-6-metylo-10b-feny- 15 lo-5H-ok5azolo [3,2-c] chinazolinon-5 o temperatu¬ rze topnienia 190—191°C, 6,9-dwumetylo-2,3,6,19b- -czterowodoro-10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2^c] china¬ zolinon-5 o temperaturze (topnienia 122—123°C, 9- chloro -2,3,6,10b- czterowodoro-6/2-hydroksyetylo/- 20 10b-fenylo-5H-oksazolo [3,2-c] chinazolinon-5 o temperaturze topnienia 116—117°C, 10-chloro-3,4,7, llb-cziterowodoro-7-metylo-llb-fenylo-2H,6H- [1,3] oksazyno [3,2-c] chinazolinon-6 o temperaturze topnienia 178—179°C, 10-chloro-3,4,7,llb-czterowo- 25 doro-7-allilo-llb-fenylo-2H,6H- (1,3] oksazyno [3,2-c] chinazolinon-6 o temperaturze topnienia 112—113°C, 10-cMoro-3,4,7,llb-czterowodoro-7-metoksymetylo- llb-fenylo-2H,6H- [1,3] oksazyno [3,2-c] chinazoli¬ non-6 o temperaturze topnienia 143—144°C, 10-me- 80 tylosulfonylo-3,4,7,llb-czteiowodoro-7-metylo-llb- -fenyk-2H,6H [1,3] oksazyno [3,2-c] chinazolinon-6 o temperaturze topnienia 225—226°C, 10-metoksy- -3,4,7,llb-czterowio [1,3] oksazyno [3,2-c] chinazolinon-6 o temperaturze 35 topnienia 152—153°C i 10-chloro-3,4,7,llb-czterowo- doro-7-metylo-llb-/o-fluorofenylo/-2H,6H- [1,3] ok¬ sazyno [3,2-c] chinazolinon-6 o temperaturze top¬ nienia 180,5—181,5°C. PL