Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 02.05.1974 Opis patentowy opublikowano: 30.TO.1975 82015 KI. 12q, 24 MKP C07d 7/38 CZYTELNIA U- Twórcy wynalazku: Piotr Górecki, Teresa Kubala, Feliks Kaczmarek, Tadeusz Wrocinski, Jan Maciejewski Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Zielarskiego, Poznan (Polska) Sposób otrzymywania mieszaniny O-etylorutozydów Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania biologicznie czynnej i rozpuszczalnej w wodzie miesza¬ niny O-etylorutozydów. Zespól zachowuje wlasciwosci farmakologiczne rutyny, podwyzszone przez latwosc rozpuszczania sie w wodzie i moze byc stosowany w lecznictwie w postaci kapsulek, kropli i iniekcji, równrez jako skladnik róznych kompozycji. Leki te znajduja zastosowanie w leczeniu zylaków, owrzodzen zylakowyeh, zapalenia zyl, guzów krawnicowych, obrzeków róznego pochodzenia oraz zaburzen funkcjonalnych mózgów i stanów poudarowych.Znany jest z polskiego opisu patentowego nr 63 819 sposób otrzymywania mieszaniny etylourozyctów dzialaniem na rutozyd estrem etylowym kwasu p-toluenosulfonowego w wodnym srodowisku alkalicznym.Sposób ten wykazuje jednak szereg niedogodnosci jak koniecznosc przygotowania odczynnika na swiezo oraz silna toksycznosc chlorku i estru etylowego kwasu p-toluenosulfonowego.Powyzsze niedogodnosci usuwa sposób wedlug wynalazku, pozwalajacy na uzyskanie wyzszej wydajnosci (90%) i na dogodniejszy sposób usuwania produktów ubocznych — siarczanu i etylosiarczanu sodu przy równo¬ czesnym polepszeniu warunków bezpieczenstwa pracy.Sposób wedlug wynalazku polega na alkilowaniu w wodnym srodowisku alkalicznym 1 mola rutpzydu 4 molami siarczanu dwuetylu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 40-90°C, korzystnie w 40-50°C w ciagu 2h w atmosferze gazu obojetnego, zwlaszcza azotu. Alkaliczna mieszanine poreakcyjna zobojetnia sie 5% kwasem siarkowym do wartosci pH 7a z uzyskanego roztworu po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji syropu i po dodaniu metanolu i wymrozeniu usuwa sie siarczan i etylosiarczan sodu. Z uwolnionego calkowicie od siarczanów przesaczu metanolowego otrzymuje sie mieszanine O-etylorutozydów w znany sposób przez odparowanie metanolu pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana mieszanina O-etylorutozydów zawiera glównie 7,3',4'-0-etylorutozyd i ponadto jedno-dwu- i cztero-O-etylorutozydy, przy czym sklad mieszaniny O-etylorutozydów nie wplywa na dzialanie lecznicze preparatu i nie zmienia jego rozpuszczalnosci w wodzie.Wydajnosc reakcji wynosi 90% wydajnosci teoretycznej.Ponizszy przyklad wyjasnia blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad. Do 610 g rutozydu (1 mol) zawieszonego w 2,5 I wody, mieszajac mechanicznie w atmosfe-2 82 015 rze azotu dodaje sie roztwór 160 g NaOH (4 mola) w 07 I wody. Po rozpuszczeniu substratów utrzymuje sie temperatura mieszaniny ponizej 10°C i ciagle mieszajac w atmosferze azotu dodaje sie kroplami 525 ml (4 mole) siarczanu dwuetylu. Nastepnie calosc ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 40—50°C przez 2 h.W trakcie reakcji nalezy kontrolowac pH i w wypadku wystapienia samoistnego zakwaszenia srodowiska dodaje sie 5% roztwór NaOH do utrzymania wartosci pH okolo 8. Po zakonczeniu reakcji i ochlodzeniu mieszanine poreakcyjna zobojetnia sie 5% kwasem siarkowym do wartosci pH 7, po czym zageszcza sie do konsystencji syropu pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie okolo 2,51 metanolu, ogrzewa do rozpuszczenia i odstawia do chlodni o temperaturze okolo 0°C na 24 h. Po tym czasie odsacza sie wytracony osad siarczanu sodu i etylosiarczanu sodu, a metanolowy przesacz wymraza sie jeszcze dwukrotnie kazdorazowo oddzielajac osad siarczanów. Metanolowy przesacz powinien dawac ujemna reakcje na zawartosc jonów siarczanowych wedlug Farmakopei Polskiej III, s. 704. Po zageszczeniu metanolowego roztworu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie. okolo 611 g produktu. Substancja ma postac ciemnozóltego proszku, bez zapachu, o smaku slonogorzkim, higroskopijnego. Rozpuszcza sie latwo w wodzie etanolu, metanolu, pirydynie i glikolu propylenowym, nie rozpuszcza sie w acetonie, eterze etylowym, chloroformie, benzenie i dioksanie.Roztwór wodny mieszaniny O-etylorutozydów wykazuje zóltozielona fluorescencje w swietle UV, w obec¬ nosci chlorku glinowego roztwór ma fluorescencje zólta. W rozpuszczalnikach organicznych mieszanina O-etylo¬ rutozydów wykazuje fluorescencje niebieska. Substancja daje charakterystyczne reakcje barwne: z metanolowym roztworem chlorku zelazowego — zabarwienie oliwkowe, z magnezem w metanolu i wobec stezonego kwasu solnego — zabarwienie czerwone oraz ujemny test cyrkonowy z metanolowym roztworem tlenochlorku cyrkonu wobec metanolowego roztworu kwasu cytrynowego. Wolny roztwór mieszaniny O-etylorutozydów wykazuje wartosc pH = 5,5. PL PL