PL80327B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwufenylo-propylo)- -4-fenyloizonipekotynowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwufenylopropylo)-4-fenyloi- zonipekotynowego i jego soli addycyjnych z kwa¬ sami, dopuszczalnych w lecznictwie.Stwierdzano, ze kwas l-(3-cyjano-3,3-dwufenylo- propylo)-4-fenyloizonipekotynowy i jego sole ad¬ dycyjne z kwasami maja silna zdolnosc hamowania biegunki oraz dzialaja znieczulajaco.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki podano, ze kwas l-(3-cyjano-3,3-dwufe- nylopropylo)-4-fenyloizonipekotynowy wytwarza sie na drodze reakcji kwasu 4-fenyloizonipekoityno¬ wego z nitrylem kwasu 4-bromo-2,2-dwufenylo- maslowego. Przeprowadzone badania wykazaly jednak, ze w praktyce sposób ten nie daje dobrych wyników, gdyz ze wzgledu na aminokwasowy cha¬ rakter kwasu 4-fenyloizanipekatynowego zachodza reakcje uboczne. Z drugiej zas strony nalezalo oczekiwac, ze znana metoda otrzymywania kwasów przez hydrolize ich estrów nie moze dac dobrych wyników przy wytwarzaniu kwasu l-(3-cyjano- -3,3^dwufenylapropylo-4-fenyloiz:onipekotyniowego, a to ze wzgledu na równoczesne hydrollzowanie grupy mitrylowej.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze kwas l-(3-,cyja- no-3,3^dwufenylopropylio)-4-fenylioizonipekotynowy mozna wytwarzac z dobra wydajnoscia i nie po¬ wodujac równoczesnie hydrolizy grupy nitrylowej, jezeli nizsze estry alkilowe tego kwasu poddaje sie selektywnej hydrolizie. Zgodnie z wynalazkiem, 30 nizszy ester kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwufenylopro- pylo)-4-fenylo-izoni|pekotynowego, zwlaszcza ester metylowy lub etylowy, poddaje sie hydrolizie w obecnosci mocnej zasady. Szczególnie dobre wyniki uzyskuje sie prowadzac hydrolize za pomoca alka- nolanu metalu alkalicznego, na przyklad izopropa- nolanu potasowego w srodowisku izopropanolu lub Ill-irzed. butanolami potasowego w srodowisku sul- fotlenku dwumetylu. Korzystnie stosuje sie sól, na przyklad chlorowodorek tego estru i reakcje prowadzi w temperaturze podwyzszonej. Otrzyma¬ ny wolny kwas przeprowadza sie w jego sole ad¬ dycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi.W celu wytworzenia preparatów leczniczych, za¬ wierajacych jako substancje czynna kwas l-(3-cy- jano-3,3-dwufenylo-propylo)-4-fenoloizonipekotyno- wy lub jego sole, kwas ten lub jego sól miesza sie dokladnie ze znanym nosnikiem stosowanym przy wytwarzaniu srodków leczniczych, przy czym do¬ bór nosnika zalezy od tego, czy dany preparat jest przeznaczony do stosowania doustnego czy poza¬ jelitowego. Przy wytwarzaniu preparatów do sto¬ sowania doustnego jako nosnik stosuje sie na przy¬ klad wode, glikole, oleje albo nosniki stale, takie jak skrobia, cukry, kaolin, ewentualnie z dodat¬ kiem srodków zwiekszajacych poslizg, srodków wiazacych i srodków ulatwiajacych rozpadanie sie tabletek. Szczególnie korzystnie jest wytwarzac te preparaty w postaci tabletek, gdyz sa one dogodne przy podawaniu doustnym. W tym przypadku sto- 80 3273 80 327 4 suje sie oczywiscie nosniki stale. Przy wytwarza¬ niu preparatów w postaci zastrzyków jako nosnik stosuje sie zwykle sterylizowana wode, co najmniej w glównej mierze, przy czym mozna stosowac do¬ datki srodków zwiekszajacych rozpuszczalnosc.Do wytwarzania preparatów w postaci zastrzyków mozna tez stosowac roztwory soli, glikozy lub ich mieszaniny. Mozna tez wytwarzac preparaty do injekcji w postaci zawiesin w odpowiednich ciek¬ lych nosnikach. Ogólnie biorac jednorazowa dawka preparatu w postaci tabletki, kapsulki, fiolki do injekcji czy lyzeczki roztworu zawiera okolo 0,1^25 mg czynnej substancji.Kwas^ l-(3-cyjano-3,3-dwufenylopropylo-4-fenylo- izonipekatynówy i jego dopuszczalne w lecznictwie sole i addycyjne z"kwasami maja silne wlasciwosci hamowania oddawania .stolca, totez sa pozyteczne prz^r lec«enkirt)iegunkji.f Wlasciwosci te zbadano na dosiaa4ci^ych * zwierzetach w nastepujacy spo¬ sób. Mlode samice sZCZura gatunku Wister, o wadze ciala 230—250 g przeglodzono w ciagu nocy i na¬ zajutrz podawano im doustnie po 10 ml roztworów badanego zwiazku na 1 kg wagi ciala, przy czym dawki te zawieraly 40, 20, 10, 5, 2,5, 1,25, 0,63, 0,31, 0,16, 0,08 i 0,04 mg/kg. Nastepnie po uplywie 1 go¬ dziny podawano zwierzetom doustnie 1 ml oleju rycynowego i utrzymywano zwierzeta oddzielnie w klatkach i po uplywie 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin od zaaplikowania oleju rycynowego sprawdzono objawy biegunki. W przypadku ponad 95°/© z 250 zwierzat uzytych do próby porównawczej, to jest zwierzat, którym podano olej, lecz nie podano ba¬ danego srodka, zaobserwowano bardzo silne objawy biegunki juz po ujplyiwlie 1 godziny. Najmizsza sku¬ teczna dawka LED w mg/kg ustalono przyjmujac jako kryterium fakt braku objawów biegunki u co najmniej 2 szczurów z 10 badanych zwierzat po uplywie 1 godziny od zaaplikowania oleju rycyno¬ wego. Kazdy z badanych zwiazków stosowano w 5 róznych dawkach, przy czym kazda z dawek sto¬ sowano do 10 szczurów w ciagu 10 dni. Stwier¬ dzono, ze szczególnie korzystne wlasciwosci ma chlorowodorek kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwufenylo- propylo)-4-fenyloizoniipekotynowego, dla którego najnizsza skuteczna dawka LED wynosi przy po¬ dawaniu doustnym 0,02 mg/kg.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku ma równiez wlasciwosci znieczulajace, po¬ dobne do wlasciwosci morfiny. Najnizsza dawka skuteczna, ustalona metoda opisana w Arzneimit- tel — Forschung 13/ 502 (1963) dla szczurów przy podawaniu doustnym wynosi okolo 2,5 mg/kg.Ponizej opisano kilka sposobów wytwarzania srodków leczniczych zawierajacych jako substancje czynna zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wy¬ nalazku.Przepis 1. W celu otrzymania 10 000 twardych kapsulek zelatynowych, zawierajacych po 2,5 mg substancji czynnej, miesza sie nastepujace sklad¬ niki: chlorowodorek kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwu- fenylopropyIo)-4-fenyloizonipekotynowego 25 g laktoza 965 g skrobia 250 g 10 talk 250 g stearynian wapniowy 10 g Otrzymana mdesizaniina napelnia sie dwuczesciowe kapsulki z twardej zelatyny.Przepis 2. W celu wytworzenia 5000 prasowanych tabletek, zawierajacych po 5 mg substancji czyn¬ nej, miesza sie nastepujace skladniki: chlorowodorek kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwu- fenylopropylo)-4-fenyloizopekotynowego 25 g skrobia 72,5 g uwodniony dwuzasadowy fosforan wapnio¬ wy 500 g stearynian wapniowy 2,5 g 15 Rozdrobnione skladniki po wymieszaniu granu¬ luje sie za pomoca 10% pasty skrobiowej, a nastep¬ nie suszy i prasuje w tabletki. Skrobia stanowi w tym przypadku skladnik ulatwiajacy rozpadanie sie tabletek, a stearynian wapniowy jest skladni- 20 kiem zwiekszajacym poslizg.Przepis 3. W celu otrzymania 1 litra zawiesiny do injekcji, zawierajacej w 1 ml 1 mg substancji czynnej, stosuje sie nastepujace skladniki: chlorowodorek kwasowy M3-cyjano-3,3- 25 -dwufenylopropylo)-4-fenyloizonipekotyno- wego 1,0 g preparat Polysorbate80 2,0 g chlorek sodowy 9,0 g sól sodowa karboksymetylocelulozy 10,0 g 30 metyloparaben 1,8 g propyloparaben 0,2 g woda do zastrzyków do objetosci 1 litra Parabeny, chlorek sodowy i sól karboksymetylo¬ celulozy rozpuszcza sie w polowie calkowitej obje- 35 tosci wody w temperaturze 95°C i otrzymany roz¬ twór przesacza sie do autoklawu i sterylizuje. Pre¬ parat polisorbaitowy rozpuszcza sie w Vs objetosci wody i równiez przesadza do autoklawu i steryli¬ zuje. Nastepnie do drugiego z wymienionych roz- 40 tworów dodaje sie sterylizowana substancje czyn¬ na i przepuszcza przez wysterylizowany mlyn ko¬ loidalny, po czym do otrzymanej zawiesiny dodaje sie pierwszy z wyzej wymienionych roztworów, a nastepnie reszte wody i wlewa do sterylizowa- 45 nych fiolek.Przepis 4. W celu otrzymania 5 litrów zawiesiny do stosowania doustnego, zawierajacej 0,5 mg sub¬ stancji czynnej w 5 ml preparatu, stosuje sie na- 50 stepujace skladniki: chlorowodorek kwasu l-(3-cyjano-3,3-dwu- fenylopropylo)-4-fenyloizonipekotyno- wego 0,5 kg sacharoza 300,0 g 55 sól sodowa estru dwuoktylowego kwasu sul- fobursztynowego 0,5 g bentonit 22,5 g metyloparaben 7,5 g propyloparaben 1,5 g 60 emulsja zapobiegajaca powstawaniu piany 0,15 g glikol propylenowy 52,0 g barwnik zólcien nr 5 FD and C 0,1 g sól sodowa kwasu cyklamenowego 50,0 g sól sodowa sacharyny 5,0 g 85 esencja pomaranczowa 7,5 g5 8032? 6 oczyszczona i przefiiltrowana woda do objetosci 5 Iditrów.Paraibeny rozpuszcza sie w gltikolu propyleniowym i do roztworu dodaje roztwór soli sodowej kwasu cyklamenowego i sacharyny oraz sacharozy w po¬ lowie objetosci wody. Wytwarza sie zawiesine ben¬ tonitu w wodzie o temperaturze okolo 85°C i mie¬ sza w ciagu okolo 60 minut i nastepnie dodaje do wymienionego wyzej roztworu.Sol estru kwasu sulfobursztynowego rozpuszcza sie w malej ilosci wody i do otrzymanego roz¬ tworu dodaje substancje czynna oraz rozcienczona emulsje zapobiegajaca pianie i starannie miesza, po czym dodaje roztwór barwnika w malej ilosci wody, esencje pomaranczowa, uzupelnia woda do objetosci 5 litrów i po wymieszaniu przepuszcza przez mlyn koloidalny i wlewa do odpowiednich pojemników.Sposób wedlug wynalazku opisano dokladnie w l nastepujacym przykladzie.Przyklad. Do roztworu 5,52 czesci wagowych III-rzed. butanolanu potasu w 60 czesciach sulfot- lenku dwumetylu dodaje sie mieszajac 1,7 czesci wagowej chlorowodorku estru etylowego kwasu M3-cyjano-3,3-dwufenylopropylo)-4-fenyloizonipe- kotynowego i miesza na lazni olejowej w tempe¬ raturze 90°C w ciagu 4 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 30°C i mieszajac wlewa do 180 czesci wody. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie dwukrotnie benzenem i oddzielona faze wodna traktuje mieszajac lodowatym kwasem 15 25 30 octowym, az do otrzymania wartosci pH 6,5. Od¬ sacza sie wydzielony produkt, przemywa go woda, suszy, rozpuszcza w 50 czesciach wagowych 0,4 n roztworu wodorotlenku potasowego i ponownie straca za pomoca lodowatego kwasu octowego.Otrzymany wolny kwas l-(3-cyjano-3,3-dwufenylo- prqpylo)-4-fenyloizonipekotynowy odsacza sie i roz¬ puszcza w mieszaninie 2-propanalu z chlorofor¬ mem i do roztworu wprowadza gazowy chlorowo¬ dór. Otrzymana mieszanine odsacza sie i z prze¬ saczu odparowuje rozpuszczalniki, a pozostalosc miesza z benzenem, odparowuje benzen i pozosta¬ losc przekrystalizowuje z 2-propanolu, otrzymujac chlorowodorek kwasu M3^yjano^3,3-!dwufenylo- propylo(-4-fenyloizoniipekotynowego o temperaturze topnienia 289°C. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu l-(3^cyjano-3,3- -dwufenylopropylo)-4-fenyloizopekotynowego, zna¬ mienny tym, ze nizszy ester alkilowy kwasu l-(3- -cyjano-3,3-dwufenylopropylo)-4-fenyloizonipekoty- nowego poddaje sie hydrolizie w obecnosci silnej zasady, po czym otrzymany kwas ewentualnie prze¬ prowadza sie w jego sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze chlorowodorek estru etylowego kwasu l-(3-cyjna- no-3,3-dwufenylopropylo)-4-fenyloizonipekotynowe- go ogrzewa sie z III-rzed. butanolanem potasowym w srodowisku sulfotlenku dwumetylu. PL PL PL