Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sdhn, Ingelhedm n/Ranetm (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 2-alkoksy-5-fenylo-4H-3,5-dwu- hydro-l,5-benzodiazepinonów-4 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-alkoksy-5-fenylo-4H-3,5-dwuhydro-l,5- benzodiazepinonów-4 o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe fonylowa 5 ewentualnie podstawiona w polozeniu orto atomem chlorowca, grupa nitrowa lub trójfluorometylowa, R3 oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa lub trój¬ fluorometylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie io przez reakcje lH-l,5-baiizodiazepino-(3H,5H)Hdio- nu-2,4 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z flu- oroboranem trójaMlooksoniowyim.Fluoroboran trójalkilooksoniowy, stosowany jako- 15 reagent w sposobie wedlug wynalazku, wytwo¬ rzony z etaratu itrójifiluoirku boru i epichlorohydry- ny i[H. Meerwein i inni, J, pr. Chem. (2), 147,257 (1937), 154, 83 (11939)] poddaje sie in situ reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 2. Jako rozpuszczalnik silosuje sie 20 zwlaszcza eter lub chlorowcoweglowodór, np. czte¬ rochlorek wegla. Reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowa¬ nego rozpuszczalnika.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja samo- 25 dzielne dzialanie psychokdjace, ipozostale stanowia natomiast cenne produkty przejsciowe przy wyt¬ warzaniu srodków uspokajajacych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku, o ile wykazuja wlasne dzialanie psychofeo- 30 jace, moga byc stosowane same lub w polaczeniu z innymi zwiazkami wytworzonymi sposobem wedlug wynalazku, lub ewentualnie ttakze w po¬ laczeniu z dalszymi farmakologicznie czynnymi substancjami, takimi jak srodki rozkurczowe i psy- chofarmaceutyczne. W celu zastosowania w lecz¬ nictwie, nowe zwiazki miesza sie korzystnie ze znanymi, farmaceutycznymi srodkami ulatwia¬ jacymi aplikowanie dojelitowe i pozajelitowe, np. wypelniaczami, nosnikami, srodkami rozrzedzaja¬ cymi, rozkruszajacymi, wiazacymi, poslizgowymi, zageszczajacymi, rozcienczalnikami, rozpuszczalni¬ kami, pomocniczymi rozpuszczalnikami lub srodkami umozliwiajacymi osiagniecie przedluzonego dziala¬ nia. Jako preparaty farmaceutyczne stosuje sie np. tabletki^ drazetka pigulki, kapsulki, rozitwojry, zawie¬ siny lub emulsje, przy czym w preparatach tych oprócz nowych substancji czynnych moga byc zawar¬ te jeszcze srodki konserwujace, stabilizatory, emul¬ gatory, substancje buforowe oraz dodatkowe sub¬ stancje farmakologicznie czynne, np. srodki blo¬ kujace |3-receptory. Dawka jednostkowa preparatu zawiera I—100 mg, korzystnie 5—50 mig substancji czynnej.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek inie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2-etoil^y-5-ifenylo^7^trójfluoro- metylo-4H-3,5-dwuhydro-1,5-benzodiazepinon-4 5 g eteratu trójfluorku boru rozpuszcza sie w 250 ml czystego chloroformu i zadaje roztworem 2,5 g 81537 ?3 81537 4 Przyklad III IV V VI VII VIII IX X XI XII Ri C2H5 C2H5 CH3 -(CH2)3-CH3 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 R2 1 C6H5 C6H5 1 QHtlv CqH5 o-C1-C6H5 o-F-C6H5 o-Br-C6H5 0-NO2-C6H5 o-CF3-C6H5 C6H5 R3 Bir NG2 CF3 CF3 Cl Cl ' Cl Cl Cl Cl Temperatura topnienia°C 142^143 ,182—184 174_175 98—99 191—192 128—130 194—196 161—162 123^125 97—100 15 Przyklad II. 2-izoipropoksy-5-fenylo-7^trój- fluorometylo-4H-3,5-dwuhydroHl,5jbenzodiazepi- non-4 Do 100 ml absolutnego eteru izopropylowego wprowadza sie w temperaturze 60°C 20 g trójfluiOir- ku boru. Mieszanine chlodzi sie do temperaitury 40°C, przy czym wydziela sie czesciowo krystalicz¬ ny eterat. Nastepnie w 'temperaturze 40—50°C wkrapla sie 20,3 g epichlorohydryny, a otrzymany czerwony roztwór zadaje sie roztworem 8 g 5-feny- lo-7-trójfluorofenylo-1,5-benzodiazepinodionu-2,4 w 500 ml chloroformu. Calosc miesza sie w ciagu 4—5 godzin w temperaturze pokojowej i postepuje sie dalej analogicznie jak w przykladzie I. Otrzy¬ muje sie 4 g (45% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu, o jtemperaitiurze topmdemiia 192—193°C.Analogicznie do podanych wyzej przykladów wytwarza sie nastepne zwiazki o wzorze 1, wysz¬ czególnione w podanej nizej tablicy.R2 C6H5 CeH5 CeHfi.CqH5 d-C1-C6H5 o-F-C6H5 o-Br-C6H5 -N02-C6H5 -CF3-C6H5 ^6H5 R3 Bir NG2 CF3 CF3 Cl Cl ' Cl Cl Cl Cl Temperatura topnienia°C 142^143 ,182—184 174_175 98—99 191—192 128—130 194—196 161—162 123^125 97—100 epichlorohydryny w 10 ml chloroformu. Po 15—20 minutowym mieszaniu wydziela sie zwiazek komp¬ leksowy w postaci bezbarwnego smaru. Nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie roztwór 8 g 5-femylo-7-(trójfluorometylo-1 y5^benzioldiazepinodionu -2,4 w 500 ml chloroformu, przy czym ponownie rozpuszcza sie zwiazek kompleksowy. Po oikolo 15—20 minutowej reakcji irozpoczyna sie wytra¬ canie krysztalów. W celu dokonczenia reakcji ca¬ losc miesza sie jeszcze w ciagu 20—24 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie, chlodzac i energicznie mieszajac, 20 ml 50% roz¬ tworu potazu. Nastepnie oddziela sie warstwe orga¬ niczna i przemywa ja woda. Pq od(patrowandu i przekrystalizowaniu otrzymuje sie 4,4 g (50,5% wydajnosci teoretycznej zwiazku tytulowego, w postaci bezbarwnych krysztalów, o temperaturze topnienia 145—147°C. PL