PL80918B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: VEB Arzeimittelwerk Dresden, Radebeul (Niemiecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania czystego 4-N-tlenku 2-metylo-amino-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania czystego 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro- 3H-l,4-benzodwuazepiny. ' Znany jest sposób wytwarzania 3-N-tlenku 2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoJiny przez podstawienie oksymu 2-amino-5-chlorobenzofenoriu chlorkiem chloroacetylu w roztworze lodowatego kwasu octowego (opis patentowy Republiki Federalnej Niemiec 1.118.207). Przez podzialanie metyloamina zwiazek ten mozna prze¬ prowadzic w 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chIoro-3H-l,4-benzodwuazepiny (opis patentowy Republiki Federalnej Niemiec nr 1.096.362). Wada tego sposobu jest to, ze jako produkt uboczny syntezy pochodnej 3-N-tlenku chinazoliny otrzymuje sie oksym 2-chloroacetamino-5-chlorobenzofenonu (J. Am, Chem. Soc. 82, 1960, strona 478). Poza tym jako produkty uboczne powstawac moga nieznane dotychczas zwiazki, a miano¬ wicie 0-chloroacetylo-syn-oksym 2-chloroacetamino-5-chlorobenzofenonu o temperaturze topnienia 140—143°C i odpowiedni zwiazek anty o temperaturze topnienia 130-133°C.Oddzielenie produktów ubocznych od pochodnej 3-N-tlenku chinazoliny jest, wedlug wspomnianego wyzej opisu patentowego nr 1.118.207 w zasadzie mozliwe, lecz wskutek koniecznosci przekrystalizowywania z mie¬ szanin rozpuszczalników, bardzo kosztowne, a poza tym niebezpieczne, gdyz 3-N-tlenek 2-chlorometylo-4-fenylo -6-chlorochinazoliny dziala silnie toksycznie na skóre i powoduje powazne schorzenia alergiczne.Podstawianie metyloamina pochodnej 3-N-tlenku chinazoliny zanieczyszczonej produktami ubocznymi nie jest mozliwe, poniewaz produkty te równiez reaguja z metyloamina, a produkty tych reakcji nie daja sie oddzielic od 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny nawet przez kilkakrotnie powtarzana krystalizacje. Równiez w tym przypadku, gdy 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwua- zepiny wytwarzany jest z produktów oczyszczonych, konieczna jest co najmniej jednokrotna krystalizacja, co wiaze sie z obnizeniem wydajnosci.Celem wynalazku jest umozliwienie wytwarzania czystego 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro- 3H-l,4-benzodwuazepiny, nadajacego sie do stosowania do celów leczniczych bez koniecznosci przekrystalizowy¬ wania go i wyodrebniania i oczyszczania produktów przejsciowych, takich jak na przyklad 3-N-tlenek 2-chloro- metylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny, przy czym proces powinien odbywac sie w sposób wykluczajacy bezpo¬ sredni kontakt obslugi z tym zwiazkiem.2 80 918 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jezeli 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuaze- piny, wytworzony w dowolny sposób, wymiesza sie z chloroformem, ewentualnie w obecnosci wody lub niz¬ szych alkoholi, wówczas powstaje dobrze krystalizujacy zwiazek addycyjny o wzorze sumarycznym Ci2HisON3Cl4, w sklad którego wchodzi jedna czasteczka 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chIoro-3H- 1,4-benzodwuazepiny i jedna czasteczka chloroformu. Podczas ogrzewania czasteczka ta rozklada sie na produ¬ kty wyjsciowe, wskutek czego odzyskuje sie czysty 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-benzodwua- zepiny. W celu rozlozenia tej czasteczki na skladniki wystarcza temperatura stosowana przy normalnych proce¬ sach suszenia, a korzystnie temperatura ta wynosi 70-100°C. Towarzyszace 4-N-tlenkowi 2-metyloamino-5-feny- lo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny nieprzereagowane produkty wyjsciowe, produkty uboczne i inne zanie¬ czyszczenia, nieoczekiwanie nie tworza zwiazków addycyjnych i pozostaja rozpuszczone w chloroformie.Proces wedlug wynalazku korzystnie prowadzi sie w ten sposób, ze syntezy 4-N-tlenku 2-metyloamino-5- fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny dokonuje sie w obecnosci chloroformu, a po zakonczeniu reakcji wytworzony zwiazek addycyjny oddziela sie i suszy. Synteze mozna prowadzic stosujac zanieczyszczone pro¬ dukty wyjsciowe. Przez wyrazenie „w obecnosci chloroformu" rozumie sie, ze chloroform moze stanowic tylko srodowisko reakcji, jak równiez i to, ze spelnia on równoczesnie role rozpuszczalnika wzglednie rozcienczalnika.Mozna jednak stosowac i drugi rozpuszczalnik, taki jak nizszy alkohol o 1-5 atomach wegla lub woda tak, by po zakonczeniu reakcji powstala homogeniczna lub heterogeniczna mieszanina chloroformu z innym rozpuszczalni¬ kiem.Reakcje wedlug wynalazku mozna tez prowadzic w ten sposób, ze 3-N-tlenek 2-chlorometylo-4-fenylo-6- chlorochinazoliny, otrzymany przez reakcje oksymu 2-amino-5-chlorobenzofenonu z chlorkiem chloroacetylu w lodowatym kwasie octowym, po usunieciu rozpuszczalników stosowanych w syntezie, rozpuszcza sie w chloro¬ formie, oddziela nierozpuszczone czesci i poddaje reakcji z metyloamina, a wytracony trudnorozpuszczalny krystaliczny zwiazek addycyjny 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny z chloro¬ formem w stosunku molowym 1:1 oddziela sie i przez ogrzanie rozklada na skladniki. Metyloamine mozna stosowac w roztworze zarówno wodnym jak i alkoholowym.Stosujac sposób wedlug wynalazku, do technicznej mieszaniny izomerów syn i anty oksymu 2-amino-5- chlorobenzofenonu w lodowatym kwasie octowym w temperaturze 20-50°C, korzystnie 30°C wprowadza sie chlorek chloroacetylu i miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 30-50°C, korzystnie 35°C. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie kwas octowy, a lepka pozostalosc o barwie brazowej rozpuszcza sie w chloroformie i przesacza przez filtr cisnieniowy do oczyszczonego naczynia reakcyjnego, w którym znajduje sie 40—50% wodny lub alkoholowy roztwór metyloaminy. Nastepnie chlodzac woda w celu utrzymania temperatu¬ ry 10—40QC, a korzystnie ponizej 30°C, mieszanine chlodzi sie i powstaly zwiazek addycyjny odsacza pod zmniejszonym cisnieniem lub odparowuje i przemywa woda i chloroformem lub mieszanina wody i chloroformu, albo w celu intensyfikacji procesu przemywania miesza z woda i chloroformem. Ze zwiazku addycyjnego o bar¬ wie bialej, przez suszenie w podwyzszonej temperaturze do stalej wagi, otrzymuje sie 4-N-tlenek 2-metyloami- no-5-fenylo-7-chlóro-3H-l,4-benzodwuazepiny o barwie slabo zóltej i o temperaturze topnienia 239-241°C.Wydajnosc czystego produktu wynosi 75% wydajnosci teoretycznej, obliczonej w stosunku do oksymu 2-amino- 5-chlorobenzofenonu.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze w odróznieniu od sposobów znanych z pominieciem wyodre¬ bnienia i oczyszczania toksycznych produktów przejsciowych, jak równiez oczyszczania, na przyklad przekrysta- lizowywnia produktu koncowego, uzyskuje sie 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwua- zepiny o wysokiej czystosci, odpowiadajacy wymaganiom farmakopealnym. Dalsza zaleta wynalazku jest to, ze przez ogrzewanie produktu powoduje sie równoczesne wydzielenie ze zwiazku addycyjnego chloroformu i wysu¬ szenie gotowego produktu. Efekt oczyszczania sposobem wedlug wynalazku jest tak dobry, ze sposób ten mozna takze stosowac do oczyszczania nieudanych szarz produktu, otrzymanych sposobami znanymi, nawet takich, których nie udaje sie oczyscic w drodze kilkakrotnej krystalizacji, przy czym do uzyskania calkowicie czystego produktu wystarcza jednorazowe oczyszczenie sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. 100 g surowego 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 225-234°C miesza sie w ciagu 1 godziny z 300 ml chloroformu i 100 ml wody, wytracony krystaliczny osad o barwie bialej odsacza i przemywa 3 porcjami po 30 ml chloroformu. Addycyjny zwiazek 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny z chloroformem, suszy sie do sta¬ lej wagi w temperaturze 90-100°C. Otrzymuje sie 95 g 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-ben- zodwuazepiny o temperaturze topnienia 239-241°C. Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje jednorodnosc produktu.Przyklad II. W naczyniu wyposazonym w mieszadlo, do 200 g mieszaniny technicznego syn i anty oksymu 2-amino-5-chlorobenzofenonu rozpuszczonej w 800 ml lodowatego kwasu octowego wprowadza sie w80 918 3 przeciagu 2 godzin 133 ml chlorku chloroacetylu, poczatkowo chlodzac silnie woda w celu utrzymania miesza* niny w temperaturze 30°C. Nastepnie w ciagu 16 godzin kontynuuje sie mieszanie, utrzymujac temperature 35°C, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie 670-730 ml kwasu octowego. Ciepla pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 500 ml .chloroformu i w ukladzie zamknietym przesacza przez filtr cisnieniowy do odbie¬ ralnika. Naczynie i filtr przemywa sie trzema porcjami po 20 ml chloroformu. Nastepnie przez ten sam filtr do naczynia z mieszadlem polaczonego z odbieralnikiem, zawierajacym roztwór chloroformowy, przesaczacie 800 ml 43—45% wodnego roztworu metyloaminy. Chlodzac zewnetrznie woda doprowadza sie roztwór chloro¬ formowy do wodnego roztworu metyloaminy z taka szybkoscia by temperatura mieszaniny reakcyjnej nie prze¬ kroczyla 30°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature 25-30°C, nastepnie miesza¬ nine ochladza sie do temperatury 18°C i saczy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany zwiazek o wzorze sumyrycznym Ci 7Hi sON3Cl4 miesza sie dwa razy po 1 godzinie z chloro¬ formem i woda, przy czym za pierwszym razem stosuje sie 200 ml chloroformu i 200 ml wody, za drugim razem 150 ml chloroformu i 250 ml wody. Popluczyny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie produkt przemywa sie woda do zaniku reakcji na jony chlorkowe, po czym suszy w temperaturze 95°C do stalej wagi* Otrzymuje sie 182,5 g 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, co odpowiada 75% wydajnosci teoretycznej, obliczonej w stosunku do oksymu 2-amino-5-chlorobenzofenonu. Chromatografia cien¬ kowarstwowa wykazuje jednorodnosc substancji, temperatura topnienia 239-241°C.Przyklad III. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie II, z tym, ze zamiast wodnego roztworu metyloaminy, w sposób opisany w przykladzie II dodaje sie 650 g 50% metanolowego roztworu tego zwiazku.Otrzymuje sie 172,5 g 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, co stanowi 71% wydajnosci teoretycznej, obliczonej w stosunku do oksymu 2-amino-5-chlorobenzcfenonu. Czystosc pro¬ duktu taka sama jak w przykladzie II. W analogiczny sposób stosujac 720 g 45% butanolowego roztworu metylo¬ aminy, otrzymuje sie 165,5 g 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny. Czystosc produktu taka samajak w przykladzie II. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania czystego 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny, znamienny tym, ze surowy 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny miesza sie z chloroformem, ewentualnie w obecnosci wody lub nizszych alkoholi i otrzymany osad zwiazku addycyjnego 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny z chloroformem o stosunku molowym obu skladników 1:1 oddziela sie i przez ogrzanie przeprowadza w wolny, czysty 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fe- nylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny. *

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze synteze 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7- chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny prowadzi sie dowolnym sposobem w chloroformie, a otrzymany w postaci osa¬ du zwiazek addycyjny izoluje sie i rozklada przezogrzanie. '

3. Sposób wedlug zastrz. li 2, znamienny tym, ze produkty wyjsciowe do syntezy 4-N-tlenku 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-l,4-benzodwuazepiny stosuje sie bez uprzedniego oczyszczenia.

4. Sposób wedlug zastrz. 1-3, znamienny tym, ze 3-N-tlenek 2-chlorometylo-4-fenylo-6-chloro- chinazoliny, otrzymany przez podstawienie oksymu 2-amino-5-chloro-benzofenonu chlorkiem chloroacetylu, po usunieciu lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie w chloroformie, oddziela nierozpuszczalne czesci stale i nastepnie poddaje reakcji z metyloamina i otrzymany w postaci osadu zwiazek addycyjny przeprowadza w . wolny 4-N-tlenek 2-metyloamino-5-fenylo-7-chloro-3H-1,4-benzodwuazepiny.

5. Sposób wedlug zastrz. 1-4, znamienny tym, ze metyloamine stosuje sie w postaci roztworu wodnego lub alkoholowego. PL PL