PL80459B1

PL80459B1 -

Info

Publication number: PL80459B1
Application number: PL1970138441A
Authority: PL
Priority date: 1969-01-29
Filing date: 1970-01-28
Publication date: 1975-08-30
Also published as: CS167273B2; DK128682B; BR7016359D0; JPS4911699B1; SE359545B; JPS4821106B1; SU403174A3

Description

Pierwszenstwo: 29.01.1969 dla zastrz. 1—5. Stany Zjednoczone Ameryki Zgloszenie ogloszono 10.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 5.02.1976 80459 MKP C07d 51/70 Int.CL.2 C07D 241/02 CZYTELNIA Urzedu P«tal«*e«o Twórca wynalazku: Eugene E. Galantay Uprawniony z patentu; Sandoz AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolu lub tiazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oksazolu lub tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R: oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy lub [3-hydroksyetylowy.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie droga reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2, w którym X i Rj maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.Z wolnych zasad o wzorze ogólnym 1 mozna wy¬ twarzac w znany sposób sole addycyjne z kwasami i na odwrót.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic, jak opisano ponizej.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 i zwiazki o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji albo w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, na przy¬ klad w toluenie, albo bez rozpuszczalnika, chlodzac w temperaturze od -5°C do +15°C. Nastepnie w celu doprowadzenia reakcji do konca pozostawia sie mieszanine reakcyjna bez chlodzenia, przy czym temperatura wzrasta do okolo 30°C. Podczas reakcji czesc wprowadzonych zwiazków o wzorze ogólnym 3 zostaje zwiazana wskutek tworzenia soli z chloro¬ wodorem lub bromowodorem, które powstaja pod¬ czas reakcji tak, ze w celu uzyskania dobrych wy¬ dajnosci konieczne jest albo wprowadzenie zwiaz- 10 15 25 30 ków o wzorze ogólnym 3 w nadmiarze albo doda¬ wanie do mieszaniny reakcyjnej srodków wiazacych kwas. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna wydzielac z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przy¬ klad przez ekstrahowanie zasadowego roztworu reakcyjnego wodnym roztworem kwasu i nastepnie uwolnienie zasady z jej soli, po czym uzyskane zwiazki ewentualnie oczyszcza sie w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa nowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna uzyskac przez dzialanie na zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym X i Rj maja podane wyzej znaczenie, srodkiem chlorujacym lub bromujacym.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie jak opisano ponizej.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 rozpuszcza sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w toluenie lub w ksylenie i zadaje uzyskany roz¬ twór w temperaturze od — 5°C do +35°C, korzyst¬ nie od — 5°C do +5°C, srodkiem chlorujacym, na przyklad chlorkiem tionylu, trójchlorkiem fosforu itp., lub srodkiem bromujacym, na przyklad brom¬ kiem tionylu, trójbromkiem fosforu itp. Jezeli je¬ den ze srodków chlorowcujacych jest ciekly w wa¬ runkach reakcji, to mozna jego nadmiarem zasta¬ pic rozpuszczalnik. Uzyskane zwiazki o wzorze ogólnym 2 mozna wydzielac w znany sposób, na 804593 80459 4 przyklad przez wykrystalizowanie, a nastepnie oczyszczac w znany sposób, na przyklad przez prze- krystalizowanie.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 2 sa nowe.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 otrzymuje sie przez redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 5, w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego.Redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 5 prowadzi sie jak opisano ponizej.Zwiazki o wzorze ogólnym 5 rozpuszcza sie w rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w niz¬ szym alkanolu, takim jak etanol, ewentualnie razem z dalszym rozpuszczalnikiem, na przyklad chlorkiem metylanu lub cyklicznym eterem, takim jak czte- rowodorofuran, a uzyskany roztwór zadaje sie w temperaturze od — 20°C do +80°C, korzystnie od —5°C do +10°C, zwlaszcza okolo 0°C, srodkiem re¬ dukujacym, na przyklad borowodorkiem sodowym.Uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 4 wydziela sie w znany sposób, na przyklad przez odparowanie fazy organicznej mieszaniny reakcyjnej i nastepnie ewentualnie oczyszcza sie w znany sposób, na przy¬ klad przez przekrystalizowanie.Zwiazki o wzorze ogólnym 5 stosowane jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 4 mozna wytwarzac ze znanych zwiazków wyjsciowych przy zastosowaniu znanych sposobów, na przyklad wedlug wylozeniowego opisu zglosze¬ nia patentowego holenderskiego nr 6714710 i 6806421.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 zawieraja w pozycji 4 asymetryczny atom wegla, totez moga one wyste¬ powac zarówno w postaci racemicznej, jak tez w postaci optycznie czynnej. Optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna uzyskiwac przez reakcje racemicznych zwiazków o wzorze ogólnym 1 z optycznie czynnymi kwasami, rozdzielenie uzys¬ kanej mieszaniny soli, uwolnienie z nich zasad, a nastepnie wydzielenie i oczyszczenie uzyskanych z nich zwiazków o wzorze ogólnym 1 w znany spo¬ sób.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja wyjatkowo korzystne dzialanie farmakodynamiczne, totez friozna je stoso¬ wac jako srodki lecznicze. Zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja zwlaszcza dzialanie przeciwdepre- syjne w przypadku, gdy we wzorze tym X oznacza atom siarki lub w przypadku, gdy X oznacza atom tlenu, a Rj ma znaczenie inne niz grupa izopropy- lowa. Odpowiednie zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki przeciwdepresyjne w ilosci stosowanej zazwyczaj przy znanym srodku przeciwdepresyjnym „Amitryptylina". Szczególnie korzystne wlasciwosci ma 2-metylo-4-(4'-metylo- -r-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, a Rx oznacza grupe izopropylowa, wy¬ kazuja dzialanie uspokajajace. Odpowiednie zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki uspokajajace w ilosci stosowanej zazwyczaj przy znanym srodku uspokajajacym „Chloropromazyna".Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna takze poda¬ wac w powyzszym celu w postaci dopuszczalnych pod wzgledem fizjologicznym soli addycyjnych z kwasami. Sole te sa tak samo czynne, jak wolne zasady; mozna je uzyskiwac przez reakcje wolnych 5 zasad o wzorze ogólnym 1 z nadajacymi sie do tego celu kwasami. Do wytwarzania tych soli stosuje sie nastepujace kwasy: kwas chlorowodorowy, bromo- wodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, winowy i p-toluenosulfonowy.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie postepu¬ je sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo- -4-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d]-oksazolu, 4-chloro- -2-metylo-9, 10-dwuwodóro-4H-benzo 15, 6] cyklo¬ hepta [1, 2] oksazol poddaje sie reakcji z N-metylo- piperazyna, w przypadku wytwarzania 2-metylo-4- -(4'-metylo-l'-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d]-tiazolu, 4-chloro- -2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklo¬ hepta [1, 2-d] tiazol poddaje sie reakcji z N-metylo- piperazyna, w przypadku wytwarzania 2-metylo-4- -[4'-(|3-hydroksyetylo)-l'-piperazynylo]-9, 10-dwu- wodoro-4H-benzo [5, 6-] cyklohepta [1, 2-d] oksa- zolu, 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol poddaje sie reak¬ cji z p-hydroksyetylo-piperazyna, w przypadku wytwarzania 2-metylo-4-[4/-(p-hydroksyetylo)-l'- -piperazynylo]-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cy¬ klohepta [1, 2-d] tiazolu, 4-chloro-2-metylo-9, 10- dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tia¬ zol poddaje sie reakcji z [3-hydroksy-etylopiperazy- na, w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-4-(4'- -metylo-l/-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-ben- zo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu, 4-chloro-2- -izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklo¬ hepta [1, 2-d] oksazol poddaje sie reakcji z N-me- tylopiperazyna, w przypadku wytwarzania 4-chlo- ro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklo¬ hepta II, 2-d] oksazolu, 4-hydroksy-2-metylo-9, 10- -dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol traktuje sie chlorkiem tionylu, w przypadku wytwarzania 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro- -4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazolu, 4-hy- droksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol traktuje sie chlorkiem tionylu, w przypadku wytwarzania 4-chloro-2-izo- propylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohep¬ ta [1, 2-d] oksazolu, 4-hydroksy-2-izopropylo-9, 10- -dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol traktuje sie chlorkiem tionylu, w przypadku wytwarzania 4-hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodo- ro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu, 2- -metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohep¬ ta [1, 2-d] oksazol-4-on redukuje sie za pomoca bo¬ rowodorku sodowego, w przypadku wytwarzania 4- -hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazolu, 2-metylo-9, 10-dwu- wodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol-4- -on redukuje sie za pomoca borowodorku sodowego, w przypadku wytwarzania 4-hydroksy-2-izopropy- lo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu, 2-izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta. [1, 2-d] oksazol-4-on redu¬ kuje sie za pomoca borowodorku sodowego.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 80459 6 ki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze same lub w formach leku odpowiednich do podawania doustnego lub pozajelitowego. Do¬ ustnie podaje sie je w postaci tabletek, kapsulek, eliksirów, zawiesin, syropów lub roztworów, a dro¬ ga pozajelitowa w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku: Przyklad I. 2-metyIo-4-(4'-metylo-l'-pipera- zynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohep- ta [1, 2-d] oksazol. a) 4-hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol. Do roztwo¬ ru 120 g 2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol-4-onu w 800 ml chlorku metylenu i 1200 ml absolutnego etanolu, mieszane¬ go w temperaturze 0°C, dodaje sie lyzeczka 40 g borowodorku sodowego. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie 300 ml wody z lodem. Warstwe chlorku metylenu oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próznia. Jako pozostalosc uzyskuje sie surowy 4- -hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4fi-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol o temperaturze top¬ nienia 126—130°C. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu temperatura topnienia wzrasta do 132—135°C. b) 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol. Do roztworu 120 g 4-hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu w 1200 ml toluenu dodaje sie kroplami w temperaturze 0°C 66,5 g chlorku tionylu. Nastepnie pozostawia sie mieszani¬ ne reakcyjna w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C, przy czym wykrystalizowuje 2-metylo-4-chloro-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol, który odsacza sie i przemywa zimnym to¬ luenem. Uzyskany zwiazek topi sie z rozkladem w temperaturze 68—70°C. c) 2-metylo-4-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-9, 10- -dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol. Do zawiesiny 130 g 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu (surowy produkt) w 1300 ml toluenu wkra- pla sie mieszajac w ciagu okolo 2 godzin w tempe¬ raturze 0°C 320 g N-metylopiperazyny. Nastepnie pozostawia sie mieszanine w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Do mieszaniny dodaje sie 600 ml 1 n wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, a uzyskana dwufazowa mieszanine odparo¬ wuje sie pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie 600 ml benzenu; uzyskany roztwór ekstrahuje sie za pomoca 3 ml wodnego roztworu kwasu octowe¬ go, którego laczna ilosc wynosi 1000 ml. Roztwór w kwasie octowym wytrzasa sie z 1000 ml 5 n wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego. Uzyskana mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 300 ml benzenu, po czym odparowuje sie rozpusz¬ czalnik z roztworu benzenowego. Uzyskana surowa pozostalosc oczyszcza sie przez destylacje moleku¬ larna przy temperaturze lazni 130°C, pod cisnieniem 0,01 mm Hg. Produkt destylacji miesza sie z eterem, przy czym uzyskuje sie krystaliczny 2-metylo-4-(4'- -metylo-1 -piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol o temperaturze topnienia 114—-"l17°C.Dwufumaran. Ogrzewa sie lekko mieszanine 169 g 2-metylo-4-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-9, 10-dwu- 5 wodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu w postaci wolnej zasady, 132 g kwasu fumarowego i 850 g alkoholu izopropylowego. Nastepnie miesza¬ nine chlodzi sie, przy czym wykrystalizowuje bis- fumaran 2-metylo-4-(4,-metylo-r-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu o temperaturze topnienia 175—178°C.Przyklad II. 2-metylo-4-(4'-metylo-r-pipera- zynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohep¬ ta [1, 2-d] tiazol. a) 4-hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-ben- zo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol. Przy zastosowa¬ niu sposobu opisanego w przykladzie la), stosujac jednak równowazna ilosc 2-metylo-9, 10-dwuwodo- ro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol-4-onu zamiast 2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol-4-onu, uzyskuje sie 4- -hydroksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol o temperaturze topnie¬ nia 147—149°C. b) 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol. Przy zastosowaniu sposobu opisanego w przykladzie Ib), stosujac jed¬ nak równowazna ilosc 4-hydroksy-2-metylo-9, 10- -dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazolu zamiast stosowanego tam 4-hydroksy-2-me- tylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu, uzyskuje sie 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol, który topi sie z rozkladem w temperaturze 135—165°C. c) 2-metylo-4-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-9, 10- -dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tia¬ zol. Przy zastosowaniu sposobu opisanego w przy¬ kladzie Ic, stosujac jednak równowazna ilosc 4- -chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazolu zamiast stosowanego tam 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazolu, uzyskuje sie 2-metylo- -4-(4'-metylo-1'-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol, który po przekrystalizowaniu z eteru topi sie w temperatu¬ rze 154^156°C.Przyklad III. 2-metylo-4-[4'-(ip-hydroksyety- lo)-l'-piperazynylo]-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol.Przy zastosowaniu sposobu opisanego w przykla¬ dzie Ic), stosujac jednak równowazna ilosc ip-hy- droksyetylopiperazyny zamiast stosowanej tam 4- -metylopiperazyny, uzyskuje sie 2-metylo-4-[4'-(g- -hydroksyetylo)-l'-piperazynylo]-9, 10-dwuwodoro- -4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol.Przyklad IV. 2-metylo-4-[4'-(P_hydroksyety- lo)-l'-piperazynylo]-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol.Przy zastosowaniu sposobu opisanego w przykla¬ dzie III, stosujac jednak równowazna ilosc 4-chloro- -2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklo¬ hepta [1, 2-d] tiazolu zamiast stosowanego tam 4- -chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] 15 20 25 30 35 40 45 50 55T 80459 S cyklohepta [I, 2-d] oksazólu, uzyskuje sie 2-metylo- -4-[4/-(i(3-hydroksyetylo)-l,-piperazynylo]*9, 10-dwu- woaoro^H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazol.Przyklad V. 2-izoprópylo-4-(4,-metylo-l'-pi- perazynyló)- 9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cy¬ klohepta [1, 2-d] oksazol. a) 4-hydroksy-2-izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol. Przy za¬ stosowaniu sposobu opisanego w przykladzie la), stosujac jednak równowazna ilosc 2-izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol-4-onu (temperatura topnienia 73—76°C po przekrystalizowaniu z heptanu) zamiast stosowane¬ go tam 2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol-4-onu, uzyskuje sie 4- -hydroksy-2-izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol. b) 4-chloro-2-izopropylo-9 10-dwuwodoro-4H-ben- zo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] aksazol. Przy zastoso¬ waniu sposobu opisanego w przykladzie Ib), stosu¬ jac jednak równowazna ilosc 4-hydroksy-2-izopro- pylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu, zamiast stosowanego tam 4-hydro- ksy-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cy¬ klohepta [1, 2-d] oksazólu, uzyskuje sie 4-chloro-2- -izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklo¬ hepta [1, 2-d] oksazol. c) 2-izopropylo-4-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-9, lO-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol. Przy zastosowaniu sposobu opisanego w przykladzie Ic), stosujac jednak równowazna ilosc 4-chloro-2-izopropylo-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5,6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu zamiast stosowanego tam 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodo- ro-4tt-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu, uzy¬ skuje sie 2-izopropylo-4-(4/-metylo-l'-piperazynylo)- -9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol.Dwufumaran. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie Ic) uzyskuje sie dwufumaran 2-izo- propylo-4-(4/-metylo-l'-piperazynylo)-9, 10-dwuwo- doro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopro- panolu i eteru etylowego <1:1) topi sie w tempera¬ turze 158,5°C. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oksa¬ zólu lub tiazolu o wzorze ogólnym 1, w którym X 5 oznacza atom tlenu lub siarki, Rx oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, a R2 oznacza rodnik metylowy, etylowy lub |3-hydroksy- etylowy, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X i Rj maja wyzej podane zna¬ czenie, a Z oznacza atom chloru lub bromu, podda¬ je sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-4-(4'-metylo- -l'-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu, 4-chloro-2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol poddaje sie reakcji z N-metylopiperazyna.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-4-(4'-metylo- -l'-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazolu, 4-chloro-2-metylo-9, 10- -dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tia¬ zol poddaje sie reakcji z N-metylopiperazyna.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-4-[4'-(p-hydro- ksyetylo)-l'-piperazynylo] -9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu, 4-chloro- -2-metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklo¬ hepta [1, 2-d] oksazol poddaje sie reakcji z fl-hy- droksyetylo-piperazyna.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-metylo-4-[4'-(P-hydro- ksyetylo)-l'-piperazynylo]-9, 10-dwuwodoro-4H- -benzo {5, 6] cyklohepta [1, 2-d] tiazolu, 4-chloro-2- -metylo-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohep¬ ta {1, 2-d] tiazol poddaje sie reakcji z p-hydroksy- -etylopiperazyna.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-izopropylo-4-(4'-mety- lo-r-piperazynylo)-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazólu, 4-chloro-2-izopro- pylO-9, 10-dwuwodoro-4H-benzo [5, 6] cyklohepta [1, 2-d] oksazol poddaje sie reakcji z N-metylopipe¬ razyna. 15 20 25 30 35 4080459 WZÓR 1 A"A HN N-R, WZÓR 3 HO H WZÓR 4 PL PL