PL82018B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania l-/4-metylo-6-hydroksy-2-pirymidyrylo/ -3-metylo-pirazolinonu-5 . Praedimioiteim wynalazku jesit sposób wytwarza¬ nia inowej pochodnej piirymidynyloplraizolonu, a mianowicie lH(4^nietylo-6^hydiix)ksy-2jpi^^ inylloJ^Hmetyloipiirazoliin^^ z aminoguanidyiny lulb e|j soli. Zwiazek ten jeslt inowyim pólproduktem sitasowanyim do wytwarzania l-(4nmetylo-6-(me)tio- fesy-2-pirym!idyny:lo)-3Hme£y^^ zwanego dalej mepiiiriyzolem^ stosowainiego jako lek pa^ecdwzapajlny.Wyltlwairzainy sposobem wedlug wynalazku mowy zwiazek ima- wlzór 1 lulb l' i przeprowadiza sie go w irnepiryzol o wzorze 2 w jednoetapowej reakcji, alkoksylowaniia za pomoca isiiairczaimi metyki. Umdlka sie w ten sposób dwuetapowego ailkoksyiowainia' Ijak ix ma miejsce w znanymi sposobie wyltwairzainda meptiryzollu.Dotychczas mepiryzol wyitwairzaino z mocznika lu!b (tiomocznika w dlugim I skomplikowainyim pro¬ cesie praedlsitawtionyim na schemacie 1 i opisanym W opdisLei paltemitowyim St. Zjiedin. Ameryki nir 3426023.Jednakze powyzszy sposób indie nadaje sie do za¬ stosowania przemyslowego, poniewaz wymaga wie¬ lu skomplikowanych etapów i uzycia dlrogich od¬ czynników. iNa przyklada sposób [ten wymaga dwuetapowej aOkoksylaicijii — zwiazku o wzorze 8 do zwiazku o wzorze 9 oraz zwiazku o wzorze lii do zwiazku o wzorze 2. Poniewaz konieczne jest selektywne jedinoaOkoksyilowainde w pozycji 6 piersciienia piry- 10 15 20 30 2 midynowego zwiazku o wzorze 8 w celu otrzyma^ nia zwiazku o wzorze 9 'etap ten prowadzi sie w ostrych wairuinkach i jest niemozliwe unikniecie powstawania produktów ubocznych takich jak zwiazek dWiuaJkoksyiowainy. Tym samym sposób [ben jest bandizo nilekorzystny.Celem wynalazku jieslt wytworzenie nowego pól¬ produktu uzytecznego dlo fcorzysitnego wyltwairzainia imepiryzolu. Mepiryzol przy zastosowaniu nowego pólproduktu, wytwarza siie w 'trzech etapach. Po- miija1 sie etap wyitwairzania pirymiidynylohydirazyiny o wtzorze 10.Sposób wedilug wynalazku wyitwairzaniia nowej .pochodnej piryimidynyloplirazolanu polega na meak- cji aiminoguanidyny lulb jej soli z kwasem o wzo- irzie 12, w którym HA oznacza kwas nieorganiczny itaki. jak HC1, HNOs, H^S049 H^COj, i podobne, z aimidem kwasu acetylooctowego o wzorze 13, a iniasitepniie na reakcji otrzymanej pochodnej l-ifiar- inaimidynoptozolanu o wzorze, 14 z acetylooctoiem aOkiflju o wzorze 15, w którym R oznacza nizszy rodnik allkilowy. Reakcje ilustruje schemait 2.Reakcje pomiedzy zwiiazkiem o wzorze 12 i zwiaz¬ kiem o wzorze 13 prowadza sie ogrzewajac sub- sfbratty w rozpuszczalniku w itemperaituirze 20—80°C, korzystnie 40-^50^G.Jako (rozpuszczalnik sitosuje isie wode oraz ulwod- nione rozpuszczalniki organiczne takie jak uwod¬ niony alkohol, korzystnie sitosuje sie wode. 82 01882 018 3 Zmiana jest reakcja otrzymywania zwiazku o wzo¬ rze 14, w której stosuje sie acetydoodtain alfcilu za- mdaislt amidu acetiyllc<)c]towego .(Patrz Ghem* Abstr,, 48, 165 (1954). Jednakze ten sposób ze wzgledu na dlugi czas reakcji (48 godzin) ii stosunkowo muska wydajnosc (70^%) nie nadaje sie do otrzymywania zw&azfcu o wzorze 14: Jafc podlano wyzej, zwiazek o wzorze 1 mozna takze przedstawic za pomoca wzoru \h ale pól¬ produkt dla uproszczenia okresla sie w opisie tylko za pomoca wzoru '1, [Przy zastosowaniu amidu kwasu aicetyiloocitowego zamiast aoeftyflooatatnuj aOkilu iw sposobie wed&ug wynalazku^ reakcja zasadniczo konczy sie w ciagu 5 godain i daje zwiazek o wzorze 14 z wysoka wydajnoscia — powyzej 96%. Inna zaleta tej reak¬ cji jest fafclfc, ze powstajacy zwiazek o wzorze 14 wydziela sie jako wolna zalsadie, która nadaje sie do nastepnej reakcji). W sposobie wediug wyna¬ lazku amodiafc wytwairzatny w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze Ib ze zwiazkiem o wzorze 13 zobojetnia kwasy o ¦wzorze HA zwiazane z aminó- guamidyina, w wyniku czego powstaje nderozpusz- czalna wolna zasalda zwiazku o wzorze 14.Gdy jako substralt stosuje isie acetylbodtan alfcilu w ireiakioji ze zwiazkiem o wzorze 18 powstaje sol z kwasem zwiazku o wzorze 14 i Ita isól jest dobrze rozpuszczalna w wodinej mieszaninie reakcji Dla¬ tego konieczne jest wydzielanie i wyizolowanie powstajacego zwiazku w postaci wolnej zajady, po¬ niewaz niasJtepny proces musi byc wykonany w wa^ irumkatch ibezwodnych i w srodowisku zasadowymi Reakcje pomiedzy zwiazkiem o wzorze 14 a zwiiazMem o wzorze 15 prowadza sie ogrzewajac reagenty w obojetnym rozpuszczalniku w tempe- raituirze 20M100°1Q korzystnie 50^80°C, w obecno¬ sci zasadowego kaitaMzaftioiraL Jako iflozpuszczailnik sltosuje sie razjpuszczaOniilki które nie (reaguja ze zwiazkiem o wzorez 15 i 16, a rozpuszczaja sutostraity. Sial przyklad sltosuje sie nizsze alkohole, takie jak metanol, etanol i alDkbhol izopropylowy* Jako zasaJdbwe kaltaflizatory stosuje sie alkohola¬ ny, wodorotlenki weglany oraz kwasne weglany metali alkalicznych lufo ziem alkalicznych oraz nie¬ organiczne i organiczne zasady takie jak amoniak, metyloamina., dwnimetyioamiinai, IMjmetyioamina i piiperydlyina.Ilosc zasadowego kaftalizaftora konieczna do reak¬ cji jest zawarta, w granicach 0j5—3,0 moli, korzyst¬ nie -l',0—li,5 mola na' mol zwiazku o wzorze 14.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 13,6 g kwasnego weglanu aimino- guanidyny dodaje sie do wodnego roztworu amidu kwasu acetylooctowego otrzymanego z 18 g 10% wodnego roztworu amoniaku i 3,4 g dimeru ketonu i roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 80—70°C Po ochlodzeniiu wytracone osady odsaczal sie, przemywa woda, a nastepnie suszy.Otrzymuje sie 13,6 g l^ormamidyino-3Hmetylopiiira- zolonu-6i, który lazem z 1,74 g acetylooctainu me- tydu dodaje sie do roztworu metanolainu sodu przy¬ rzadzonego z 0,35 ig metalicznego sodu i 10 mi me¬ tanolu. f 4 Roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zmamfc'M lazni wodinej w dajgu 4 godzin. Ro pea^cji metanol oddestyiowuje sie z roztworu ptod oHrtiidgtym ci¬ snieniem- Pozostalosc rozpuszcza sie w 35 mil wody 5 a pH roztworu doprowadza sie do wartosci 3 za pomoca 10% kwasu soinegoj Powstajacy produkt wydziela sie prlgi odsactze- infle, przemywal i suszy. Otrzymuje sl*. 2,79 g l-{4^ydirollrey-6Hmetylo-2ip^^ io tytto^pdirazolinonu-5 o temperaturze, toctofenia 2ft2°C (z rozkladem). Wydajnosc 90,3%. Produkt kryetaU- zuje sie z wodnego roztworu metanolu i otrzymuje, sie krysztaly o temperaturze topnienia 204°—205°C.[Analiza< elementarna1 dda C9H10N/)£ ' « Obliczono %: C—5fc^ H —4^ N —27.L7 . , Znafleziono %: C—.5^47, H^iofe kr-»W* t Przyklad II. Mieszamtihe 8,4 g 50% roztworu cyjanamidu i 20,3 g 40% wodnego roztworu sfiar- czanu hydrazyny doprowadzal sie do wartosci 20 pH=i7—8 w temperaturze 45°C 1 nastepnie, roz¬ twór ogrzewa sie w itemperaiturze 70°C w ciagu 1 godziny. Po ochlodzeniu do roztworu! dodaje sie roztwór amidiu kwasu acertyllocctowego otrzymany z 218,40 g dimeru ketonu i 18 g 10% wodnego roz- 25 tworu amoniaku. Nastepnie roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w ,tejm|eratuirze 50°C. Po ochlo¬ dzeniu wytracony osad odsacza siej, przemywa 1 su¬ szy. Otrzymuje sie 13,5 g 1-formamddyno^-irttetyilo- piirazolonu-5 o (temperaturze itopnienda 2311'—Q3t3°C so (z rozkladem). Wydajnosc 96^3%.Do 25 ml metanolu dodaje sie 2,1 g 1-formamd- dlyno-3^metyilopirazolonu^59 2fil g weglanu potaso¬ wego i 24(5 g acettylooctamu etylu. Roztwór utrzy¬ muje sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojo- 35 wej„ a nastepnie ogrzewa pod chlodnica zwrotna na Sazni wodnej1 w ciagu 3 godzin. Roztwór na¬ stepnie traktuje sie w ten sam sposób jak w przy¬ kladzie I otrzymujac 2,63 g lK4-hydrctey-6Hm«tyilo- 2-piiymidynylo)-3-metylo-pirazolinon-5 o temperatu¬ ro irze topnienia (204M205°C (z (rozkladem). Wy*fe<)nosc •03%.Przyklad III. Mieszanine 5,15 g lJ(3-hydro- fcsy-5-na€ftyflo-2ipirymfid!ynyio)-3-me^ mu-5, 5,40 g metanolanu sodowego i 50md dwume- 45 tylloaicetamidu miesza' sfie 30 minuft w temperafturze 30°C. Do roztworu dodaje sie okolo 1^6 g siarcza- nu dwumetydowego i) mieszande fcon/tynuuje sie w ciagu 2 gocWri Otrzymuije sie !-<4-naeitoksy-6-metylcH2ip5r^^ 50 nylo)-3-metylo-5-metoksypirazol z wydajnoscia 65%.Rozpuszczalnik usuwa sie z mieszaniny po reakcji w temperaturze .ponizej 0O°C Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 20 ml wody i ekstrahuje benzenem.[Benzen usuwa sie z ekstraktu, a otrzymana pozo- 55 stalosc absorbuje ma kolumnie wypelnionej fclen- kiie|m giliinu1. Kolumne eOuuje sie cykloheksanem.Otrzymamy produkt krystalizuje sie z wody, co daje 2,6 g H4HmetoQssy^-metylo-2-plirymfid3nr^ 3Hmetyilo^5-meix}(ksypirazolu o temperaturze topnie- 60 iriia 88—»9aC z wydaijniosicia (H,4%. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe ll. Sposób wytwarzainlia H4nmetylo-6-hydroksy- 2. -pirymidynylo)-3HmetytIoipirazolin^ znamlen- 65 ny tym, ze amiinoguanidyine lub jej sól o wzorze 12,82 018 w którym HA oznacza kwas indeoigandczny* pod¬ daje sie reakcji z amidem kwasu acetyloocitowego o wzorze 13 w (rozpusaczatatifcu takim jlak woda lub uwodniony nizszy alkohol aJMaityczny, a otrzy¬ many pólprodukt o wzorze 14 poddaje sie reakcji z aoatyloootaiDam aiMihi o wzorze 15, w którym R oznacza nizszy rodnik alftdlowy w obojetnym roz- puszczajnflku w obeanoM zasadowego katalizatora. a. Stposób wedlug zastrz, 1; mamlemy tym, ze reakcje amtacguianiftlyny (lub Jej soli z amidem kwasu aoeltytooctowego prowadzi sie w wodzie w temp^raiturze 5 a. Sposób wedlug zamtuz, \ mnamtoEmy tym, ze reakcje pólproduktu o wzorze 14 z acetydooctaowm aflMbu prowadzil sie w tempera/turze 50—80°C. 4. Sposób wedlug zastrz, 1, ¦namJeimy tym, ze reakcje pólproduktu o wzorze 14 z acetyaoootaruem alkilu prowadzi sie w obecnosci zasadowego kaitali- zatora takiego jak alkoholany wodarotfaifci, we- 10 15 gdany lub kwasne wegDany metoafli alkalicznych lub meftaiii ziem adkaJtenych ii ccganiicznych zasad: ta¬ kich jak metyOoamina, dwumcftyloamfiinai, trójmety- doamdna] i piperydyna^ 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze zasadowy kaitafflizaitar stosuje sie w ilosci 1,0-^1,5 mola na mol pó3produktUi., d. Sposób wedlug zastrz. lv namienny tym, ze reakcje antmoguanSdfyiny Hub jej] soli z amidem kwasu acetyllcoctowego prowadzi sie w wodnie w temperaturze 50—il20°C, a reakcje powstajacego pólproduktu z aceltyloocitamem alkilu prowadzi sie w tempera/burze 5O-^80°C w obecnosci zasadowego katalizatora takiego jak aOkoholanyi, wodorotlenki, weglany lub kwasne weglany metali aikalicznych JuJb metaili ziem eflkailiicznych albo zasady organicz¬ ne takie jak me(tyl]oam1nai, dwiimeityloaiiniina, trój- metyloaimdina i piperydyna w ilosci 1,0—11,5 mola ma mol pólproduktu. -CHa ,xNH HCK^CH Wzór i CB**? CK CHjO^^CHa Wzór 2 yKK Wzór 1' CK CK,82 018 S II H2NCNH2 Wzór 3 O H2NCNH2 Wzór- 4 POCI-, CH3COCH2COOR !^, CICOOh Wzór 5 H0/VVXCH3 Wzór 6 CH3COCH2COOR /- / CL ciAAch, Wzór- 5 NaOCH, KTN Wzór 8 Nh- CH3oA^CH3 Wzór V CH^KV^CH3 Wzór 9 -CH3 CH30^%ACH3 Wzór 11 Schemat 1 5mo; OH ' II HO Ch, WzOt .¦¦? NH2 NH2 q\mw (CH3)2so4 ch3i Al )AAc CH30/V^CH3 Wz NHNH2 A HN NH2-HA Wzór 12 + CH3C0CH2C0NH2 CH3C0CH2CQR Wzór 15 Wzór 13 0 l -CH, NH AA Sofewr-af 2 =pCH3 0^ N I WW XNH2 M£w 14- CH, 1 M cH3o^rN N ChUO'' TH, DI-Op 2 PZG Bydg., zam. 425, naklad 110 + 20 Cena 10 zl PL PL