PL80286B1

PL80286B1 -

Info

Publication number: PL80286B1
Application number: PL1969136261A
Authority: PL
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1969-10-10
Publication date: 1975-08-30
Also published as: IL32984A; AT314097B; NL6913697A; FR2021533A1; SE352351B; CH547268A; BE740684A; ES372886A1; DE1805236A1; IL32984A0; FR2021533B1; GB1231296A; JPS514992B1; US3655649A; CS170518B2; DE1805236B2; BR6913178D0; DK127416B

Description

Uprawniony z patentu: E.. Merck Aktiengesellschaft, Darmstadt (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania N,N-dwupodstawionych 3-amino-19-nor- -dieno-3,5-steroidów szeregu androstanu lub pregnanu albo 19-nor-3-keto-A4-steroidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N,N-dwupodstawionyich 3-amino-19-nor-dieno-3,5- -steroidów szeregu androstanu lu!b pregnanu, które droga hydrolizy mozna latwo przeprowadzac w od¬ powiadajace im 19-nor-steroidy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja duze znaczenie w farmakologii. Na przyklad, l^a-etynylo-ig-nor-testosteron, 17a-etylo-19-nor-te- stosteron i 16-metyleno-17a-acetoksy-19-nor-proge¬ steron zwiekszaja bardzo silnie proces przyswajania przez organizmy zywe. Niektóre z tych zwiazków wplywaja korzystnie na stan ciazy, wykazuja dzia¬ lanie przeciwnijowe, hamujace proces jajeczkowa- nia, jak równiez dzialanie androgenowe lub prze- ciwandrogenowe.Z niemieckiego opisu patentowego nr 954 695 zna¬ na jest reakcja 3-keto-A4-steroidów z drugorzedo- wymi aminami, w wyniku której otrzymuje sie od¬ powiednie dwupodstawione 3,5-dieno-3-aminy. Pro¬ ces ten nie umozliwia jednak odszczepiania^ pod- stawnika znajdujacego sie w pozycji 10, a tym sa¬ mym i wytwarzania 19-nor-steroidów.Z szwajcarskiego opisu patentowego nr 360 992 znany jest proces wytwarzania 3-keto-A4-19-nor- -steroidów przez reakcje 3-keto-A4-19-hydroksyme- tylosteroidów z nieorganicznymi zasadami, np. z wo¬ dorotlenkiem potasowym. Reakcja ta nie prowadzi jednak do wytwarzania N-amin, lecz bezposrednio powstaja 3-keto-A4-19-nor-steroidy. Wydajnosc tego procesu wynosi jednak tylko okolo 10% wydajnosci 10 15 20 25 30 teoretycznej, totez sposób ten nie ma zadnego zna¬ czenia w praktyce.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze przy reakcji 19/?- -hydroksy-3-keto-A4-steroidów szeregu androstanu lub pregnanu z drugorzedowymi aminami w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika zachodzi odszcze- pienie aldehydu mrówkowego i z bardzo wysoka wydajnoscia tworzy sie N-amina odpowiedniego 19-nor-3Hketo-A4-steroidu, mianowicie zwiazek 19- -nor-diein-3,5-aminowy-3. N-amine te mozna droga hydrolizy prowadzonej w znany sposób przeprowa¬ dzac w ,19-nor-3-keto-A4-steroiid.Wynalazek umozliwia wytwarzanie z wysoka wy¬ dajnoscia N,N-dwupodstawionych 3-amino-19-nor- -dieno-3,5-steroidów szeregu androstanu lub preg¬ nanu albo odpowiadajacych im 19-nor-3-keto-A4- -steroidów, a cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 19-hydroksy-3-keto-A4-steroid szeregu an¬ drostanu lub pregnanu traktuje sie w obojetnym srodowisku drugorzedowa amina i otrzymana 19- -;nor-dieno-3,5-amine-3 ewentualnie poddaje hydro¬ lizie w znany sposób.Jako produkty wyjsciowe w procesie prowadzo¬ nym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie ste¬ roidy zawierajace podstawniki wlasciwe dla szere¬ gu sterydowego, takie jak atomy chlorowców, gru¬ py wodorotlenowe, O-acylowe, O-alkilowe, alkilo¬ we, alkenylowe lub alkinylowe, korzystnie o nie wiecej niz 4 atomach wegla, a takze grupy epoksy- 802863 dowe, nitrowe, S-acylowe, cyklo^koiowe lub ary- lowe.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku grupa hydroksymetylowa znajdujaca sie w pozycji 10 ulega pod dzialaniem drugorzedowej" ' aminy odszczepieniu w postaci aldehydu mrówko¬ wego. Rozpatrujac te reakcje z kinetycznego punk¬ tu widzenia, trzeba stwierdzic, ze w pozycji 10 czasteczki steroidu powstaje pewne parcie elektro¬ nów, które powoduje podstawienie funkcji tlenowej w pozycji 3 przez drugorzedowa amine i przesunie¬ cie podwójnego wiazania z pozycji 3,4 w pozycje 3,5 (10).Po przeprowadzeniu hydrolizy zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku mozna otrzy¬ mywac np. zwiazki w ogólnych wzorach 1, la lub Ib. We wzorze 1 podstawnik Ri oznacza atom wodo¬ ru, fluoru lub chloru albo rodnik metylowy, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, R3 oznacza H2, oznacza H2, atom tlenu, grupy o wzorach a-R5, ^-OR6, a-m lub ^-COCH3, w których R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—8 atomach we¬ gla, rodnik alkenylowy lub alkinylowy o 1—4 ato¬ mach wegla, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik acylowy, korzystnie alkanoilowy o 1—7 atomach wegla, zwlaszcza rodnik acetylowy, a R? oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze OR6, w którym R6 ima wyzej podane znaczenie, przy czym R3 i R7 razem oznaczaja takze grupe 16a, 17«-acetonidowa i atom wodoru w pozycji 16/?, zas przerywana linia w pozycjach 6—7 wskazuje, ze moze tam znajdowac sie dodatkowe wiazanie podwójne. We wzorze la podstawniki Ri, R2 i R7 oraz linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza H2, (H, CH3), CH2 lub (H, OH). We wzorze Ib R9 oznacza H2 lub atom tlenu, a Rio oznacza H2, atom tlenu lub gru¬ py o wzorach a-R5 i /?-OR6, w którjich R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie.Jako produkty wyjsciowe stosuje sie korzystnie na przyklad zwiazki o wzorach 2, 2a lub 2b, w któ¬ rych podstawniki Ri—'Rio maja wyzej podane zna¬ czenie. Przykladami tych produktów wyjsciowych sa: l9-hydroksy-4-androstenodion-3,16, 19-hydroksy- -4-androstenodion-3,17, 11-a, 19-dwuhydroksy-4-an- drostenon-3, 19-hydroksy-testosteron, 17a-etynylo- -19-hydroksy-testosteron, 1,9-hydroksy-progesteron, 17a, 19-dwuhydroksy-progesteron i jego pochodna 17-acylowa, 16-metyleno-17a, 19-dwuhydroksy-pro¬ gesteron i jego pochodna 17-acylowa oraz 17-etero- wa, 6- i 7-metylo-19-hydroksy-progesterony, 6- i 7- -imetylo-17a, 19-dwuhydroksy-progesterony i ich po¬ chodne 17-acylowe, 6-chlorowco-6-dehydro-19-hy- droksy-progesterony, 6-ehlorowco-6Hdehydro-17a, 19-dwuhydroksy-progesterony i ich pochodne 17- -acylowe.Przeksztalcanie 19-hydroksy-steroidów w 19-nor- ^N-aminy prowadzi sie dzialajac drugorzedowymi aminami, korzystnie pirolidyna, piperydyna lub morfolina. Mozna tez stosowac inne drugorzedowe aminy, nadajace sie do wytwarzania N-amin, takie lak na przyklad etylenoimina, trójmetylenoimina, szesciometylenoimina, dwuimetyloamina, dwuetylo- amina, metyloanilina i N-metylo-N-cykloheksylo- amina. 4 Jako rozpuszczalnik mozna stosowac nadmiar aminy, ale reakcja przebkga korzystniej w obec¬ nosci dodatkowego, obojetnego rozpuszczalnika.Jako obojetny rozjpuszczalnik stosuje sie znane roz- 5 puszczalniki, na przyklad alkohole, korzystnie . o 1—4 atomach wegla, takie jak metanol, etanol lub izopropanol; weglowodory, takie jak heksan, heptan, eter naftowy, benzen, toluen lub ksylen; chlorowane weglowodory, takie jak chlorek metyle- 10 nu; etery, takie jak eter dwuetylowy, dwuizopropy- lowy, icztrowodorofuran, eter dwumetylowy glikolu ^dwuetylenowego lu) dioksan.Reakcja przebiega w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika, 15 korzystnie w temperaturze 60—100°C. W zaleznosci od budowy zwiazku wyjsciowego i warunków pro¬ cesu, reakcja trwa od 1 minuty do 8 godzin. Ko¬ rzystnie jest stosowac dodatek katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwasnego wymie- 20 niacza kationowego. Mozna jednak stosowac takze zasadowe katalizatory, takie jak tlenek wapniowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub weglan potasowy. W przypadku stosowania pew¬ nych rozpuszczalników, na przyklad benzenu, ko- 25 rzystnie jest oddestylowywac azeotropowo powsta¬ jaca wode.Jezeli w czasteczce zwiazku wyjsciowego oprócz grupy ketonowej w pozycji 3 znajduja sie dalsze grupy ketonowe, moga one równiez reagowac z dru- 30 gorzedowa amina i wówczas otrzymuje sie produk¬ ty posrednie, zawierajace kilka ugrupowan N-ami- nowych. Nie zaklóca to jednak przebiegu procesu wedlug wynalazku, gdyz podczas hydrolizy prowa- dzonj w nastepnym etapie, wszystkie ugrupowania 35 N-aminowe ponownie ulegaja rozszczepieniu. Poza tym z reguly latwo jest prowadzic proces w takich warunkach, w których tylko grupa ketonowa w po¬ zycji 3 ulega przeksztalceniu w ugrupowanie N-aminowe, podczas gdy pozostale grupy ketonowe 40 nie ulegaja zmianie, poniewaz grupa ketonowa w pozycji 3, ogólnie biorac, ulega przeksztalceniu w grupe N-aminowa latwiej niz na przyklad grupy ketonowe w pozycjach 11, 16, 17 lub 20. Jezeli na przyklad 3,17-dwuketon poddaje sie reakcji z jed- 45 nym tylko równowaznikiem pirolidyny, to otrzymu¬ je sie l(7-keto-3-N-amine.Wytworzone 19-nor-N-aminy mozna nastepnie hy¬ drolizowac w znany sposób, przy czym powstaja odpowiadajace im 19-nor-3-keto-A4-steroidy.W tym 50 celu mozna wyodrebnic N-aminy i ewentualnie oczyszczac je znanymi metodami, korzystnie na drodze krystalizacji i/lub metodami chromatogra¬ ficznymi, ale mozna tez hydrolizowac bezposrednio surowe N-aminy bez ich oczyszczania, ewentualnie 55 po usunieciu rozpuszczalnika i nadmiaru drugorze¬ dowej aminy.Hydrolize prowadzi sie korzystnie w kwasnym srodowisku, na przyklad w mieszaninie buforowe], zawierajacej wode, kwas octowy, octan sodowy 60 i nizszy alkohol, taki jak metanol i etanol. Mozna jednak tez hydrolizowac za pomoca innych kwa¬ sów, na przyklad wodnych roztworów kwasów mi¬ neralnych, takich jak kwas solny lub siarkowy, kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzenosul- 65 fonowy lub p-toluenosulfonowy, kwasów karboksy-80286 6 lowych, takich jak kwas szczawiowy lub ipropiono- wy. Reakcje rozszczepiania N-aminy mozna rów¬ niez prowadzic na drodze ogrzewania z uwodnio¬ nym nizszym alkoholem, takim jak etanol lub przez ogrzewanie z woda albo rozcienczonymi alkaliami.Produkty wyjsciowe, stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku, sa zwiazkami znanymi lub mozna je latwo wytwarzac znanymi metodami, stosowa¬ nymi do wytwarzania 19-hydroksy-steroidów.Przyklad a) 0,3 g 19-hydroksy-4-androsteno- dionu-346 rozpuszcza sie w 5 ml metanolu i ogrze¬ wa do wrzenia z 0,3 ml pirolidyny. W ciagu 1 mi¬ nuty wydziela sie krystaliczny 3-pirolidyno-19-nor- -10/?-3,5-androstadienon-16, który odsacza sie i prze¬ mywa ochlodzonym lodem metanolem. Produkt topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 214— —216°C.Stosujac zamiast pirolidyny piperydyne lub mor- foline, otrzymuje sie 3-piperydyno- lub 3-morfoli- no-19-nor-3,5-androstadienon-16.Stosowany jako produkt wyjsciowy 19-hydroksy- -4Handrotenodion-3,16 o temperaturze topnienia 202—203°C otrzymuje sie 3^-acetoksy-5-amdrosteno- nu-16 poprzez 3 /?-acetoksy-5a-chloro-6 /?-hydroksy- -androstanon-16 (temperatura topnienia 192—194°C), 3^-acetoksy-5a-chloro-6^, 19-epoksy-aindrostanon-16 (temperatura topnienia 186—187°C), 5ia-ehloro-6/?, 19-epoksy-androstanodion-3,16 (temperatura topnie¬ nia 209—211°C) i 6/?, 19-epoksy-androstanodion-3,16 (temperatura topnienia 209—211°C), w sposób ana¬ logiczny do opisanego w Helv. Chem. Acta 46, 344 (1963).Przyklad b) 0,12 g 3-pirolidyno-19-nor-10/?- -3,5-androstanodionu-16 z 20 ml 40% roztworu octa¬ nu sodowego, 8 ml kwasu octowego i 60 ml meta¬ nolu utrzymuje sie w stanie wrzenia w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin, a nastepnie zakwasza kwa¬ sem solnym, ekstrahuje chlorkiem metylenu, prze¬ mywa wyciagi, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie l^-nor-lO^H^-androstenodion-Sjie, który po prze- krystalizowaniu z mieszaniny metanolu z woda topnieje w temperaturze 137—138°C.W analogiczny sposób, przechodzac przez odpo¬ wiednie 3-pirolidyno-, 3-piperydyno- lub 3-morfo- Iinonl9-nor-zl3,5-steroidy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: z 19-hydroksy-4-androstenodionu-3,17 otrzymuje sie 19-nor-10/?H-4-androsteinodion-3,17 topniejacy w temperaturze 170—171°C; z 17w, 19-dwuhydroksy-4-androstenonu-3 otrzy¬ muje sie 17a-hydroksy-19-nor-10/?H-4-androste- non-3; z 19-hydroksy-testosteronu otrzymuje sie 19-nor- -testosteron o temperaturze topnienia 111—112°C; z li7ia-etynylo-19-hydroksy-testosteronu otrzymu¬ je sie 17«-etynylo-19-mor-testosteron o temperatu¬ rze topnienia 205—207°C; z 7a-metylo-17a-etynylo- 19-hydroksy-testosteronu otrzymuje sie 7a-metylo-17a-etynylo^l9-nor-testo- steron; z 17a-rmetylo-19-hydroksy-testosteronu otrzymuje sie 17«-imetylo-19Hnor-testosteron o temperaturze topnienia 157—158°C; z 17a-etylo-il9-hydroksy-testosteronu otrzymuje 5 sie 17a-etylo-19-nor-testosteron o temperaturze topnienia 136—138°C; z 19-hydroksy-4,6-androstadienodionu-3,17 otrzy¬ muje sie 19-nor-10/?H-4,6-androstadienodion-3,17 o temperaturze topnienia 181—182°C; 10 z 19-hydroksy-progesteronu otrzymuje sie 19-nor- -progesteron o temperaturze topnienia 144—145°C; z 19-hydroksy-4-pregnenotrionu-3,11,20 otrzymuje sie 19-nor-10/?H-4-pregnenotrion-3;il,20 o tempera¬ turze topnienia 175—176°C; 15 z 17a-acetoksy-19-hydroksy-4,6-pregnadienodionu- -3,20 otrzymuje sie 17a-acetoksy-19-nor-10/?H-4,6- -pregnadienodion-3,20 o temperaturze topnienia 237—239°C; z 17a,19-dwuhydroksyjprogesteronu otrzymuje sie 20 17a-hydroksy- 19-nor-progesteron; z 17a-acetoksy-19-hydroksy-progesteronu otrzy¬ muje sie 17a-acetoksy-19-inor-progesteron; z 16-imetyleno-17a,19-dwuhydróksy-progesteronu otrzymuje sie 16-metyleno-17a-hydroksy-19-nor- 25 -progesteron o temperaturze topnienia 234—236°C; z 16-metyleno-17a-acetoksy-19-hydroksy-progeste- ronu otrzymuje sie 16-metyleno-17a-aeetoksy-19- -nor-progesteron o temperaturze topnienia 178— 180°C; 30 z 16-metyleno-17a-etoksy-19-hydroksy-progestero- nu otrzymuje sie 16-metyleno-17«-etoiksy-l'9-nor- -progesteron o temperaturze topnienia 146—147°C; z 6a-metylo-19-hydroksy-progesteronu otrzymuje sie 6a-metylo-19-nor-progesteron; 35 z 7a-metylo-19-hydroksy-progesteronu otrzymuje sie 7a-metylo-19-nor-progesteron; z 6a-metylo-17a-acetoksy-19-hydroksy-progeste¬ ronu otrzymuje sie 6cc-metylo-17a-acetoksy-19-nor- -progesteron; 40 z 6-metylo-6-dehydro-17a-acetoksy-19-hydroksy- -progesteronu otrzymuje sie 6Hmetylo-6-dehydro- -17a-acetoksy-19-nor-progesteron; z 6-chloro-6-dehydro-17a-acetoksy-19-hydroksy- -progesteronu otrzymuje sie 6-chloro-6-dehydro- 45 - 17«-acetoiksy-19-nor-progesteron; z 19-hydroksy-4-cholestenonu-3 otrzymuje sie 19- -nor-10/?H^4-cholestenon-3. 50 PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N,N-dwupodstawionych 3-amino-19^nor-dien-3,5-steroidów szeregu andro- stanu lub pregnanu albo 19-inor-3-keto-zl4-steroi- 55 dów, znamienny tym, ze 19-hydroksy-3-ketoZl4-ste- roid szeregu androstanu lub pregnanu traktuje sie drugorzedowa amina i otrzymana 19-nor-diemo-3,5- -amine-3 ewentualnie hydrolizuje w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. l, znamienny- tym, ze 60 jako drugorzedowa amine stosuje sie pirolidyne, piperydyne lub morfoline.80286 n4* Wzór I Wzór la Wzór 2 CH, CO .R1 Wzór 2a R 10 HO nV Wiór Ib Wzór 2b D.N. Zaklad Nr 7, zam. 944/75 Cena 10 zl PL PL PL