Sposób wytwarzania nowych soli benzodwuazepiniowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych soli benzodwuazepiniowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rx, R2 i R3 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, rodniki alkoksylowe o 1—3 atomach wegla, atomy chlorowca, grupy, nitrowe, cyjanowe albo trójfluorometylowe, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, rod¬ nik fenyloalkilowy o 1—3 atomach wegla w rod¬ niku alkilowym lub grupe fenyloacylowa, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lufo rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, A oznacza rodnik dwumetylenowy lub trójmetyleno- wy, X oznacza atom tlenu lub siarki, a Z oznacza atom chlorowca lub rodnik organicznego kwasu sulfonowego.Zwiazki te wykazuja silne wlasciwosci uspokaja¬ jace, a zwlaszcza dzialaja uspokajajaco i przeciw- depresyjnie na centralny uklad nerwowy i powo¬ duja uspokojenie i odprezenie. Poza tyim sole te maja znikoma toksycznosc dla ludzi, nie wywoluja skutków ubocznych i sa dobrze rozpuszczalne w wodzie. Dzieki temu moga byc korzystnie stosowa¬ ne jako srodki lecznicze.Rodniki alkilowe wystepujace we wzorze 1 moga byc rodnikami o lancuchach prostych lub rozgale¬ zionych, takimi jak rodnik metylowy, etylowy, n- nprapylowy lub izopropylowy, zas rodniki alkoksy¬ lowe moga byc rodnikami njp. takimi jak meto- ksylowy, etoksylowy, propoksylowy lub izopropo- 10 20 25 30 ksylowy. Jako atomy chlorowca moga we wzorze 1 wystepowac atomy fluoru, chloru, bromu lub jo¬ du. Przykladem rodnika fenyloalkilowego we wzo¬ rze 1 jest rodnik benzylowy lub fenyloetylowy, a przykladem rodnika dwu lub trójmetylenowego jest rodnik etylenowy, propylenowy lub torójmetyleno- wy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzialajac kwasem chloro- wcowodorowym lub organicznym kwasem sulfono¬ wym na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, R6, A i X maja wyzej podane znaczenie. Drugi sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiaizek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym A i X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, przy czym reakcje te prowadzi sie w obecnosci kwasu chlo- rowcowowodorowego lub organicznego kwasu sul¬ fonowego.Pierwszy z podanych wyizej procesów prowadzi sie w ten sposób, ze w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, dziala sie kwasem chlorowcowodorowym lub organicznym kwasem sulfonowym, stosujac kwas 803078030? w ilosci wynoszacej co najmniej jeden równowaz¬ nik w stosunku do zwiazku o wzorze 2. Tempera¬ tura nie ma decydujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale korzystnie stosuje sie temperature niz¬ sza od pokojowej, przy czym reakcja przebiega bardzo szybko. Jako kwas stosuje sie na przyklad kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, ben- zenosulfonowy lub p-toluenosulfonowy. Jako rozpu¬ szczalniki stosuje sie weglowodory aromatyczne, na przyklad benzen, toluen lub ksylen, nizsze alka- nole, np. metanol, etanol lub propanoil, etery, na przyklad eter dwuetylowy, dioksan lub czterowodo- rofuran, chlorowcowane weglowodory, nip. cztero¬ chlorek wegla, chloroform lub dwuchlorometan, estry kwasów organicznych, nip. octan etylu lub oc¬ tan butylu, nitryle, np. acetonitryil, dwualkilofor- mamidy, na przyklad dwumetyloforimamid, sulfo- tlenici dwualkilowe, n,a przyklad sulfotlenek dwu- metylu lub inne rozpuszczalniki, które nie wplywa¬ ja ujemnie na przebieg reakcji. Szczególnie korzy¬ stnie jest stosowac weglowodory aromatyczne.Po zakonczeniu reakcji otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po¬ dane znaczenie, wyosabnia sie znanymi sposobami.Na przyklad, jezeli jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór aromatyczny, taki jak benzen, zadany produkt jako trudnorozpuszczalny wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej i moze byc oddzielony przez dekantacje, po czym osad przemywa sie dwukrot¬ nie benzenem i suszy. Jezeli jako rozpuszczalnik stosuje sie wode lub nizszy alkanol, wówczas mie¬ szanine poreakcyjna steza sie w niskiej temperatu¬ rze w celu wykrystalizowania produktu, który na¬ stepnie przemywa sie dwukrotnie benzenem i su¬ szy. Produkt mozna oczyscic przez ponowna kry¬ stalizacje.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi. Wy¬ twarza sie je latwo przez reakcje pochodnej ace- tyloaimiriobenzofenonu o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym Rlt R2, R3, R4, R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza rodnik .kwasowy zdolnego do reakcji estru, z pochodna pierwszorzedowej aminy o ogólnym wzorze 6, w 'którym A i X maja wyzej podane znaczenie.Drugi sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na reakcji pochodnej benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 3 ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 4 i z kwasem. Reakcje te prowadzi sie ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, to¬ luen i ksylen, etery, takie jak eter dwuetylowy, dioksan i czterowodorofuran, estry kwasów orga¬ nicznych, takie jak octan etylu i octan butylu chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, czterochlorek wegla i dwuchlorometan, acetonitryl, dwualkiloformamidy, takie jak dwumetyloforma- mid, sulfotlenki dwualkilowe, takie jak sulfotlenek dwumetylu. Na ogól korzystnie stosuje sie np. dio¬ ksan. Korzystnie jest prowadzic reakcje w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, poniewaz wówczas miesza¬ nina reakcyjna jest latwiejsza do obróbki. 20 25 30 35 40 45 50 55 kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, ben- zenosulfonowy lub p-toluenosulfonowy. Kwasy te mozna stosowac w postaci gazowej, cieklej lub stalej, przy czym korzystnie jest wprowadzac kwas do mieszaniny reakcyjnej stopniowo w sposób cia¬ gly, gdyz w ten sposób unika sie reakcji ubocz¬ nych i osiaga sie wieksza wydajnosc. Niekiedy ko¬ rzystnie jest prowadzic proces w srodowisku bez¬ wodnym i stosowac bezwodny kwas. Temperatu¬ ra reakcji nie ma zasadniczego znaczenia dla jej przebiegu, ale przewaznie korzystnie jest ogrzewac mieszanine reakcyjna do temperatury 120—15'0°C, jezeli reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika, albo do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w przypadku zastosowania rozpuszczalnika.Zazwyczaj stosuje sie produkty wyjsciowe o wzo¬ rze 3 i o wzorze 4 w stosunku molowym, ale nad¬ miar zwiazku o wzorze 4 daje lepsze wyniki. Kwas stosuje sie korzystnie w nadmiarze w stosunku do obu produktów wyjsciowych. Czas trwania reakcji waha sie w szerokich granicach w zaleznosci prze¬ de wszystkim od rodzaju produktów wyjsciowych i kwasu, przy czym ogólnie biorac reakcja trwa 10—30 godzin. Dodanie malej ilosci jodku, takiego jak jodek sodowy lub potasowy, czesto umozliwia skrócenie czasu trwania reakcji.Po zakonczeniu reakcji produkt wyosabnia sie znanymi sposobami. Na przyklad, w przypadku prowadzenia procesu bez rozpuszczalnika, czysty produkt otrzymuje sie przez przekrystalizowanie mieszaniny poreakcyjnej z odpowiedniego rozpusz¬ czalnika organicznego, takiego jak chloroform. Je¬ zeli reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpusz¬ czalnika, wówczas czysty produkt otrzymuje sie przez oddestylowanie rozpuszczalnika i przekrysta¬ lizowanie pozostalosci z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, na przeklad z mieszaniny chloroformu z ete¬ rem.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna stosowac jako srodki lecznicze uspoka¬ jajace i zwalczajace depresje psychanerwicowe.Oprócz zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, srodki ta¬ kie zawieraja dopuszczalny farmakologicznie no¬ snik. Preparaty do stosowania doustnego moga miec postac tabletek, kapsulek, proszków, zawie¬ sin lub syropów, a do stosowania pozajelitowego nadaja sie roztwory lub zawiesiny. Przy wytwa¬ rzaniu tych preparatów stosuje sie znane nosniki, takie jak woda, skrobia, zelatyna, cukier mlekowy, tallk, zwiazki celulozowe, stearynian magnezowy, oleje roslinne, guma itp. Preparaty te moga za¬ wierac dodatki takie jak substancje konserwuja¬ ce, stabilizujace, emulgatory, substancje buforowe i sole zmieniajace cisnienie osmotyczne. Moga one byc równiez w znany sposób wyjalowiane.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stosuje sie w ilosciach zaleznych od masy ciala pacjenta, jego wieku oraz rodzaju i stopnia nasi¬ lenia schorzenia. Dzienna dawka dla doroslych wy¬ nosi 5—100 mg, korzystnie w 3 lub wiekszej licz¬ bie porcji, ale niekiedy mozna stosowac dawki wieksze. Zwiazki te moga byc podawane w ciagu dluszego okresu czasu, w zaleznosci od nasilenia Jako kwasy w reakcji tej stosuje sie korzystnie 65 schorzenia.80307 6 Wynalazek jest dokladnie wyjasniony w nizej podanych przykladach, przy czym przyklady I—XV dotycza sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1 ze zwiazków o wzorze 2, a w przykladach XVI— XXVII omówiono wytwarzanie zwiazków o wzo- 5 rze 1 ze zwiazków o wzorze 3.Przyklad I. Do roztworu 4,8 g 7-chloro-5-fe- nyfló - [5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5-czterowodoro-lH- -l,4-benzodwuazepinonu-2 w 100 ml benzenu w temperaturze ponizej 40°C wprowadza sie bezwod- io ny gazowy chlorowodór. Wytracony produkt od¬ dziela sie .przez dekantacje, przemywa parokrot¬ nie benzenem i suszy, otrzymujac chlorek 7-chlo- ro-5-tfenylo-2-keto-4^(2 - hydroksyetylo)-2,3-dwuwo- doro-lHHl,4-benzodwuazepiniowy w postaci zóltych 15 krysztalów o temperaturze topnienia 243*0 (obja¬ wy rozkladu).Przyklad II. Postepujac w siposóto opisany w przykladzie I, lecz stosujac 7jchloro-5-fenylo-[5,4- -b]-5'-Tne!tyloksazolidyno - 2,3,4,5 - czterowodoro-lH- 20 -)ll,4-'benzodwuazepinon-2, otrzymuje sie chlorek 7- -chloro-5-fenylo - 2 - keto-4^(2-hydrokBy-nHpropylo)- -2,3^dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuazepiniowy, który w temperaturze 160°C nabiera konsystencji lepkiej masy, a rozklada sie w temperaturze 237°C. 25 Przyklad III. Postepujac w siposób podany w przykladzie I, lecz stosujac 7-chloro-l-(4-chloro- benzylo)-5-fenylo-[5,4-b]-5/^metyloksazOlidyno - 2,3,4, 5-cziterowodoro-lH-l,4^beinzodwuazepinon-2, otrzy¬ muje sie chlorek 7-chloro-l^(4-chloróbenzylo)-5-fe- nylo-2-keto-4-(2-hydroksy-n-propylo)-2,3-dwuwodo- ro-lH-l^Jbenzodwuazepiniowy, który topnieje w w temperaturze 140°C i przy dalszym ogrzewaniu rozklada sie z wydzieleniem piany.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, stosujac 7-bromo-5-feny- lo-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5 - czter^owodoro-^H-1,4- -benzOdwuazepinon-2, otrzymuje sie chlorek 7-bro- mo-5-fenyflo-2-keto-4^(2-hydroksyetylo)-2,3 -dwuwo- 4Q dóro-lH-l,4-benzodwuazepiniowy. Produkt ten ma w temperaturze 160°C konsystencje lepkiej imasy, a w temperaturze 231 °C rozklada sie z wydziele¬ niem piany.W analogiczny sposób, stosujac zamiast chlorowo- 45 doru jodowodór, otrzymuje sie jodek 7-bromo-5-fe- nyio-2-keto-4^2-hydroksyetylo)-2,3-dwuwodaro-lH- -1,4-benzodwuazepiniowy, który w temperaturze 160—160°C staje sie lepka masa, a rozklada sie w temperaturze okolo 245°C. 50 Przyklad V. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, stosujac 7-chloro-5-(2-chlo- rofenyló)-[5,4-b]-oksazolidyno-2,3,4,5 - czterowodoro- -lH-l,4^benzodwuazepinon-2, otrzymuje sie chlorek 7-chloro-5-(2-chlorofenylo)-2-keto-4-*(2-hydroksyety- 55 lo)-2,3-dwucMoro-iliH-l,4-benzodwuazepiniowy w po¬ staci zóltych krysztalów, które staja sie lepkie w temperaturze okolo 170°C i ulegaja rozkladowi w temperaturze okolo 197°C.Przyklad VI. Postepujac w siposób analogicz- 60 ny do opisanego w przykladzie I, lecz stosujac 7- -chloro^5-!(4-nitrofenyllo)-[5,4-b]-5/-imetyloksazolidy- no-2,3,4,5-czterowodoro-,lH-1,4- benzodwuazepinon- 2, otrzymuje sie chlorek 7-chloro-5-(4-nitrofenylo)-2- -keto-4-'(2-hydroksy-n-propylo)-2,3^dwuwodoro-lH- 65 30 35 -1,4-benzodwuazepiniowy w postaci zóltych krysz¬ talów, które staja sie lepkie w temperaturze 170°C i ulegaja rozkladowi w temperaturze 180°C.Przyklad VII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, stosujac 7-chloro-3-wiety- lo-5-fenylo-[5,4Hb]-5'-metyloiksazolidyno-2,3,4,5-czte- rowodoro-1H-1,4-benzodwuazepinon-2, otrzymuje sie chlorek 7-chloro-3-metylo-5-(fenylo-2-keto-4-(2- -hydroksyjn-prapylo)-2,3-dwuchloro - HH-l,44enzo- dwuazepaniowy w postaci zóltych krysztalów, któ¬ re w temiperaturze 169°C staja sie lepkie, a. roz¬ kladaja sie w temperaturze 189°C.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie I, z 7-,bromo-6-(2^chlQrofenylo)- -[5,4-b] - oksazolidyno -2,3*4,5, -czterowodoro-lH-1,4- -benzodwuazepinonu-2 otrzymuje sie chlorek 7-bro- mo-5-(2-chlorofenylo)-2-keto-4^(2 -hydroksyety(lo)-2, 3-dwuwodoro-lH-l,4-benzodwuaze!piiniowy w posta¬ ci zóltych krysztalów, które staja sie lepkie w tem¬ peraturze okolo 15Ó°C, a topnieja w temperaturze 209°C.Przyklad IX. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przekladzie I, stosujac 7-chloro-5-feny- lo-[5,4-b] - czterowodoro - 2H - l',3'-cksazyno-2,3,4,5- -czterowodoro-!l|H-l,4-benzodwuazepinon-2, otrzy¬ muje sie chlorek 7-chloro-5-fenyflo^2Hketo-4-(3-hy- droksy-n-propylo) 2,3-dwuwodoro-1H-1,4-benzodwu- azepiniowy w postaci zóltych krysztalów, które sta¬ ja sie lepkie w temperaturze 170°C i rozkladaja sie w temperaturze 238°C.Przyklad X. Do roztworu 3,2 g 7-chloro-5- -fenylo-[5,4-b]-5'-imetylolksazolidyno - 2,3,4,5-cztero- wodoro-lH-l,4-benzodwuazepinionu-2 w 100 ml eta¬ nolu dodaje sie 1,7 g kwr.su p-toluencsulfonowego i ogrzewa w ciagu 10 minut, a nastepnie oddesty- lowuje sie etanol i pozostalosc przemywa parokrot¬ nie benzenem. Po wysuszeniu otrzymuje sie p-to- luenosulfonian 7-chloro-5-fenylo-2-keto-4-(2-hydro- ksy-n-propylo)-2,3-idwuwodoro-lH-l,4-lbenzodwuaze- piniowy o temperaturze topnienia H30°C, rozklada¬ jacy sie w temperaturze 228°C.Przyklad XI. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, stosujac 3,7,9-trójimetylo- -5-fenylo-[5,4-b]5'-'metyloksazolidyno-2,3,4,5 - cztero¬ wodoro- 1H-1,4Jbenzodwuazepinon-2 i bromowodór, otrzymuje sie bromek 3,7,9-trójimetylo-5-fenylo-2- -keto-4-(2-hydroksy-n-propylo)-2,3-dwuwodoro-lH- -1,4-benzodwuazepiniowy w postaci zóltych--krysz¬ talów, które przy ogrzewaniu staja sie lepkie i to¬ pnieja w temperaturze okolo 200°C Przyklad XII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, stosujac 7-chloro-l-etylo- -5-fenylo-[5,4-b]-5,-metyaoksazolidyno-2,3,4,5-'CzteTo- wodoro-TH-l,4-benzodwuazepmon-'2, otrzymuje sie chlorek 7-chloro-l-etylo-5-fenyllo^2-keto-4(2-hyidro- lksy-n^propylo)-2,3-dwuwodoro-TH - 1,4-behzodwu- azepiniowy w postaci zóltych krysztalów, które za¬ czynaja stopniowo topniec w temperaturze okolo 160°C, staja sie lepka masa w temperaturze 165aC i topnieja calkowicie w temperaturze 180°C.Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac 7-chloro-5-{o-tolilo)- -[S^-bl-S^metyioksazoilidyno - 2,3,4,5 -czterowodoro- -lH-l,4-,benzodwuazepinon-2, otrzymuje sie chlorek80307 9 10 -hydroksyetylo/-2,3-dwuwodoro-lH -1,4 - 'benzodwu- azepiniowy w postaci krysztalów topniejacych z objawami rozkladu w temperaturze 224—230°C. PL PL PL PL PL PL PL