PL80590B1 - Method for manufacture of crystalline cephalosporin [us3531481a] - Google Patents
Method for manufacture of crystalline cephalosporin [us3531481a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL80590B1 PL80590B1 PL1970140131A PL14013170A PL80590B1 PL 80590 B1 PL80590 B1 PL 80590B1 PL 1970140131 A PL1970140131 A PL 1970140131A PL 14013170 A PL14013170 A PL 14013170A PL 80590 B1 PL80590 B1 PL 80590B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cephalexin
- acid
- temperature
- monohydrate
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 28
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940047526 cephalexin monohydrate Drugs 0.000 claims description 10
- YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N n,3-bis(2-chloroethyl)-4-hydroperoxy-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine Chemical compound OOC1CCOP(=O)(NCCCl)N1CCCl YGZIWEZFFBPCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical group Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940084959 cephalexin hydrochloride Drugs 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 5-amino-adipinoamido Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FSGLMFVLQRNCRY-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-ethyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(CC)S[C@@H]2CC(=O)N21 FSGLMFVLQRNCRY-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910002482 Cu–Ni Inorganic materials 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QGBXINBLDSPTBV-UHFFFAOYSA-N azane;ethene Chemical compound N.N.C=C.C=C QGBXINBLDSPTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229940055502 cephalexin anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UECIKHOJFYLJQK-UHFFFAOYSA-N diethyl(methyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[NH+](C)CC UECIKHOJFYLJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].CC[NH3+] AVPRDNCYNYWMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNJATDHXGWMMIN-UHFFFAOYSA-N ethyl(methyl)azanium hydroxide Chemical compound [OH-].C[NH2+]CC XNJATDHXGWMMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N methanamine;hydrate Chemical compound O.NC LFETXMWECUPHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- AMCFBNLEJANOEC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].CC[NH+](C)C AMCFBNLEJANOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKHQGJLMVUSKE-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;hydrate Chemical compound [OH-].CC[NH2+]CC ZEKHQGJLMVUSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRLAWYXAIXEGC-UHFFFAOYSA-N propan-2-amine;hydrate Chemical compound O.CC(C)N GDRLAWYXAIXEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Food-Manufacturing Devices (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zje¬ dnoczone Ameryki) Sposób wytwarzania monohydratu cefaleksyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu cefaleksyny stosowane¬ go do przygotowywania form farmaceutycznych tego antybiotyku.Cefaleksyna jest nazwa zwyczajowa kwasu 7-(D- 5 -alfaaminofenyloacetamido)3-metylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4. Jest to antybiotyk o szerokim spe¬ ktrum przeciwbakteryjnym, skuteczny w zwalcza¬ niu chorób wywolywanych przez rozmaite szczepy bakteryjne Gram-dodatnie i Gram-ujemne i wyka- io zujacy wyjatkowe zalety w stosowaniu doustnym.Cefaleksyna nalezy do grupy pólsyntetycznych cefalosporyn. Moze byc produkowana np. przez acylowanie w srodowisku kwasnym kwasu 7-ami- nocefalosporanowego (kwasu 7-AC) mieszanym bez- 15 wodnikiem D-fenyloglicyny, w której wolna grupa aminowa jest zablokowana odpowiednia grupa ochronna. Z otrzymanego kwasu 7-(D-alfa-) ochro¬ niona grupa aminowa (-fenyloacetamido)-cefalospo- ranowego odszczepia sie przy zastosowaniu ogólnie przyjetych metod grupe ochronna, otrzymujac kwas 7-(D-alfa-aminofenyloacetamido)-cefalosporanowy, z którego wytwarza sie 3-dezacetoksypochodna (cefa- leksyne) na drodze wodorolizy prowadzonej np. w sposób opisany w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 124 576. Kolejnosc reakcji prowadza¬ cych do otrzymania cefaleksyny moze byc zmienio¬ na i mozna najpierw redukowac kwas 7-AC do kwasu 3-dezacetoksy-7-aminocefalosporanowego, któ¬ ry po zacylowaniu daje cefaleksyne. 30 20 25 Surowcem wyjsciowym stosowanym do otrzymy¬ wania kwasu 7-AC jest cefalosporyna C, czyli kwas 7-(5-amino-adypinoamido)-cefalosporanowy wytwa¬ rzany podczas hodowli w odpowiednim podlozu szczepu produkujacego cefalosporyne C, w sposób opisany w brytyjskim opisie patentowym nr 810 196.Cefalosporyne C z latwoscia mozna przeksztalcic w kwas 7-AC odszczepiajac boczny lancuch 5'-ami- no-N'-adypinowy przez hydrolize wiazania pepty- dowego, prowadzona w znany sposób.Cefaleksyne mozna takze otrzymywac na drodze powiekszania pierscienia tiazolidynowego penicylin w sposób opisany w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 275 626.Rekrystalizacja cefaleksyny, bez wzgledu na spo¬ sób jej otrzymywania z rozpuszczalników organi¬ cznych, takich jak acetonitryl, N,N-dwumetyloforma- mid, dwumetylosulfotlenek, metanol, etanol i po¬ dobne, daje produkt bezwodny. Bezwodna cefale¬ ksyna krystalizuje w postaci malych wlóknistych krysztalów, puszystych, bardzo lekkich i higrosko- pijnych. Krysztaly bezwodnej cefaleksyny latwo sie elektryzuja i sa, ze wzgledu na higroskopijnosc, stosunkowo nietrwale. Wlasciwosci te nastreczaja wiele trudnosci podczas przygotowywania form farmaceutycznych cefaleksyny. Naladowane elektry¬ cznie czastki zlepiaja sie i latwo rozpylaja podczas wazenia i napelniania kapsulek. Chociaz woda absorbowana w wyniku higroskopijnosci zobojetnia ladunki elektryczne, ale w ten sposób zmienia sie 80 59080 590 waga preparatu, co utrudnia dokladne dozowanie.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej postaci krystalicznej cefaleksyny pozbawio¬ nej wad, które posiada forma bezwodna.Sposób wytwarzania monohydratu cefaleksyny (kwasu 7-/D-alfa-aminofenyloacetamido/-3-nietylo- -3-cefemokarboksylowego-4) polega na dodaniu do wpdnego roztworu soli addycyjnej cefaleksyny z kwasem w temperaturze co najmniej 58°C, a po¬ nizej 75°C odpowiedniej ilosci zasady. Dodaje sie taka ilosc zasady, aby utrzymac wartosc pH roz¬ tworu w zakresie 3,5—7. Sól cefaleksyny ulega w tych warunkach przeksztalceniu w jon obojiiaczy, co doprowadza do wytracenia krystalicznego monohy¬ dratu cefaleksyny, który nastepnie izoluje sie ze srodowiska wodnego.Nowa postac cefaleksyny otrzymana sposobem wedlug wynalazku charakteryzuje sie duzymi i ciez¬ kimi krysztalami, doskonale nadajacymi sie do przygotowania form farmaceutycznych, szczególnie stalych, takich jak kapsulki i podobne.Nowa krystaliczna postac cefaleksyny otrzymana sposobem wedlug wynalazku posiada nastepujaca charakterystyke rentgenograficzna (A.=1,5405, zródlo Cu-Ni, 45 W, 20 mA).Odleglosc miedzy plaszczyznami sieciowymi d 1 15,15 11,85 11,00 9,36 8,55 7,86 6,89 5,98 5,39 • 4,97 4,76 4,57 4,39 4,22 4,00 3,86 3,60 3,46 3,24 3,10 2,98 2,90 2,81 2,73 2,68 2,63 2,47 2,41 2,31 2,25 2,12 2,09 2,01 1,93 1,87 1,85 1,82 1,72 1,66 1,62 Wzgledne natezenie 1 promieniowania odbitego I/Ii 2 0,40 1,00 0,30 0,20 0,50 0,50 0,20 0,40 1,00 0,50 0,40 0,40 0,60 0,60 0,70 0,70 0,80 0,30 0,60 0,60 0,40 0,60 0,40 0,20 0,40 0,10 0,30 0,15 0,30 0,30 0,10 0,05 0,02 0,05 0,05 0,05 0,10 0,05 0,02 0,02 10 25 30 35 40 45 50 55 60 Niezaleznie od mozliwosci bezposredniego stoso¬ wania krystalicznego monohydratu do przygotowy¬ wania form farmaceutycznych mozna go takze suszyc pod zmniejszonym cisnieniem w podwyzszo¬ nej temperaturze, np. 60^C lub powyzej, w celu otrzymania produktu bezwodnego o takiej samej jak monohydrat postaci krystalicznej i o takich samych wlasciwosciach.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymac krystaliczny monohydrat cefaleksyny zarówno z ce¬ faleksyny jak tez z jej soli addycyjnych z kwa¬ sami, takich jak chlorowodorek, siarczan, azotan, fosforan lub bromowodorek.Sposobem wedlug wynalazku krystaliczny mono¬ hydrat cefaleksyny otrzymuje sie przez wytracenie w temperaturze powyzej 58°C, z roztworu wodnego soli addycyjnej cefaleksyny z kwasem. Rodzaj soli z kwasem nie ma decydujacego znaczenia, ale sól ta powinna jednak dobrze rozpuszczac sie w sro¬ dowisku wodnym w stosowanej temperaturze. Mo¬ nohydrat cefaleksyny wytraca sie z roztworu wod¬ nego dodatkiem zasady, zachowujac wartosc pH w granicach 3,5—7, poniewaz w tym zakresie pH cefaleksyna wystepuje w postaci jonu obojnaczego.Rodzaj stosowanej zasady nie jest istotny, jednak ze wzgledu na latwosc oczyszczania monohydratu cefaleksyny zaleca sie stosowanie zasad tworzacych z uzywanymi kwasami soli rozpuszczalne w wo¬ dzie.Ilustracja sposobu wytwarzania monohydratu ce¬ faleksyny jest nastepujace postepowanie. Z anty¬ biotyku lub jego. soli wytwarza sie zawiesine w srodowisku wodnym, dodaje sie odpowiednia ilosc mocnego kwasu w celu rozpuszczenia zawiesiny i podnosi sie temperature roztworu powyzej 58°C, a nastepnie wytraca sie antybiotyk dodatkiem za¬ sady zachowujac odpowiednia wartosc pH i oddzie¬ la sie produkt przez saczenie, dekantacje lub w inny sposób. Zawiesine cefaleksyny mozna równiez rozpuscic dodatkiem kwasu w temperaturze okolo 58°C, unikajac w ten sposób koniecznosci ogrzewa¬ nia kwasnego roztworu i zmniejszajac do minimum czas zetkniecia antybiotyku z cieplym kwasem.Mozna równiez rozpuscic stala sól addycyjna cefa¬ leksyny z kwasem w wodzie, ogrzac roztwór do wlasciwej temperatury i wytracic produkt dodat¬ kiem zasady.Nasycony supernatant roztworu zawierajacego krystaliczny monohydrat cefaleksyny mozna schlo¬ dzic do temperatury ponizej 58°C, np. do pokojowej bez obawy przejscia powstajacej krystalicznej po¬ staci monohydratu w niepozadana forme dwuhy- dratu, która krystalizuje z nasyconego roztworu wodnego w temperaturze ponizej 58°C.Srodowiskiem wodnym, w którym prowadzony jest proces moze byc sama woda lub jej mieszanina z obojetnymi rozpuszczalnikami mieszajacymi; sie z woda. Ma to na celu ulatwienie rozpuszczania cefaleksyny. Do takich rozpuszczalników naleza np. nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol, eta¬ nol, propanol i podobne, nizsze ketony alifatyczne np. aceton, keton metylowoetylowy i podobne oraz nizsze kwasy tluszczowe, np. kwas octowy, kwas propionowy i podobne.5 Przykladami mocnych kwasów stosowanych do rozpuszczania cefaleksyny w wodzie, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, moga byc kwasy mi¬ neralne, takie jak kwas solny, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas bromowodorowy i kwas siar¬ kowy lub mocne kwasy organiczne, np. kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosul- fonowy, kwas cykloheksanosulfonowy, kwas tolui- lowy, kwas o-chlorobenzoesowy i podobne.Wytracanie nastepuje po dodaniu dowolnej sub¬ stancji o charakterze zasadowym, rozpuszczalnej w wodzie i zdolnej 'do tworzenia rozpuszczalnej w wo¬ dzie soli z anionem soli cefaleksyny z kwasem.Do ta¬ kich zasad naleza miedzy innymi wodorotlenek so¬ du, wodorotlenek potasu, wodorotlenek magnezu, wodorotlenek litu, wodorotlenek amonu, wodorotle¬ nek metyloamoniowy, wodorotlenek etyloamoniowy, wodorotlenek dwuetyloamoniowy, wodorotlenek me- tyloetyloamoniowy, wodorotlenek dwumetyloetylo- amoniowy, wodorotlenek dwuetylometyloamoniowy, izopropyloamina, dwumetyloizopropyloamina, beta- -hydroksyetyloamina, etylenodwuamina i podobne.Temperatura podczas wytracania musi wynosic okolo 58°C lub powyzej. Wytracanie ponizej tej temperatury prowadzi do otrzymywania rozsypujace¬ go sie i nierwalego dwuhydratu, natomiast w tempe¬ raturze znacznie przekraczajacej 58°C nastepuje szybki rozklad cefaleksyny. Optymalna temperatura wytracania wynosi 60—75°C.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Do zawiesiny 15 g cefaleksyny w 100 ml wody dodaje sie kroplami w tempera¬ turze pokojowej stezony kwas solny w ilosci scisle potrzebnej do rozpuszczenia (90—100 kropli), war¬ tosc pH roztworu wynosi wtedy 1,8—1,9. Roztwór ogrzewa sie do temperatury okolo 60°C w lazni wodnej i dodaje szybko stezonego roztworu wodoro¬ tlenku amonu do osiagniecia wartosci pH 4,3. Wy¬ tracony krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa 590 6 mala iloscia wody w celu odmycia wytraconego równoczesnie chlorku amonu.Przyklad II. Powtarza sie postepowanie opi¬ sane w przykladzie I z tym, ze z cefaleksyny wy- 5 twarza sie najpierw zawiesine w wodzie o tempe¬ raturze 65°C, a nastepnie w celu rozpuszczenia dodaje sie kwas.Przyklad III. Powtarza sie postepowanie z przykladu II zastepujac jedynie kwas solny lodo- 10 watym kwasem octowym. PL PL
Claims (5)
1. Zastrzezenia patentowe 15 1. Sposób wytwarzania monohydratu cefaleksyny [kwasu 7-(D-alfa-aminofenyloacetamido)-3-metylo- -3-cefemokarboksylowego-4)], znamienny tym, ze do wodnego roztworu soli addycyjnej cefaleksyny z kwasem dodaje sie w temperaturze co najmniej 20 58°C, a ponizej 75°C taka ilosc zasady, aby utrzy¬ mac wartosc pH roztworu w granicach 3,5—7,0 i przeksztalcic sól cefaleksyny w jon obojnaczy, a tym samym doprowadzic do wytracenia krystali¬ cznego monohydratu cefaleksyny, który nastepnie 25 izoluje sie ze srodowiska wodnego.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z cefaleksyny lub jej soli addycyjnej z kwasem wy¬ twarza sie w temperaturze okolo 58°C zawiesine w roztworze wodnym, zawierajacym ilosc kwasu 30 niezbedna do rozpuszczenia antybiotyku, a nastep¬ nie dodaje sie zasade w celu wytracenia monohy¬ dratu, który oddziela sie nastepnie ze srodowiska wodnego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 jako zasade stosuje sie wodorotlenek amonu.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól addycyjna z kwasem stosuje sie octan cefaleksyny.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 jako sól addycyjna z kwasem stosuje sie chloro¬ wodorek cefaleksyny. \ PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81812569A | 1969-04-21 | 1969-04-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80590B1 true PL80590B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=25224730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1970140131A PL80590B1 (en) | 1969-04-21 | 1970-04-20 | Method for manufacture of crystalline cephalosporin [us3531481a] |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3531481A (pl) |
| JP (1) | JPS505255B1 (pl) |
| AT (1) | AT296504B (pl) |
| BR (1) | BR6914945D0 (pl) |
| CH (1) | CH529790A (pl) |
| CS (1) | CS162720B2 (pl) |
| DK (1) | DK129458B (pl) |
| ES (1) | ES378832A1 (pl) |
| GT (1) | GT197016708A (pl) |
| NO (1) | NO135068C (pl) |
| PL (1) | PL80590B1 (pl) |
| SE (1) | SE361318B (pl) |
| YU (1) | YU39291B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1317159A (en) * | 1969-09-26 | 1973-05-16 | Glaxo Lab Ltd | Manufacture of cephalosporin compounds |
| US3687948A (en) * | 1970-11-23 | 1972-08-29 | Bristol Myers Co | 7-{8 D-(a-AMINO-a-PHENYLACETAMIDO){9 -3-(4-METHYL-1,3-OXAZOL-2-YLTHIOMETHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACID AND SALTS THEREOF |
| US3692781A (en) * | 1971-02-26 | 1972-09-19 | Glaxo Lab Ltd | Recovery of pure cephalexin from acidic reaction mixtures |
| DE2317179C2 (de) * | 1973-04-05 | 1982-11-25 | Bristol-Myers Co., 10154 New York, N.Y. | Verfahren zur Herstellung der relativ wasserunlöslichen kristallinen Form von Cefalexinmonohydrat |
| JPS5621395B2 (pl) * | 1973-07-18 | 1981-05-19 | ||
| US4033956A (en) * | 1975-07-22 | 1977-07-05 | Richardson-Merrell Inc. | 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
| US4020060A (en) * | 1975-07-22 | 1977-04-26 | Richardson-Merrell Inc. | 7-[α-Amino-ω-(3,4-methylenedioxyphenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives |
| JPS5474966U (pl) * | 1977-11-07 | 1979-05-28 | ||
| IT1126544B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Dobfar Spa | Procedimento per la preparazione di derivati dell'acido 7-amino-desacetossi cefalosporanico |
| US4775751A (en) * | 1985-06-03 | 1988-10-04 | Eli Lilly & Company | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates |
| JPS6293589U (pl) * | 1985-11-29 | 1987-06-15 | ||
| US5352782A (en) * | 1993-06-04 | 1994-10-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
| US5374719A (en) * | 1993-06-04 | 1994-12-20 | Eli Lilly And Company | Process for converting loracarbef dihydrate to loracarbef monohydrate |
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
| US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
| AT406774B (de) * | 1997-02-19 | 2000-08-25 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinkristalle und deren herstellung |
| US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
| CN113845529B (zh) * | 2021-10-15 | 2024-02-27 | 东南大学 | 一种头孢氨苄共晶化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382241A (en) * | 1967-02-27 | 1968-05-07 | Lilly Co Eli | Certain orally active cephalosporin antibiotics |
-
1969
- 1969-04-21 US US818125A patent/US3531481A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-12-10 BR BR214945/69A patent/BR6914945D0/pt unknown
-
1970
- 1970-04-10 CH CH537470A patent/CH529790A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-04-15 AT AT343670A patent/AT296504B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-04-16 YU YU994/70A patent/YU39291B/xx unknown
- 1970-04-20 DK DK197470AA patent/DK129458B/da not_active IP Right Cessation
- 1970-04-20 ES ES378832A patent/ES378832A1/es not_active Expired
- 1970-04-20 NO NO1494/70A patent/NO135068C/no unknown
- 1970-04-20 PL PL1970140131A patent/PL80590B1/pl unknown
- 1970-04-20 GT GT197016708A patent/GT197016708A/es unknown
- 1970-04-20 SE SE05433/70A patent/SE361318B/xx unknown
- 1970-04-21 JP JP45034210A patent/JPS505255B1/ja active Pending
- 1970-04-21 CS CS2694A patent/CS162720B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS162720B2 (pl) | 1975-07-15 |
| NO135068B (pl) | 1976-10-25 |
| DK129458B (da) | 1974-10-14 |
| AT296504B (de) | 1972-02-25 |
| GT197016708A (es) | 1971-10-12 |
| CH529790A (de) | 1972-10-31 |
| DK129458C (pl) | 1975-04-21 |
| ES378832A1 (es) | 1972-07-16 |
| JPS505255B1 (pl) | 1975-03-01 |
| SE361318B (pl) | 1973-10-29 |
| BR6914945D0 (pt) | 1973-04-19 |
| YU99470A (en) | 1982-02-28 |
| NO135068C (pl) | 1977-02-02 |
| YU39291B (en) | 1984-10-31 |
| US3531481A (en) | 1970-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL80590B1 (en) | Method for manufacture of crystalline cephalosporin [us3531481a] | |
| DE2715385C2 (pl) | ||
| FI74019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7 -acylamino-3-substitueradmetyl-3-cefem-4-karboxylsyraderivat. | |
| PL80605B1 (pl) | ||
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US3767667A (en) | Process for preparing 1h-tetrazole compounds | |
| FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| NZ211509A (en) | Ceftazidime bishydrobromide and pharmaceutical compositions | |
| PH26857A (en) | Crystallized cephem-acid addition salts | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| US3352858A (en) | Antibacterial agents of the cephalosporin class | |
| CA1059989A (en) | Cephamycins | |
| DE69405300T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen aus reaktiven organischen Säurederivaten | |
| JP3434839B2 (ja) | チアゾール中間体のシン異性体を用いたセファロスポリン抗生物質の製造法 | |
| US3382241A (en) | Certain orally active cephalosporin antibiotics | |
| RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
| DE2239947A1 (de) | Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
| US3790565A (en) | Cephalosporin ca improved process | |
| DE2321234A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen | |
| US4497956A (en) | Manufacture of antibiotics | |
| DD204257A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen, die in position 3 substituiert sind | |
| JPH02117680A (ja) | ３―クロロセファロスポリン骨格を有する化合物 | |
| JPS6115885A (ja) | セフタジイムの製造 | |
| HU201767B (en) | Process for producing carboxylic acid amides | |
| US4219648A (en) | 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo[c]thienyl)acetyl]amino]cephalosporin derivatives |