NO127581B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

nye basiske substituerte derivater av

(lH,3H)-ch<*>inazolin-2-tion-4-on med coronar-karutvidende virkning.

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye basisk substituerte derivater av (1H,3H)-chinazolin-2-tion-4-on med coronarkarutvidende virkning og med den generelle

formel

hvori ,

R^ betyr lavere alkoksygrupper med 1-4 C-atqmer, som fortrinnsvis står i 6,7- eller 6,7,8-stilling,

R2 betyr alkoksy med 1- k C-atomer,

m betyr tallene 1, 2 eller 3, og

n betyr tallene 2 eller. 3,

R^ og R^ betyr uavhengige av hverandre lavereålkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl på til Cg, eller R^

og R^ danner sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-ledclet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et 0- eller N-atom og eventuelt inneholder bundet til sistnevnte N-atom en laverealkoksysubstituert fenyl-laverealkylrest, eller en halogensubstituert■fenylrest, idet frem-gangsmåten er karakterisert ved at (1H,3H)-chinazolin-2-tion-^-on méd

hvori R1, R-j, Rjij og n har ovennevnte betydning, acyleres med en alkoksybenzosyre med den generelle formel

hvor R2 og m har ovennevnte betydning resp. ét funksjonelt derivat herav, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel.

De som utgangsprodukter nødvendige 3-(Y~amino-B-hydroksy-propyl)-(lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-oner kan fremstilles analogt den i Heiv. 5£ (1967), lHMO omtalte fremgangsmåte ved omsetning av de tilsvarende substituerte o-alkoksykarbonyl-fenylisotiocyanater med 3-Y~amino"3~hydroksypropylaminer.

De ifølge oppfinnelsen fremstillbare derivater av (1H,3H)-chinazolin-2-tion-4-on er verdifulle legemidler; de har en spesifikk coronarkarutvidende virkning og.er i dette henseende over-legen overfor kjente stoffer av denne type.

Den farmakologiske undersøkelse av coronarkarutvidende virkning ble gjénnomført ved hjelp av endringen av oksygentrykket i coronarvenøst blod ifølge den av W.K.A. Schaper og medarbeidere omtalte metode på hund (se W.K. Schaper, R. Xhonneux og J.B. Bogaard "Uber die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venosen Coronarblut" (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. und Pharmak. 2455 383-389 (1963)). De narkotiserte, spontant pustende

dyr fikk undersøkelsespreparatene applisert intravenøst. Ved denne forsøksanordning fører en ved hjelp av undersøkelsesstoffer frem-bragt utvidelse av coronararteriene og den dermed forbundne økning av coronargjennomstrømningen til en økning av oksygentrykket i coronarvenøst blod. Oksygentrykkets måling foregikk polarografisk med en platina-elektrode. ifølge Gleichmann-Lubbers (se U. Gleichmann og D.W. Lubbers "Die-Messung des Sauerstoffdrucks in Gasen und Fliissigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berucksichtigung der Messung im Blut", Pflugers Arch. 271, 431-455

(1960)). Hjertefrekvensen ble kontinuerlig bestemt elektronisk fra det arterielle blodtrykks systoliske maksima. Det arterielle blod-trykk ble på kjent måte målt med et Statham-strain-gauge-elektro-manometer i Arteria femoralis.

I følgende tabell er det sammenfattet resultatene<;>av

de gjennomførte farmakologiske undersøkelser. Preparatene ble hver gang undersøkt i form av deres hydroklorider.

Ved fremstilling av drageer og tabletter med de ifølge oppfinnelsen fremstillbare derivater av (lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-on som virksom stoffdel kan disse substanser blandes med de vanlige, tabletteringshjélpemidler som stivelse, laktose, talkum og lignende. Alle i farmasien vanlige tabletterings- og drageringsmaterialer kan anvendes. For fremstillingen av injeksjonsoppløsninger er det f.eks. spesielt egnet hydrokloridene av de angjeldende forbindelser, da disse for det meste er godt vannoppløselige. Selvsagt kan det også fremstilles på kjent måte injeksjonsoppløsninger av ikke vannoppløse-lige produkter under medanvendelse av kjente suspenderingsmidler, emulgatorer og/eller oppløsningsformidlere.

Eksempel.

39,7 g (0,1 mol) 3-(Y-dietylamino-B-hydroksypropyl)-6,7>8-trimetoksy-(lH,3H)-chinazolin-2-tion-l|-on oppløses i 250 ml kloroform og blandes med 11,1 g (0,11 mol) trietylamin. Nå tildrypper man under omrøring ved værelsetemperatur i løpet av 30 min. en oppløsning av 25,3 g (0,11 mol) 3,4,5-trimetoksybenzoylklorid i 80 ml kloroform og etteromrører i 1 time ved værelsetemperatur. Deretter oppvarmer man til kokning og omrører i 6 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i fortynnet saltsyre og den således dannede oppløsning klarfiltreres. Deretter gjør man den vandige saltsyre-oppløsning alkalisk med vandig sodaoppløsning og opptar reaksjons-produktet som utskiller seg oljeaktig i eddikester. Etter tørkning over pottaske får man ved innføring av tørr klorhydrogen i eddik-esteroppløsning hydrokloridet av 3~/Y-dietylamino-8-(3,4,5-trimetokBy-benzoksy)-propyl7-6,7,8-trimetoksy-(1H,3H)-chinazolin-2-tion-M-on i form av fargeløse nåler av smp. 154-156°C.

Utbytte: 1+3 g (='68,5# av det teoretiske).

Det som utgangsprodukt anvendte 3-(Y-dietylamino-3-hydroksypropyl)-6,7,8-trimetoksy-(lH,3H)-chihazolin-2-tion-4-on kan fremstilles som følger;

28,3 g (0,1 mol) 2,3,4-trimetoksy-6-met6ksykarbonyl-fenylisotiocyanat, fremstilt ved omsetning av 3,4,5-trimetoksy-antranilsyremetyl^ester med tiofosgen. analogt den i "Journal of Organic Chemistry" 27 (1962), 3702 angitte fremgangsmåte, oppløses

i 200 ml vannfri eter og-blandes under omrøring ved værelsétemperatur med en oppløsning a<y> 14,6 g (0,1 mol) Y-dletylamino-g-hydroksypropyl-amin i 60 ml yanrifri eter. Man etteromrører i 2 timer ved værelse-

temperatur, frasuger det krystallinsk utfelte reaksjonsprodukt og får således 3-(Y-dietylamino-B-hydroksypropyl)-6,7,8-trimetoksy-(lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-on i form av fargeløse nåler av smp. 146°C.

Utbytte: 33 g (= $ 3% av det teoretiske).

Analogt den ovenfor angitte fremgangsmåte lar det seg fremstille følgende utgangsprodukter:

Generell formel:

På analog måte, som omtalt i innledningen av dette eksempel, fremstilles det av ovennevnte utgangsprodukter følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte derivater av (lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-on med coronar-karutvidende virkning og som har den generelle formel

   hvori FL betyr lavere alkoksygrupper med 1-4 C-atomer, som fortrinnsvis står i 6,7- eller 6,7,8-stilling, R2 betyr alkoksy med 1-4 C-atomer, m betyr tallene 1, 2 eller 3, og n betyr tallene 2 eller 3, R-j °S R|j betyr uavhengige av hverandre laverealkyl, laverealkenyl, fenyllaverealkyl, cykloalkyl på C^ til Cg, eller R^ og R^ danner sammen med N-atomet en 5, 6 eller 7-leddet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et 0- eller N-atom og eventuelt inneholder bundet til sistnevnte N-atom en laverealkoksysubstituert fenyl-laverealkylrest, eller en halogensubstituert fenylrest, karakterisert ved at (lH,3H)-chinazolin-2-tion-4-on med den generelle formel

   hvori R^, R^, R^ og n har ovennevnte betydning, acyleres med en alkoksybenzosyre med den generelle formel

   hvor R2 og m har ovennevnte betydning resp. et funksjonelt derivat herav, eventuelt i nærvær av et syrebindende middel.