PL81420B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Casella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft, Frankfurt n/Menem (Republika Federalna Nie¬ miec) Sposób wytwarzania nowych zasadowo podstawionych pochodnych (1H, 3H)~chinazolino 2-tion-4-onu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowo podstawionych pochodnych (lH,3H)-chinazolino-2-tion-4-onu.Z opisu patentowego nr 72734 znany jest spo¬ sób wytwarzania zasadowo podstawionych pochod¬ nych 2,4-(lH,3H)-chinazolindionu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R' oznacza zwiazana poprzez a- tom azotu reszte drugorzedowej aminy alifatycz¬ nej, cykloalifatycznej, aralifatycznej o 2—10 ato¬ mach wegla lub piecio-, szescio- lub siedmioczlo- nowej heterocyklicznej zasady azotowej, która w pierscieniu obok atomu azotu zawiera odpowiednia liczbe grup metylenowych oraz ewentualnie dal¬ szy atom azotu, tlenu lub siarki, Rx oznacza nizsze grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, które korzystnie wystepuja w pozycji 6, 7 lub 6, 7, 8, R, oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczby 1, 2 lub 3, a n oznacza liczby 2 lub 3, polegajacy na tym, ze 2,4-(lH,3H)-chinazo- linodiony o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i n maja podane wyzej znaczenie, a R jest takie same jak R' lub w przypadku, gdy R' zawiera reszte acyloksylowa o wzorze ogólnym 3, moze równiez oznaczac reszte sluzacego za podstawe zwiazku hydroksylowego, acyluje sie za pomoca kwasu al- koksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4 lub funk¬ cjonalnej pochodnej tego kwasu, ewentualnie w o- becnosci srodka wiazacego kwasy.Stwierdzono, ze sposób ten nadaje sie równiez do wytwarzania analogicznie zbudowanych nowych 10 15 20 25 30 zasadowo podstawionych pochodnych (lH,3H)-chi- nazolino-2-tion-4-onu.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób Wy¬ twarzania nowych zasadowo podstawionych po¬ chodnych (IH,3H)-chinazolin-2-tion-4-onu o wzorze ogólnym S, w którym R' oznacza zwiazana poprzez atom azotu reszte drugorzedowej aminy alifatycz¬ nej, cykloalifatycznej, aralifatycznej o 2—10 ato¬ mach wegla lub piecio-, szescio- lub siedmioczlo- nowej heterocyklicznej zasady azotowej, która w pierscieniu obok atomu azotu zawiera odpowiednia liczbe grup metylenowych oraz ewentualnie dal¬ szy atom azotu, tlenu lub siarki, Rx oznacza niz¬ sze grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, któ¬ re korzystnie wystepuja w pozycji 6, 7 lub 6, 7, 8, R2 oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczby 1, 2 lub 3, n oznaczi licz¬ by 2 lub 3.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne (lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-onu o wzorze ogólnym 6, w którym Rx i n maja podane wyzej znaczenie, R jest takie same jak R', lub w przy¬ padku gdy R' zawiera reszte acyloksylowa o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym symbole R2 i m maja wyzej podane znaczenie, R moze równiez oznaczac reszte podstawionego zwiazku hydroksylowego, acyluje sie za pomoca kwasu alkoksybenzoesowe- go o wzorze ogólnym 4, w którym R2 i m maja podane wyzej znaczenie, lub za pomoca funkcjo- 8142081420 . ".. , 3 ^ nalnej pochodnej tego kwasu, ewentualnie w o- becnosci srodka wiazacego kwasy. 3-(Y-amino-{Miydroksypropylo)-(lH, 3H)-chinazo- lin-2-tion-4-ony, stosowane jako produkty wyjscio¬ we wytwarza sie analogicznie do sposobu opisane¬ go w Halv. 50 (1967), 1440, przez reakcje odpo¬ wiednio podstawionego o-alkoksykarbonylofenylo- izotiocyjanianu z 3-Y-amino-P-hydroksypropylo- aminami.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne (lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-onu sa cennymi srodkami leczniczymi. Posiadaja one specyficzne dzialanie rozszerzajace naczynia wiencowe i pod tym wzgledem przewyzszaja dzialanie tego rodza¬ ju znanych substancji.Badania farmakologiczne dzialania rozszerzaja¬ cego naczynia wiencowe przeprowadzone na psie w oparciu o zmiane cisnienia tlenu w krwfwien- cowo-zylnej wedlug metody opisanej przez W. K.A. Schapera i wspólpracowników [patrz W. K.Schaper, R. Xhonneux i J. M. Bogaard „Uber die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venósen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg Arch. 10 15 20 exp. Path. u. Pharmakol. 245, 383—389 (1963)]. Nar¬ kotyzowane, spontanicznie oddychajace zwierzeta otrzymaly badane preparaty podane dozylnie. Przy takim ukladzie doswiadczalnym rozszerzenie arterii wiencowych wywolane przez substancje badana i zwiazane z tym zwiekszenie przeplywu wiencowe¬ go prowadzi do wzrostu cisnienia tlenu w wienco- wo-zylnej krwi. Pomiaru cisnienia tlenu dokony¬ wano polarograficznie za pomoca elektrody platy¬ nowej wedlug Gleichmanna-Lubbersa [U. Gleich- mann i D. W. Liibbers „Die Messung des Sauers¬ toffdrucks in Gasen und Flussigkeiten mit der Platin-Eletrode unter besonderer Berucksichtigung der Messung im Blut", Pfliigers Arch. 271, 431— —455 (1960)]. Czestotliwosc serca oznaczano w spo¬ sób ciagly elektronicznie z systolitycznych maxi- mów tetnicowego cisnienia krwi. Tetnicze cisnienie krwi mierzono w znany sposób za pomoca tenso- metrycznego elektromanometru Stathama w arte¬ ria femoralis.W nizej podanej tablicy zastosowano wyniki przeprowadzonych badan farmakologicznych. Pre¬ paraty badano kazdorazowo w postaci ich chloro¬ wodorków.Tabli Zwiazek 1 3-i[Y-dwuetyloamino-P-(3,4,5-trójmetoksybenzoksy)- -propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)-chinazolino-2- -tion-4-on 3-[Y-dwu-n-propyloamino-p-(3,4,5-trójmetoksyben- zoksy)-propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)-chinazo- lino-2-tion-4-on 3-i[Y-N-metylo-N-alliloamino-p-(3,4,5-trójmetoksy- benzoksy)-propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)- -chinazolino-2-tion-4-on 3-![Y-N-metylo-N-benzyloamino-p-(3,4,5-trójmeto- ksybenzoksy)-propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)- -chinazolino-2-tion-4-on 3-i[Y-N-etylo-N-cykloheksyloamino-P-(3,4,5-trójme- toksybenzoksy)-propylo)]-6,7-6-trójmetoksy-(lH, 3H)-chinazolino-2-tion-4-on 3H[Y-pirolidyno-M3,4,5-trójmetoksybenzoksy)-pro- pylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)-chinazolino-2-tion- -4-on 3-i[Y-piperydyno-P-(3,4,5-trójmetoksybenzoksy)- -propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)-chinazolino-2- tion-4-on 3-i[Y-morfolino-P-(3,4,5-trójmetoksybenzoksy)-pro- pylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)-chinazolino-2- -tion-4-on 3n[Y-(N/-(3-4-dwumetoksybenzylo)-piperazynylo-)- -P-(3,4,5-trójmetoksybenzoksy)-propylo]-6,7,$-trój- metoksy-(lH,3H)-chinazolino-2-tion-4-on l c a LD 50 g/kg myszy i. v. 2 0,15 0,155 Daw¬ ka mg/kg i. v. 3 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,1 0,05 0,1 Maksymalna zmiana cis¬ nienia tlenu w wienco¬ wo zylnej krwi w % 4 +77 +46 +75 +20 +33 +33 +50 +110 +65 w min 5 30 50 55 20 20 45 20 50 45 Maksymalna zmiana czestotli¬ wosci w % 6 +16 +25 0 + 3 +30 +10 + 8 +14 + 5 serca w min. 7 20 10 30 20 20 20 45 45 Maksymalna zmiana cis¬ nienia krwi (systolitycz- nego) dias- tolityoznego w % 8 —7/—14 —5±0 —10/—12 0 -5±0 —n/±o 0 —15/—17 —12/—15 w min 9 2 30 55 3 45 10 1 40 |8142G S 6 2 0,069 0,25 0,16 3 1,0 0,1 0,1 1,0 4 + 24 + 55 + 60 +130 1 5 30 20 20 45 6 0 +15 +15 +20 7 15 35 45 8 0 —12/—20 —5/—15 —15/—6 9 5 5 45 1 3-i[Y-(N'-p-chlorofenylo-piperazynylo)-P-(3,4,5-trój- metoksybenzoksy)-propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH, 3H)-chinazolino-2-tion-4-on 3-i[Y-dwumetyloamino-P-(3,4,5-trójmetoksybenzo- ksy)-propylo]-6,7-dwumetoksy-(lH,3H)-chinazolin- -2-tion-4-on 3H[Y-morfolino-P-(3,4,5-trójmetoksybenzoksy)-pro- pylo]-6,7-dwumetoksy-(lH,3H)-chinazolin-2-tion-4- -on 3-{Y-szesciometylenóimino-fM3,4,5-trójmetoksyben- zoksy)-propylo]-6,7,8-trójmetoksy-(lH,3H)-chinazo- lin-2-tion-4-on Przy wytwarzaniu drazetek i tabletek z wytwo¬ rzonymi sposobem wedlug wynalazku pochodny¬ mi (lH,3H)-chinazolino-2-tion-4-onu jako skladni¬ kiem aktywnym pochodne te miesza sie ze zna¬ nymi srodkami pomocniczymi do tabletkowania, takimi jak sfcrobia, laktoza, talk i inne. Mozna sto¬ sowac równiez uzywane zwykle w farmacji mate¬ rialy do tabletkowania i drazowania. Dla wytwa¬ rzania roztworów injekcyjnych nadaja sie szcze¬ gólnie np. chlorowodorki omawianych zwiazków, poniewaz sa one przewaznie dobrze rozpuszczalne w wodzie. Oczywiscie mozna równiez wytwarzac roztwory injekcyjne produktów nie rozpuszczaja¬ cych sie w wodzie w znany sposób przy wspól¬ dzialaniu znanych srodków zawieszajacych, emul¬ gatorów i/lub srodków ulatwiajacych rozpuszcza¬ nie.Przyklad. 39,7 g (0,1 mola) 3-(v-dwuetylo- amino-P-hydroksypropylo)-6,7,8-trójmetoksy - (1H, 3H)-chinazolino-2-tion-4-onu rozpuszcza sie w 250 ml chloroformu i zadaje 11,1% (0,11 mola) trójety- loaminy. Nastepnie wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut roztwór 25,3 g (0,11 mola) chlorku kwasu 3,4,5-trójmeto- ksybenzoasowego w 80 ml chloroformu i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie ogrzewa sie do wrzenia i miesza w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna zageszcza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym 1 otrzymany w ten sposób roztwór klarownie przesacza sie.Potem alkalizuje sie wodny roztwór kwasu solne¬ go za pomoca wodnego roztworu sody i produkt reakcji wydzielajacy sie w postaci oleistej roz¬ puszcza sie w octanie etylu. Po wysuszeniu nad weglanem potasowym otrzymuje sie przy wprowa¬ dzaniu suchego; chlorowodoru do roztworu octanu etylu chlorowodorek 3-i[Y-dwuetyloamino-P-(3,4,5- -trójmetoksybenzoksy)-propylo] - 6,7,8-trójmetoksy- -(lH,3H)-chonazolino-2-tion-4-onu w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 154— —156°C. Wydajnosc: 43 g (68,5% teorii). 3-(y - dwuetyloamino-6-hydroksypropylo) - 6,7,8- -trójmetoksy-(lH,3H)-chinazolin-2-tion-on, stoso¬ wany jako produkt wyjsciowy, otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 28,3 g (0,1 mola) 2,3,4-trójmetoksy-6-metoksykar- bonylofenyloizotiocyjanianu, wytworzonego przez reakcje estru metylowego kwasu 3,4,5-trójmeto- ksy-antranilowego z tiofosgenem analogicznie do sposobu podanego w „Journal of Organie Chemi- stry" 27(1962), 3702, rozpuszcza sie w 200 ml bez¬ wodnego eteru i przy mieszaniu w temperaturze pokojowej zadaje sie roztworem 14,6 g (0,1 mola) Y-dwuetyloamino-P-hydroksypropyloaminy w 60 ml bezwodnego eteru. Miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza wytracony kry¬ staliczny produkt reakcji i otrzymuje 3-(Y-dwuety- loamino-P-hydroksypropylo) - 6,7,8 - trójmetoksy - (lH,3H)-chinazolino-2-tion-4-on w postaci bezbar¬ wnych igiel o temperaturze topnienia 146°C. Wy¬ dajnosc: 33 g (83% teorii).Analogicznie do sposobu podanego wyzej otrzy¬ muje sie nastepujace produkty wyjsciowe o wzo¬ rze ogólnym 6: (Ri)n 6,7-(OCH3)2 6,7-(OCH3)2 6,7,8-(OCH3)2 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 6,7,8-(OCH3)3 R -N(C2H5)2 wzór 7 -N(n-C3H7)2 N(CH3)-CH2- -CH = CH2 -N(CH3)CH2C6H5 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 temperatura 1 topnienia 165—167°C 211—212°C 153—155°C 137—138°C 113—114°C 102—104°C 190°C 189—191°C 173°C 157—159°C 218—221°C 172°C 1 W analogiczny sposób do opisanego w czesci pierwszej przykladu, wytwarza sie z wyzej wy¬ mienionych produktów wyjsciowych nastepujace zwiazki wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 5: (R2) m 3,4,5- -(OCH3)3 3,4,5- -(OCH3)3 (Ri)n 6,7- -(OCH3)2 6,7- -(OCH3)2 R -N(C2H5)2 wzór 7 Tempera¬ tura topnie¬ nia (chloro¬ wodorek) 130° (rozklad) 156°C 25 30 35 40 45 50 55 6081420 (R2) m 3,4,5- -(OCH3)3 3,4,5- -(OCH3)3 3,4,5- -(OCH3)3 3,4,5- - 3,4,5- -(OCH,), 3,4,5- -(OCH3), 3,4,5- ^OCHj), S.4u5- -(OGHJ. 3,4,5- - 3,4,5- - 3,4,5- -(OCH3)3 (Ri)n 6,7,8- -(OCH3)3 6,7,8- -(OCH3)3 6,7,8- -(OCH3)3 6,7,8- -(OCH,), 6,7,8- -(OCH3), 6,7,8- -(OCH,), 6,7,8- -(OCH,), 6,7,8- -(OCH,), 6,7,8- -(OCH3), 6,7,8- -(OCH,), 6,7,8- -(OCH3)3 R -N(n-C3H7), -N(CH3) CH2-CH = =CH2 -N(CH3) CH2CgHs wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 j wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 Tempera- 1 tura topnie¬ nia (chloro¬ wodorek) 119°C 75° (rozklad) 130°C 179°C 156—160°C 203°C 138—140°C 260°C 177—180°C 163°C 120—125°C (rozklad) 10 15 PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zasadowo podsta¬ wionych pochodnych (lH,3H)r-€hinazoHno-2-tioii-4- -onu o wzorze ogólnym 5, w którym R' oznacza zwiazana poprzez atom azotu reszte drugorzedo- wej aminy alifatycznej, cykloalifatycznej, aralifa- tycznej o 2—10 atomach wegla lub piecio-, szes- cio- lub siedmioczlonowej heterocyklicznej zasady azotowej, która w pierscieniu obok atomu azotu zawiera odpowiednia liczbe grup metylenowych oraz ewentualnie dalszy atom azotu, tlenu lub siarki, Rj oznacza nizsze grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, które korzystnie moga stac w po¬ zycji 6 i 7 lub 6, 7 i 8, R2 oznacza grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, m oznacza liczby 1, 2 lub 3, a n oznacza liezby 2 lub 3, znamienny tym, ze (lH,3H)-chinazolino-2-tion-4-on o wzorze ogólnym 6, w którym Rx i n maja podatie wyzej znaczenie, R jest takie same jak R', kib w przy¬ padku, gdy R' zawiera reszte acyloksylowa o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym symbole R2 i m maja wyzej podane znaczenie, moze równiez oznaczac reszte podstawowego zwiazku hydroksylowego, a- cyluje sie za pomoca kwasu alkoksybenzoesowego o wzorze ogólnym 4, w którym symbole R2 i m maja wyzej podane znaczenie lub funkcjonalnej pochodnej tego kwasu, ewentualnie w obecnosci srodka wiazacego kwasy. (R,L o t^Lio — CH,— CH—CHz—R' 1T H Wzór 1 O 1 CO 6- CJ. w-OC Cv/y CH2— CH—CH—R fi OH Wzór 2 Wzór 381420 ^A fe): 2im Nn COOH Wzór A 0 II %-ch2— ch-ch^-r' H CO lahcc Wzór 5 O II C-N-CH2-CH-CH2-R Nc=s OH H m Wzór 6 /—v ~H P Wzór 7 -N Wzór 8 -o Wzór 3 -o Wzór 1Q /—\ Wzór 1181420 ,0CH3 ¦N \—CHz—( '%—0CH3 Wzór \2 ¦NwN— Qra Wzór 13 -o V\/zór 14 -N 3 Wzór 15 LZG, Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 2055-76, nakl. 110 + 20 egz. Cena 10 zl PL PL