PL82734B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wywtarzania nowych pochodnych benzenodwuazepiny, a miano¬ wicie l,4-benzodwuazepin-2-onów o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A oznacza grupe etylenowa, pro- pylenowa lub izopropylenowa, B oznacza grupe -O-, -S- lub -NR8-, D oznacza grupe karboalkoksy- lowa o najwyzej 5 atomów wegla, cyjanowa, kar- bamoilowa, monoalkilokarbamoilowa lub dwualki- lokarbamoilowa, Rj oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 2—5 ato¬ mach wegla lub grupe alkanoilowa o najwyzej 5 atomów wegla, R2 oznacza grupe fenylowa, o-chlo- rowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofenylowa lub 2- -pirydylowa, Ra oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o najwyzej 5 atomów wegla, a n oznacza 1 lub 2, oraz 4-tlenków i soli takich zasadowych zwiazków.Okreslenie „grupa alkilowa" oznacza zarówno same jak równiez w kombinacjach, takich jak ,5grupa karboalkoksylowa" lub „grupa alkilokarba- moilowa", proste lub rozgalezione, nasycone, ali¬ fatyczne rodniki weglowodorowe zawierajace do 5 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa. Korzystne sa zwlaszcza grupa metylowa i etylowa. Podstawnik Rt nie moze oznaczac grupy metylowej. W tym przypadku ko¬ rzystna jest grupa etylowa. Wyrazenie „grupa al¬ kanoilowa" oznacza analogicznie grupy acylowe alifatycznych kwasów karboksylowych zawieraja¬ cych do 5 atomów wegla, takie jak grupa formylo- wa, acetylowa, propionylowa, korzystnie grupa ace- tylowa. Okreslenie „atom chlorowca" odnosi sie do czterech atomów chlorowców a mianowicie chloru, bromu, jodu i fluoru. Jezeli podstawnik 5 Rt oznacza chlorowiec, wtedy korzystny jest atom chloru i jodu. Okreslenie „grupa izopropylenowa" obejmuje obydwie postaci izomeryczne, to znaczy zarówno -CHfCHJ-CH*-, jak tez -CH2-CH-(CH|)-.Jezeli' R, oznacza grupe 2-pirydylowa, wtedy Rt io korzystnie oznacza atom bromu. W przypadku gdy podstawnik R2 oznacza grupe o-chlorowcofenylowa, wtedy atom chlorowca korzystnie oznacza fluor lub chlor. Atomy fluoru sa korzystne jako atomy chlorowca w grupach o,o'-dwuchlorowcofenylowych. is Oprócz wyzej podanych korzystnych podstawni¬ ków, korzystne równiez gdy jako podstawnik D wystepuja grupy cyjanowa, i karbamoilowa. To samo dotyczy grup -O- i -NH- lub -N(CHa)- w oznaczonych symbolem B grupach eterowych 20 wzglednie aminowych.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich 4-tlenki i sole zwiazków zasadowych wy¬ twarza sie w ten sposób, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 25 maja wyzej podane znaczenie, lub 4-tlenek tego zwiazku, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym X-A-B'- -Cn-H2n-D, w którym X oznacza atom chlorowca, A, B, D i n maja wyzej podane znaczenie, B' oznacza grupe -O-, -S- lub NR/, w którym R/ 10 oznacza rodnik alkilowy do 5 atomów lub grupe 82 73482 734 3 ochronna i usuwa sie grupe ochronna R8' i otrzy¬ mane zwiazki zasadowe przeprowadza w ich sole addycyjne z kwasem.Prowadzona zgodnie ze sposobem wedlug wy- nalaizkiu ireakcja polega na aiMlowaniru przy aitomie azotu w polozeniu 1 czasteczki benzodwuazepiny.Tego rodzaju reakcje alkilowania sa znane, ko¬ rzystnie poddaje sie reakcji benzodwuazepine o wzorze 2 lub jej 4-tlenek w postaci pochodnej z metalem alkalicznym z halogenkiem o wzorze 3.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci mocnej zasady zawierajacej metal alkaliczny, na przyklad stosujac metylan metalu alkalicznego, taki jak metylan sodowy, amidek. metalu alkalicz¬ nego, taki jak amidek sodowy, wodorek metalu alkalicznego, jak wodorek sodowy, lub tez* wodo¬ rotlenki metali alkalicznych, jak wodorotlenek so¬ dowy.Reakcje zwiazku o wzorze 2 lub 4-tlenku ze zwiazkiem o wzorze 3 prowadzi sie korzystnie w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika.Do tego celu nadaja sie na przyklad dwumetylo- formamid, sulfotlenek dwumetylowy, octan etylu, alkanole, jak izopropanol. Odpowiednie sa równiez inne rozpuszczalniki i mieszaniny rozpuszczalników.Ich wybór nie nastrecza dla fachowca trudnosci, jezeli uwzgledni sie zdolnosci rozpuszczania i obo¬ jetnosc w warunkach reakcji.Temperature reakcji mozna zmieniac w dosc szerokich granicach. Korzystnie stosuje sie tempe¬ rature od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Nalezy jednak w zasadzie unikac temperatur powyzej 120°C, przy czym korzystnie stosuje sie temperature 60—80°C.Stosowanie cisnienia nie jest potrzebne w tej reak¬ cji, nie jest jednak równiez zasadniczo szkodliwe.Zamiast odszczepialnej grupy chlorowcowej, zwlaszcza atomu chloru lub bromu mozna stoso¬ wac inne równowazne odszczepiajace sie grupy, na przyklad grupe arylosulfonyloksylowa, taka jak grupa tozylowa lub grupe alkilosulfonylokisylowa, taka jak grupa mezyloksylowa. Jako skuteczne od¬ szczepiajace sie grupy mozna stosowac równiez czwartorzedowe, grupy amoniowe, takie jak grupa trójmetyloamoniowa.W przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 lub jego 4-tlenku, w którym B oznacza grupe -NH- nalezy w produkcie wyjsciowym o wzorze 3 chro¬ nic grupe aminowa grupa ochronna, która sie od- szczepiia po reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2 lub jego 4-tlenkiem. Jako igrupy ochronne nadaja sie zwlaszcza grupy karbofoenzoksylowa i benzylowa, przy czym korzystnie przed odszczepieniem wymie¬ nia sie grupe benzylowa na grupe katfbobenzoksy- lowa. Odszczepianie grup tego rodzaju prowadzi sie w znany sposób za pomoca solwolizy lub hydroge- nolizy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz 4-tlenki po¬ siadajace charakter zasadowy tworza sole addycyj¬ ne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi takimi jak kwas solny, kwas fosforowy, kwas bro- mowodorowy, kwas cytrynowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas p-toluenosulfonowy.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku pro- 4 dukty wyjsciowe o wzorach 2 i 3 sa, ogólnie biorac, znane. Nie opisane jeszcze w literaturze zwiazki tego rodzaju mozna bez trudnosci wytworzyc w sposób analogiczny do znanych zwiazków.Zwiazki wyjsciowe nie musza byc wyodrebnione z mieszaniny reakcyjnej, w której zostaly wytwo¬ rzone, lecz mozna je stosowac w dalszym postepo¬ waniu bez wyodrebniania.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 lub ich 4-tlenki oraz dopuszczalne farmaceutycznie sole takich za¬ sadowych zwiazków mozna stosowac jako srodki przeciwdrgawkowe, rozluzniajace miesnie, kojace i przedwiekowe. Czynnosc przeciwdrgawkowa moz¬ na wykazac poddajac myszy, którym podano zwiaz¬ ki o wzorze 1 lub ich sole, testowi z pentametyle- notetrazolem. Tak na przyklad l-[2-(karbamoilome- toksy)-etylo]-7-chloro-5- (2-fluorofenylo)-1,3-dwuwo- doro-2H-1,4-benzodwuazepin-2-on, posiadaj acy LD501250 mg/kg doustnie, badany na dzialanie przeciwdrgawkowe w tescie pentetrazolowym me¬ toda Orloffa (Proc. Soc. Exptl. Biel- Med. 70, 254—257, 1949) wykazuje A PR 2,0 przy 0,76 mg/ /kg doustnie (A PR 2,0 oznacza taka dawke w mg/kg srodka przeciwdrgawkowego, która powo¬ duje koniecznosc zastosowania podwójnej dawki pentetrazolu w stosunku do grupy kontrolnej). W przeciwienstwie do tego fenobarbital, znany srodek przeciwdrgawkowy wykazuje A PR 2,0 wynoszaca 30 mg/kg. Dzialanie rozluzniajace miesnie mozna wykazac za pomoca tekstu z pretem obrotowym.Tak na przyklad podana powyzej pochodna ben¬ zodwuazepiny wykazuje HD50 0,2 mg/kg doustnie. - Zwiazki o wzorze 1 oraz ich 4-tlenki, jak rów¬ niez farmaceutycznie dopuszczalne sole takich zwiazków zasadowych mozna wiec stosowac jako srodki lecznicze, na przyklad w postaci prepara¬ tów farmaceutycznych zawierajacych te zwiazki lub ich sole w mieszaninie z odpowiednimi do dojelitowego lub pozajelitowego stosowania farma¬ ceutycznymi organicznymi lub nieorganicznymi obo-. jetnymi nosnikami, takimi jak na przyklad woda zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian mag¬ nezowy, talk, oleje roslinne, zywice, glikole polial- kilenowe, wazelina itp. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej, na przyklad ja¬ ko tabletki, drazetki, czopki, kapsulki lub w po¬ staci cieklej, na przyklad jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentualnie wyjalowione i albo zawieraja srodki pomocnicze, jak srodki konserwujace, stabilizujace, powierzchniowo czynne, albo tez srodki emulgujace, sole do zmiany cisnie¬ nia osmotycznego lub bufory. Moga one równiez zawierac jeszcze inne lecznicze cenne substancje.Dawkowanie zalezy od wymogów indywidualnych, korzystnie jednak stosuje sie dawki 0,01 mg/kg.- 1 mg/kg dziennie.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Roztwór 11,3 g (0,037 mola) 7- -chloro-5-(o-chlorofenylo)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-onu w 100 ml dwumetyloformamidu zadaje sie w temperaturze 0°—5°C roztworem 2,06 g (0,090 mola) sodu w 20 ml .metanolu. Nastepnie miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze po- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6082 734 6 kojowej, dodaje 8,4 g (0,045 mola) chlorowodorku 2-(N-metylo-2-chloroetyloamino)acetamidu i ogrze¬ wa w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C. Po za¬ geszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem rozdziela sie pozostalosc pomiedzy wode i chlorek metylenu, przemywa warstwe organiczna nasycona wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej krystalizuje przy rozcieraniu z eterem, Surowy produkt przekrystalizowuje sie raz z etanolu i raz z mieszaniny chlorek metylenu/eter. Otrzymuje sie 1- {2-[(karbamoilometylo)-metyloamino]etylo}-7- -chloro-5-(o-chlorofenylo-)l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 152°— 154°C. Lugi macierzyste laczy sie, odparowuje do sucha, zadaje chlorkiem metylenu i chromatogra¬ fuje na 200 g zelu krzemionkowego. Eluuje sie wstepnie chlorkiem metylenu/octanem etylu 1:1, dzieki czemu odzyskuje sie produkt wyjsciowy.Nastepnie przemywa sie kolumne metanolem. Po zageszczeniu eluatu i przekrystalizowaniu pozosta¬ losci (raz z etanolu i raz z chlorku metylenu/ete¬ ru) otrzymuje sie dodatkowa ilosc produktu reak¬ cji o temperaturze topnienia 152°—154°C.Przyklad II. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie I wytwarza sie z 10,8 g 7-chloro-5-(o-fluoro- fenylo)-l,3 dihydro-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu i 8,4 g chlorowodorku 2-(N-metylo-2-chloroetyloami- no)-acetamidu staly surowy produkt, z którego po przekrystalizowanhi z aoetoniiitrylu otrzymuje sie l-{2-[(karbamoilometylo)-metyloamino]-etylo}-7- -chloro-5-(o-fluorofenylo)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 130°— 132°C. Po chromatografowaniu lugów pokrystaliza- cyjnych i przekrystalizowaniu jednolitych frakcji otrzymuje sie oprócz produktu wyjsciowego do¬ datkowa ilosc produktu reakcji o temperaturze top¬ nienia 130°—132°C.Przyklad III. Wedlug sposobu opisanego w przykladzie I wytwarza sie z 10 g 7-chloro-l,3- dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu i 8,4 g chlorowodorku 2-N-metylo-2-chloroetyloamino/- -acetamidu staly surowy produkt, z którego po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 7,8 g 1- {2- [(karbamoilometylo)-metyloamino] -etylo}-7- -chloro-l,3-d'ihydro-5-fenylo-2H-l,4-benizodwuaze!piin -2-onu o "temperaturze topniendia 146—148°C. Po chromatografowaniu lugów macierzystych i prze¬ krystalizowaniu jednorodnych frakcji otrzymuje sie, oprócz produktu wyjsciowego, dodatkowa ilosc pro¬ duktu reakcji o temperaturze topnienia 146°— 148°C.Przyklad IV. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie z 10,4 g l,3-dihydro-7-nitro- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu i 8,4 g chlo¬ rowodorku 2-(N-metylo-2-chloroetyloamino)-aceta¬ midu staly surowy produkt, z którego po kilkakrot¬ nym przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 2,5 g 1-{2-[(karbomoilometylo)-metyloamino)- -etylo}-l,3-dihydro-7-nitro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-onu o temperaturze topnienia' 215°— 218°C z rozkladem. Po chromatografowaniu lugów macierzystych i przekrystalizowaniu jednorodnych frakcji, otrzymuje sie dodatkowa ilosc produktu reakcji o temperaturze topnienia 215°—218°C z rozkladem. 5 Przyklad V. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie I wytwarza sie z 11,5 g 5-(o-fluorofenylo)-l,3- -dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu i 8,4 g chlorowodorku 2-(N-metylo-2-chloroetyloamino)- 10 -acetamidu oleisty surowy produkt, który bezpo¬ srednio chromatografuje sie na 500 g zelu krze¬ mionkowego, stosujac jako eluent mieszanine chlor¬ ku metylenu i octanu etylu 1 :1.* Z jednorodnych frakcji otrzymuje sie nieprzereagowany produkt 15 wyjsciowy. Droga wymywania kplumny metanolem, odparowania eluatu i przekrystalizowania pozosta¬ losci z etanolu, otrzymuje sie 1-{2-[(karbamoilo¬ metylo)-metyloamino]-etylo}-5-(o-fluorofenylo)-1,3- -dihydro-7-nitro-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on o tern- 20 peraturze topnienia 187° • 189°C.Przyklad VI. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie I wytwarza sie z 11,7 g 7-bromo-l,3-dihy- dro-5-(2-pirydylo)-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu 25 i 8,4 g chlorowodorku 2-(N-metylo-2-chloroetylo- amino)acetamidu staly produkt, z którego po prze¬ krystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 7-bromo- -l-{2-[(karbamoilometylo)-metyloamino]-etylo}-l,3- -dihydro-5-(2-pirydylo)-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on 30 o temperaturze topnienia 176°—178°C. Po chromato¬ grafowaniu lugów macierzystych i przekrystalizo¬ waniu jednorodnych frakcji otrzymuje sie, poza nie przereagowanym produktem wyjsciowym, dodat¬ kowa ilosc produktu reakcji o temperaturze topnie- 35 nia 176°—178°CV Przyklad VII. W sposób analogiczny jak w przykladzie I z 10 g 7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo- -2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu i 9,45 g chlorowo- 40 dorku 2-(N-etylo-2-chloroetyloamino)-acetamidu, który mozna wytworzyc analogicznie do znanego sposobu wytwarzania odpowiedniej pochodnej N- -metylowej i który topi sie w temperaturze 130°— 131°C, wytwarza sie staly surowy produkt z któ- 45 rego po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymu¬ je sie 6,6 g 1-{2-[(karbamoilometylo)-etyloamino]- -etylo}-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-onu o temperaturze topnienia 116°— 118°C. 50 ^ Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przykladzie I, wytwarza sie z 10 g 7- -chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pin-2-onu i 8,15 g chlorowodorku 2-N-metylo-2- 55 -chloroetyloamino/-propionitrylu oleisty surowy produkt, który podaje sie bezposredniej chromato¬ grafii na 500 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent chlorek metylenu/octan etylu 1 :1. Z jedno¬ rodnych frakcji po przekrystalizowaniu z eteru 60 otrzymuje sie 1-{2-[(cyjanoetylo)-metyloamino]-ety- lo}-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwu-* azepin-2 on o temperaturze topnienia 82°—83°C.Dwuchlorowodorek mozna wytworzyc w znany spo¬ sób za pomoca metanolowego roztworu kwasu sol- 65 nego. Po przekrystalizowaniu z etanolu/eteru, z82 734 7 którego latwo krystalizuje, produkt topi sie w tem¬ peraturze ponad 200°C z rozkladem.Przyklad IX. Sposobem analogicznym do opi¬ sanego w przykladzie I wytwarza sie z 10,6 g 4- tlenku 7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzo- dwuazepin-2-onu i 8,4 g chlorowodorku 2-(N-me- tylo-2-chloroetyloamino)-acetamidu staly surowy produkt, który celem oczyszczenia wytrzasa sie w ciagu pól godziny z roztworem 10 g kwasu bur¬ sztynowego w 200 ml wody. Przez odsaczenie od¬ dziela sie nieprzereagowany produkt wyjsciowy.Wartosc pH przesaczu nastawia sie na 7—8 za pomoca 2n wodorotlenku amonowego i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Wysuszone siarczanem so¬ dowym ekstrakty odparowuje sie i pozostalosc przekrystalizowuje z eteru. Po dwukrotnej krysta¬ lizacji z acetonitrylu otrzymuje sie 4-tlenek l-{2- - [(karbamoilometylo)-metyloamino}-etylo] -7-chloro- -l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu o temperaturze topnienia 162°—164°C, z rozkladem.Przyklad X. Roztwór 10 g (0,037 mola) 7- -chloro-l,3-dihydro-5-genylo-2H-l,4-benzodwuaze- pin-2-onu w 70 ml dwumetyloformamidu zadaje sie w temperaturze 0°—5°C roztworem 1,03 g * (0,045 mola) sodu w 10 ml metanolu, nastepnie miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej i po dodaniu 6,3 g (0,053 mola) 2-chloro- etoksyacetonitrylu ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C. Po zageszczeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozdziela sie pozostalosc pomiedzy wode i chlorek acetylenu, przemywa warstwe orga¬ niczna nasyconym wodnym roztworem chlorku so¬ dowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparo¬ wuje. Otrzymany jako pozostalosc olej chromato- grafuje sie za pomoca benzenu na 150 g obojetnego tlenku glinowego o aktywnosci III. Jednorodne frakcje laczy sie, zageszcza, zadaje okolo "30 ml metanolu i nastepnie nadmiarem 2n metanolowego roztworu kwasu solnego. Po dodaniu eteru wytraca sie krystaliczna sól, która sie odsacza, przemywa eterem i przekrystalizowuje z metanolu/eteru.Otrzymuje sie 5,4 g chlorowodorku l-[(cyjanometo- ksy)-etyloJ-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepin-2-onu, topiacego sie z rozkladem w temperaturze powyzej 220°C.Przyklad XI. Sposobem opisanym w przykla¬ dzie X wytwarza sie z 11,7 g 7-bromol,3-dihydro- -5-(2-pirydylo)-2H-l,4-dwuazepin-2-onu i 6,3 g 2- -chloroetoksyacetonitrylu oleisty surowy produkt, który chromatografuje sie na 200 g zelu krzemion¬ kowego stosujac poczatkowo mieszanine chlorku metylenu i octanu etylu 1 :1, a nastepnie octan etylu. Z jednorodnych frakcji eluowanych za po¬ moca chlorku metylenu/octanu etylu otrzymuje sie olej, który krystalizuje z eteru. Po przekrystalizo- waniu z etanolu otrzymuje sie 7-bromo-l-[2-(cy- janometoksy)-etylo]-l,3-dihydro-5-(2-pirydylo)-2H- -l,4-benzodwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 126°—128°C. Nastepne frakcje eluowane octanem etylu zaweraja nieprzereagowany produkt wyjs¬ ciowy. 8 Przyklad XII. 2,25 g (0,041 mola) metylami sodowego dodaje sie, mieszajac w temperaturze po¬ kojowej do roztworu 10 g (0,035 mola) 7-chloro-5- - (o-fluorofenylo)l-3-dihydro-2H-l,4-benzodwuaze-* 5 pin-2-onu w 70 ml dwumetyloformamidu, miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, po czym dodaje roz¬ twór 7,0 g (0,051 mola) 2-chloroetoksyacetamidu w 5 ml dwumetyloformamidu i ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze 70°G. Pozostalosc po za- 10 geszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem, rozdziela sie pomiedzy wode i chlorek metylenu, przemywa warstwe organiczna wodnym nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. 15 Otrzymany jako pozostalosc olej zadaje sie 40 ml chlorku metylenu i chromatografuje na 200 g zelu krzemionkowego, zgodnie z danymi w przykladzie XVIII. Otrzymuje sie oprócz nieprzereagowanego produktu wyjsciowego l-[-karbamoilometoksy)-ety- 20 lo]-7-chloro-5-(o-fluorofenylo)-l,3-dihydro-2H-l,4- - benzodwuazepin-2-on o temperaturze 187°—189°C.Stosowany jako produkt wyjsciowy 2-chloroety- ksyacetamid mozna wytworzyc w nastepujacy spo¬ sób: 25 90 ml stezonego kwasu siarkowego dodaje sie w temperaturze 0°—5°C, mieszajac do 119,5 mg 2-chlo- roetyksyancetonitrylu. Pozwala sie na wzrost tem¬ peratury i za pomoca ewentualnego oziebiania, utrzymuje ja w zakresie 5°—10°C i nastepnie do zakonczenia egzotermicznej reakcji (okolo 2godzin) w zakresie temperatury 35°—45°C. Nastepnie pozo¬ stawia sie przez noc w temperaturze pokojowej i wylewa na 450 g wody z lodem. Miesza sie w oiagu 2 godzin w temperaturze 0°C i wytrzasa wy- 35 tworzony klarowny roztwór szesciokrotnie z por¬ cjami po 500 ml chlorku metylenu. Warstwe orga¬ niczna suszy sie siarczanem sodowym, zageszcza i krystaliczna pozostalosc rozciera z eterem i od¬ sacza. Otrzymuje sie 115 g 2-chloroetyksyacetamidu 40 o temperaturze topnienia - 75°—77°C. Produkt anali¬ tycznie czysty o temperaturze topnienia 76°—77°C otrzymuje sie droga krystalizacji z chlorkiem me¬ tylenu/eteru. 45 Przyklad XIII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XII otrzymuje. sie droga reakcji 11,0 g 7-bromo-l,3-dihydro-5-(2-pirydylo)~ -2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu z 7,0 g 2-chloroeto¬ ksyacetamidu obok nieprzereagowanego produktu 50 wyjsciowego 7-bromo-l-[2-(karbamoilometoksy)-ety- lo]-l,3-dihydro-5-(2-pirydylo)2H-l,4-benzodwuaze- pin-2-on, który po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 143°—144°C. 55 Przyklad XIV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie X wytwarza sie z 10 g 7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pin-2-onu i 8,1 g estru metylowego kwasu 2-chloro- etoksyoctowego oleisty surowy produkt, który oczy¬ szcza sie za pomoca chromatografii na 150 g tlenku glinowego (obojetny III stopien aktywnosci), sto¬ sujac jako eluent benzen.Po przeprowadzeniu w chlorowodorek w znany sposób, otrzymuje sie 1,5 g chlorowodorku 7-chloro- 65 -1,3-dihydro-l-{2-[(metoksykarbonylo)-metoksy]-ety-9 lo}-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu o tempe¬ raturze topnienia, po kilkakrotnym przekrystalizo- waniu z mieszaniny metanolu i eteru, 179°—182°C z rozkladem.Przyklad XV. 2,3 g (0,04 mola) metylami sodowego dodaje sie, mieszajac do roztworu 10 g " (0,037 mola) 7-cnloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4- -benzodwuazepin-2-onu w 70 ml dwumetyloforma- midu. Miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut, a na¬ stepnie nadaje roztworem 8,05 g (0,053 mola) 2- -chloroetoksy-N-metylo-acetamidu w 5 ml dwume- tyloformamidu, po czym ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 60°C. Po zageszczeniu pod zmniejszonym cisnieniem rozdziela sie pozostalosc pomiedzy wode i chlorek metylenu i przemywa warstwe organiczna nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Otrzymany jako pozostalosc olej chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent na poczatku octan etylu a na¬ stepnie mieszanine octan etylu/aceton (1 :1). Frak¬ cje eluowane octanem etylu zawieraja glównie nie- przereagowany produkt wyjsciowy. Z nastepnych eluowanych octanem etylu/acetonem jednorodnych frakcji, otrzymuje sie olej, kótry krystalizuje z ete¬ ru. Po przekrystalizowainiu z mieszaniny chlorku metylenu i eteru otrzymuje sie, l-<[2-(N-m€tylo-kar- bamoilometoksy)etylo]-7-chloro-l,3Hdlihydro-5-feny- lo-2H-l,4-benzodwuazepiin-2-oin o temperaturze to¬ pnienia 140—142°C. 2-chloroetoksy-N-metylo-acetamid mozna wytwo¬ rzyc w nastepujacy sposób: Roztwór 27,6 g (0,2 mola) kwasu 2-chloroetoksy- octowego i 20,4 g (0,2 mola) trójetyloaminy w 500 ml tetrahydrofuranu oziebia sie do temperatury —5°C i zadaje, mieszajac, roztworem 23,8 g (0,22 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 40 ml tetrahydrofuranu. Po 5 minutach wkrapla sie 42 ml 30% wodnego roztworu metyloaminy i mie¬ sza nastepnie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i zadaje pozostalosc ben¬ zenem. Ekstrakty wysuszone pod siarczanem sodo¬ wym odparowuje sie i pozostajacy surowy produkt poddaje destycji frakcjonowanej pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 2-chloroetoksy-N-metyloace- tamid o temperaturze wrzenia 102°—104°C 0,4 mm Hg.Przyklad .XVI. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie XV wytwarza sie za pomoca reakcji 10 g 7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuaze- pin-2-onu z 8,8 g 2-chloroetoksy-N,N-dwumetylo- acetamidu 1-[2-(N,N-dwumetylo-karbamoilo-meto- ksy)-etylo]-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 120°— 122°C, po przekrystalizowaniu z chlorku metyle¬ nu/eteru. 2-chloroetoksy-N,N-dwumetylocetamid mozna wy¬ tworzyc analogicznie do sposobu podanego w przy¬ kladzie XXIV dla pochodnej monometylowej w na¬ stepujacy sposób: z 27,6 g kwasu 2-chloroetoksy- -octowego, 20,4 g trójetyloaminy, 23,8 g estru ety- lowego kwasu chloromrówkowego i 40 ml 45% 10 wodnego roztworu dwumetyloaminy, wytwarza sie po destylacji pod obnizonym cisnieniem 2-chloro- etoksy-N,N-dwumetyloacetamid o temperaturze wrzenia 96°—98°C 0,5 mm Hg. 5 Przyklad XVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie XV droga reakcji 11,3 g 7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-l,3-dihydro-2H-l,4-ben- zodwuazepin-2-onu z 8,8 g 2-chloroetoksy-N-etylo- !• -acetamidu otrzymuje sie l-[2-(N-etylo-karbamoilo- metoksy)-etylo]-7-chloro-5-(o-chlorofenylo)-l,3-di- hydro-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on, który po prze* krystalizowaniu z chlorku metylenu/eteru topi sie w temperaturze 136°—138°C. 15 2-chloroetoksy-N-etyloHaoetamid mozna wytwa¬ rzac sposobem analogicznym do opisanego w przy¬ kladzie XXIV dla pochodnej monometylowej w na¬ stepujacy sposób: z 27,6 g kwasu 2-chloróetoksy- octowego, 20,4 trójetyloaminy, 23,8 g estru etylowe- 20 go kwasu chloromrówkowego i 26 ml 70% wodnego roztworu etyloaminy otrzymuje sie po przedestylo¬ waniu pod zmniejszonym cisnieniem 2-chloroeto- ksy-N-etylo-acetamid o temperaturze wrzenia 95°— 97°C 0,2 mm Hg. 25 Przyklad XVIII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie XV droga reakcji 10 g 7-chloro-l,3-dihydro- -5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu z 12,7 g estru metylowego kwasu 2-(N-benzylo-2-chloroety- 80 loamino)-octowego wytwarza sie l-{2-[N-benzylo- -N-(metoksykarbonylometylo)-amino]-etylo}-7-chlo- ro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on, który po przekrystalizowaniu z metanolu topi sie w temperaturze 145°—147°C. 35 12 g l-{2-[PJ-benzylo-N-(metoksykarbonylo-mety- lo)-amino]etylo}-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepin-2-onu w 50 ml toluenu nadaje sie 7,5 g estru benzylowego kwasu chloromrówko¬ wego i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna 40 w ciagu 20 godzin. Po odparowaniu rozpuszcza sie oleista pozostalosc w 25 ml kwasu octowego lodo¬ watego, nadaje 75 ml 33% roztworu bromowodoru w kwasie octowym lodowatym, pozostawia na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, wstrzasajac *5 od czasu do czasu i wylewa do 600 ml eteru. Osad odsacza sie na nuczy i natychmiast rozdziela po¬ miedzy wode z lodem i chlorek metylenu.Alkalizuje sie, dodajac lód, 2n weglanem sodo¬ wym, oddziela warstwe organiczna i ekstrahuje 50 warstwe wodna kilkakrotnie chlorkiem metylenu.Laczy sie ekstrakty, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i chromatografuje na 400 g zeli krzemionko¬ wego poczatkowo za pomoca octanu i nastepnie mieszanina octanu etylu/acetonu (1 :1). Frakcje 55 eluowane octanem etylu zawieraja glównie nie- przereagowany produkt wyjsciowy. Z nastepnych jednorodnych frakcji eluowanych octanem etylu/ acetonem otrzymuje sie olej, który zadaje sie 30 ml acetonu. Roztwór ten zadaje sie wpierw 1,5 g 60 kwasu p-tolunsosulfonowego i nastepnie stopniowo 60 ml eteru, przy czym nastepuje krystalizacja.Otrzymuje sie p-tolusenosulfonian l-{2-[(metoksy- karbonylo-metylo)-amino]etylo}-7-chloro-l,3-dihy- dro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-onu o tem- 65 peraturze topnienia 147°—150° z rozkladem. Po82 734 11 12 przekrystalizowaniu z acetonu/eteru temperatura topnienia nie podnosi sie.Ester metylowy kwasu 2-(N-benzylo-2-chloroety- amino)-octowego mozna wytworzyc w nastepujacy sposób: Zawiesine 20,6 g (0,1 mola) chlorowodorku N- -(2-chloroetylo)benzyloaminy w 200 ml kwasu octo¬ wego lodowatego zadaje sie mieszajac w tempera¬ turze 5°—10°C 9 g (0,3 mola) paraformaldehydu i 19,5 g (0,3 mola) cyjanku potasowego. Nastepnie podnosi sie temperature w ciagu 30 minut do 50°C L nastepnie utrzymuje w ciagu 5 godzin. Po ostroz¬ nym usunieciu cyjanowodoru i kwasu octowego rozciera sie oleista pozostalosc z 500 ml wody z lodem i nastawia wartosc pH za pomoca 2n roz¬ tworu amoniaku na 7. Ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha. Otrzymany jako pozostalosc olej rozpuszcza sie w 100 ml metanol i 40 ml ste¬ zonego kwasu solnego i wysyca- roztwór w tempe¬ raturze 0°—10°C chlorowodorem. Nastepnie ogrze¬ wa sie do wrzenia w ciagu 15 minut i doprowa¬ dzajac chlorowodór, ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin.Po oddestylowaniu metanolu zobojetnia sie wod¬ na zawiesine oziebiajac kwasnym weglanem so¬ dowym i ekstrahuje eterem. Suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym, zageszcza i otrzymany surowy pro¬ dukt poddaje destylacji frakcjonowanej pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac ester metylowy kwasu 2-(N~benzylo-2-chloroetyloamino)-octowego o temperaturze wrzenia 130°—132°C 0,5 mm Hg.Przyklad XIX. W analogiczny sposób jak po¬ dano w poprzednich przykladach mozna wytworzyc nastepujace produkty: l-{2-[(karbamoilo-metyloami- no]-etylo}-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodwuazepin-2-on o temperaturze wrzenia 143°— 145°C; 7-chloro-l-{2-[(cyjanometylo)metyloamino]- -etylo}-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin- -2-on o temperaturze topnienia 108°—110°C; l-{3- - [(karbomoilometylo)-metyloamino]-propylo}-7-chlo- ro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 136—138°; l-[2-(karbamo- ilometoksy)-etylo]-7-chloro-l,3-dihydro-5-fenylo-2H- -l,4-benzodwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 97—100°; 1-[2-(karbamoilometoksy)-etylo]-7-chloro- -5-(o-chlorofenylo)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodwuaze- pin-2-on o temperaturze topnienia 198—200°; l-{3- -[(karbamoilo)-metyltio]-propylo}-7-chloro-l,3-dihy- dro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on o tempe¬ raturze topnienia 135—137°; l-{2-[(N-metylokarba- moilmetylo)-metyloamino]-etylo}-7-chlor-l,3-dihy- dro-5-fenylo-2H-l,4-benzodwuazepin-2-on o tempe¬ raturze topnienia 111—113°; l-[2-(cyjanometoksy)- -etylo]-7-chloro-5- (o-fluorfenylo)-l,3-dihydro-2H-l,4- -benzodwuazepin-2-on o temperaturze topnienia 100—101°; l-{2-[(etoksykarbonylo)metoksy)-etylo}-7- - chloro-1,3-dihydro-5-fenylo-2H-1,4-benzodwuaze- pin-2-on w postaci oleju. PL PL

Claims (9)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzodwuaze- piny o wzorze gólnym 1, w którym A oznacza rod¬ nik etylenowy, propylenowy lub izopropylenowy, B 10 30 oznacza grupe -O-, -S- lub -NR8-, D oznacza grupe karboalkoksylowa o najwyzej 5 atomów wegla, cyjanowa, karbamoilowa, monoalkilokarbamoilowa lub dwualtoiloikarbamoilowa o nawyzej 5 atomach wegla, Rj oznacza atom chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 2—5 atomach we¬ gla lub alkanoilowa o najwyzej 5 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa, o-chlorowcofenylowa, o,o'-dwuchlorowcofenylowa Idb 2npirydylowa, Rs oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o naj¬ wyzej 5 laitomach wegla, a n oznacza 1 lub 2, oraz 4-itleników tyoh zwiazków oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenia, lub 4-tle¬ nek tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiaz- 15 kiem o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, a A. D i n maja wyzej podane znaczenie a B' oznacza grupe -O-, -S- lub NR3\ w którym R3' oznacza grupe alkilowa o najwyzej 5 atomach wegla lub grupe ochronna i ewentual- 20 nie oisuwa grupe ochronna R3' i otrzymane zwiaz¬ ki zasadowe ewentualnie przeprowadza sie w ich sole z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym RA w znaczeniu 25 atomu chlorowca oznacza atom chloru, jodu lub jezeli R2 oznacza grupe 2-pirydylowa, to RA ozna¬ cza atom bromu, lub 4-tlenek zwiazku o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X, A, B', n i D maja wyzej podane znaczenie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R± w znaczeniu grupy alkilowej o 2—5 atomach wegla oznacza oe grupe etylowa lub jego 4-tlenek poddaje sie reakcji 35 . ze zwiazkiem o wzorze 3," w którym X, A, B, n i D maja wyzej podane znaczenie.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 2, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt w znaczeniu grupy alkanbilowej oznacza grupe acetylowa lub jego 4-tlenek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w* którym X, A, B', n i D maja wyzej podane znaczenie.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 w znaczeniu grupy o-chlorowcofenylowej oznacza grupe o-fluo- rofenylowa lub o-chlorofenylowa lub jego 4-tlenek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X, A, B,' n i D maja wyzej podane zna¬ czenie.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego 4-tlenek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym D oznacza grupe cyjanowa lub karbamoilowa.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego 4-tlenek poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym B' oznacza -O-, -NH- lub -N(CH3)-.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza atom chloru, R2 oznacza grupe o-fluorofenylowa, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ¬ rym A oznacza grupe -CH2-CH2-, B' oznacza gru¬ pe -N(CH3)-, n oznacza liczbe 1, a D oznacza gru- 6fi pe karbamoilowa. 40 50 6082 734 13 14

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze A oznacza grupe -CH2-CH2-, B' oznacza grupe -O-, zwiazek o wzorze 2, w którym RA oznacza atom n oznacza liczbe 1, a D oznacza grupe karbaimo- chloru, R2 oznacza grupe o-iluorofenylowa poddaje ilowa, sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym82 734 A-B-CnH2n-D WZdR 1 WZÓR 2 X-A-B-CnH2n-D WZÓR 3 LDA — Zaklad 2, Typo — zam. 831/76 — 105 eg Cena 10 zl PL PL