PL80164B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych 2,6-bis-(dwualkanolo-amino)- -pirymido-[5,4-d]-pirymidyn Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 2,6-bis-(dwualkanoloamino)-pirymido- -[5,4-d]-pirymidyn.W niemieckim opisie patentowym nr 1 116 676, jak równiez w opisie patentowym St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 322 755, opisano liczne zasadowo podsta¬ wione pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o dzialaniu rozszerzajacym naczynia wiencowe. Stwierdzono, ze dotad nie opisano 2,6-bis-(dwualkanoloamino)- -pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R2 oznacza reszte alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, reszte alkilowa lub benzylowa, R2 oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub Ri i R2 razem z lezacym mie¬ dzy nimi atomem azotu oznaczaja reszte pipery- dynowa podstawiona w polozeniu 2, 3 i/lub 6 jedna lub dwiema resztami alkilowymi o 1—2 atomach wegla, reszte 1,2,5,6-czterowodoropirydynowa, re¬ szte szescio- lub siedmiometylenoiminowa, grupe 3,6-etyleno-szesciometylenoiminowa, indolinowa lub 1,2,3,4-czterowodoroizochinolinowa, a R3 i R4, które moga byc takie same lub rózne i oznaczaja reszte hydroksyalkilowa o 2—3 atomach wegla, oprócz dzialania na serce i naczynia obwodowe wykazuja bardzo silne dzialanie hamujace na agregacje trombocytów.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie wedlug nastepujacych sposobów: 2,6-bis-(dwualkanoloamino)-pirymido-[5,4-d] - piry¬ midyny o wzorze ogólnym 2, w którym reszty Rlf R2, R3 i R4 maja podane wyzej znaczenie, a obie reszty -N(Rx)R2 sa jednakowe traktuje sie srodkami redukujacymi i utlenia uwodorniony zwiazek otrzymany jako produkt posredni. 5 Jako srodki redukujace szczególnie korzystne okazaly sie wodór in statu nascendi lub wodór katalitycznie pobudzony, jak równiez elektroli¬ tyczna redukcja. Redukcje prowadzi sie w obec¬ nosci rozpuszczalnika, w szczególnosci polarnego io rozpuszczalnika, korzystnie w slabo kwasnym roz¬ tworze przy wartosci pH okolo 2—5. Otrzymany uwodorniony zwiazek moze byc wyodrebniony, ce¬ lowo przy wylaczeniu powietrza, korzystnie utle¬ nia sie go jednakze bezposrednio ogólnie przyje- 15 tym srodkiem utleniajacym.Jako srodek utleniajacy moze byc na przyklad uzyty metanolowy roztwór bromu lub jodu, nad¬ tlenek wodoru, bromian potasowy lub nadmanga¬ nian potasowy. Wartosc pH mieszaniny reakcyj- 20 nej zalezy przy tym od uzytego srodka utleniaja¬ cego: jezeli utlenia sie na przyklad roztworem bromu lub jodu, nastawia sie wartosc pH celowo na okolo 6, ale mozna takze, w szczególnosci przy uzyciu na przyklad nadmanganianu potasowego 25 lub nadtlenku wodoru, pracowac w bardziej kwas¬ nym srodowisku.Zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie równiez przez reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym reszty A, Ax i A2 oznaczaja wymienne reszty, na 39 przyklad atomy chlorowca lub grupy hydroksylo- 8016480164 3 we i grupy merkapto podstawione reszta alkilo¬ wa, benzylowa lub fenylowa, przy czym jedna lub dwie tych reszt moga juz oznaczac grupy al- kanoloaminowe -N(R3)R4 lub reszte -N(R!)R2, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym Rx i R2 maja podane wyzej znaczenie i/lub z alkanoloami- na o wzorze ogólnym 5, w którym R3 i R4 maja podane wyzej znaczenie, w podwyzszonej tempe¬ raturze, korzystnie w temperaturze wyzszej niz 150°C.Reakcja zachodzi w obecnosci srodka wiazacego kwas w wysoko wrzacym rozpuszczalniku, na przyklad w dwumetyloformamidzie, korzystnie jednak uzywa sie odpowiedniego nadmiaru zwia¬ zku/) wzorze;4, lub o wzorze 5, który równoczes¬ nie sluzy jako rozpuszczalnik i jako srodek wia¬ zacy kwas.Sute^ricje^wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 lub 3 moga byc "wytworzone na przyiklad wedlug spo¬ sobu podanego w niemieckim opisie patentowym nr 1116 676.Nastepujace przyklady sluza dla blizszego objas¬ nienia wynalazku: Przyklad I. 2,6-Bis-(etanolopropanoloamino)- -8-dwuetyloaminopirymido-[5,4-d]-pirymidyna.Do roztworu 5,1 g (0,01 mola) 2,6-bis-(etanolo- propanoloamino)-4,8-bis-(dwuetylóamino) - pirymi- do-[5,4-d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 118—121°C) w okolo 100 ml 10% kwasu octowego lodowatego dodaje sie 2,6 g (0,04 mola) pylu cyn¬ kowego i ogrzewa sie przy mieszaniu w ciagu okolo 20 minut na wrzacej lazni wodnej. Naste¬ pnie odsacza sie niezuzyty pyl cynkowy i przez dodanie stezonego amoniaku otrzymany prawie bezbarwny roztwór nastawia sie na wartosc pH okolo 6. Przez wlkroplenie 25 ml 10% metanolo¬ wego roztworu jodu przeprowadza sie po tym uwodorniony zwiazek w 2,6-bis-(etanolopropanolo- amino) - 8-dwuetyloamino - pirymido-[5,4-d]-piry- midyne. Calkowite utlenienie sprawdza sie za po¬ moca roztworu skrobi, maly nadmiar jodu usuwa sie za pomoca kwasnego siarczynu sodowego. Przez dodanie stezonego amoniaku do wartosci pH okolo 8 wytraca sie calkowicie produkt reakcji. Po krót¬ kim staniu odsacza sie go, przemywa woda, suszy i dla dalszego oczyszczenia przekrystalizowuje z octanu etylu. Wydajnosc: 3,1 g (71% teorii), tem¬ peratura topnienia: 98—108°C.Przyklad II. 2,6-Bis-(etanolopropanoloamino)- -8-dwuetyloamino-pirymido - [5,4-d] - pirymidyna 3,6 g (0,01 mola) 2(6)-chloro-6(2)-etanolopropanolo- amino-8-dwumetyloamino-pirymido - [5,4-d]-piry¬ midyny ogrzewa sie z 15 g etanolopropanoloaminy w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 190°C.Nastepnie do roztworu o pomaranczowym zabar¬ wieniu dodaje sie okolo 200 ml wody, przy czym wytraca sie 2,6-bis-(etanolopropanoloamino)-8- -dwuetyloamino - pirymido-[5,4-d] - pirymidyna w postaci zóltego osadu. Osad odsacza sie, przemy¬ wa woda, wysusza i dla dalszego oczyszczenia przekrystalizowuje z wody. Wydajnosc: 65% teorii, temperatura topnienia: 97—108°C.Ten sam zwiazek moze byc równiez wytworzo¬ ny w reakcji 8-etylotio-2,6-bis-(etanolopropanolo- 4 amino)-pirymido-[5,4-d] -pirymidyny z dwuetyló- amina pod cisnieniem.Przyiklad III. 8-Dwuetyloamino-2,6-bis-(dwu- propanoloamino)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna. 5 Wytwarza sie z 4,8-bis-(dwuetyloamino)-2,6-bis- -(dwupropanoloamino)-pirymido-[5,4-d] - pirymidy¬ ny (temperatura topnienia: 146—148°C) analogicz¬ nie do przykladu I. Wydajnosc: 86% teorii, tem¬ peratura topnienia: 122—124°C. io Przyklad IV. 2,6-Bis-(etanolopropanoloami- no)-8-szesciometylenoimino - pirymido-[5,4-d] - pi¬ rymidyna.Wytwarza sie z 2,6^bis-(etanolopropanoloamino)- -4,8-bis-(szesciometylenoimino) - pirymido-[5,4-d]- 15 -pirymidyny (temperatura topnienia: 122—134°C) analogicznie do przykladu I, reakcje przeprowadza sie jednak w 30% kwasie octowym. Wydajnosc: 74% teorii, temperatura topnienia: 100—103°C.Przyklad V. 2,6-Bis-(dwupropanoloamino)-8- 20 -szesciometylenoimino-pirymido-[5,4-d] -pirydyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwupropanoloamino)- -4,8-bis-(szesciometylenoimino)-pirymido - [5,4-d] - -pirymidyny (temperatura topnienia: 165—167°C) analogicznie do przykladu IV. Wydajnosc: 90% 25 teorii, temperatura topnienia: 162—163°C.Przyklad VI. 2,6-bis-(etanoloizopropyloami- no)-8-dwuetyloamino-pirymido-[5,4-d] - pirymidy¬ na.Wytwarza sie z 2,6-bis-(etanoloizopropyloamino) 30 4,8-bis-(dwuetyloamina)-pirymido - [5,4]-pirymidy¬ ny (temperatura topnienia: 142—144°C) analogicz¬ nie do przykladu I. Wydajnosc: 69% teorii, tempe¬ ratura topnienia: 141—143°C.Przyklad VII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- 35 -dwuetyloamino-pirymido-[5,4-d] -pirymidyna.Do roztworu 4,8 g (0,01 mola) 2,6-bis-dwuetano- loamino)-4,8-bis - (dwuetyloamino) - pirymido-[5,4- -d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 167—168°C) w okolo 100 ml 10% kwasu octowego lub mrów- 40 kowego dodaje sie 2,6 g (0,04 mola) pylu cynko¬ wego i ogrzewa przy ogrzewaniu w ciagu okolo 15 minut na wrzacej lazni wodnej. Nastepnie od¬ sacza sie niezuzyty pyl cynkowy i przez dodanie stezonego amoniaku otrzymany prawie bezbarwny 45 roztwór nastawia sie na wartosc pH okolo 6.Przez wkroplenie 25 ml 10% metanolowego roz¬ tworu jodu przeprowadza sie nastepnie czesciowo uwodorniony zwiazek w 2,6^bis-(dwumetanoloami- no)-8-dwuetyloamino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyne. 50 Calkowitosc utlenienia kontroluje sie za pomoca roztworu skrobi i usuwa sie nastepnie maly nad¬ miar jodu za pomoca kwasnego siarczynu sodo¬ wego. Przez dodanie stezonego amoniaku do war¬ tosci pH okolo 8 wytraca sie calkowicie produkt 55 reakcji jako zólty osad. Po krótkim staniu odsa¬ cza sie go, przemywa woda, suszy i przekrystali¬ zowuje dla dalszego oczyszczenia jeden raz z wo¬ dy. Wydajnosc: 3,2 g (78% teorii), temperatura topnienia: 163—165°C. 60 Przyklad VIII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -szesciometylenoimino-pirymido - [5,4-d] - pirymi¬ dyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwuetanoloamino)-4,8- -bis-szesciometylenoimino-pirymido - [5,4-d]-piry- 65 midyny (temperatura topnienia: 208—209°C) ana-80164 5 logicznie do przykladu VII. Wydajnosc: 73% te¬ orii, temperatura topnienia 157—159°C (z octanu etylu).Przyklad IX. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -szesciometylenoimino-pirymido - [5,4-d] - pirymi- dyna. 3,7 g (0,01 mola) + 6(2)-chloro-2(6)-dwuetanolo- amino-8-szesciometyleno-pirymido - [5,4-d] - piry¬ midyny (temperatura topnienia: 129—132°C) ogrze¬ wa sie z 15 g dwuetanoloaminy w ciagu 2 godzin do temperatury okolo 190°C. Przy rozpuszczaniu zabarwionego na pomaranczono roztworu w okolo 200 ml wody wytraca sie 2,6-bis-(dwuetanoloami- no)-8-szesciometyleno-imino-pirymido - [5,4-d]-pi¬ rymidyna jako zólty osad. Odsacza sie go, prze¬ mywa woda, suszy i przekrystalizowuje w celu dalszego oczyszczenia z octanu etylu. Wydajnosc: 64°/o teorii, temperatura topnienia: 157—159°C.Przyklad X. 2,6-Bis - (dwuetanoloamino)-8- -szesciometylenoimino - pirymido-[5,4-d] - pirymi- dyna. 4,2 g (0,01 mola) 6(2)-fenoksy-2(6)-dwuetanolo- amino-8 - szesciometylenoimino-pirymido - [5,4-d] - -pirymidyny (temperatura topnienia: 179—180°C) ogrzewa sie z 15 g dwuetanoloaminy w ciagu 6 godzin w temperaturze okolo 190°C. Nastepnie zabarwiony na pomaranczowo roztwór zadaje sie 200 ml wody, przy czym wydziela sie 2,6-bis-(dwu- etanoloamino)-8-szeseiometylenoimino - pirymido- -[5,4-d]-pirymidyna jako zólty osad. Odsacza sie go, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje w celu dalszego oczyszczenia z octanu etylu. Wy¬ dajnosc: 53°/o teorii, temperatura topnienia: 156— —158°C.Przyklad XI. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -szesciometylenoimino-pirymido - [5,4-d] - pirymi- dyna. 4 g (0,01 mola) 8-etylotio-2-6-bis-(dwuetanolo- amino)-pirymido-(5,4-d)-pirymidyny (temperatura topnienia: 144—145°C) ogrzewa sie z 20 ml szes- ciometylenoiminy w ciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie oddestylowuje sie nadmiar aminy do okolo polowy pod zmniejszonym cisnie¬ niem i do pozostalego roztworu zabarwionego na pomaranczowo dodaje sie okolo 200 ml wody, przy czym wytraca sie 2,6-bis- -szesciometylenoimino - pirymido-[5,4-d] - piryimi- dyna jako zólty osad. Odsacza sie go, przemywa woda, suszy i przekrystalizowuje w celu dalszego oczyszczenia z octanu etylu. Wydajnosc: 56% te¬ orii, temperatura topnienia: 156—158^C.Przyklad XII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -dwuetyloammo-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna. 4,6 g (0,01 mola) 8-benzylotio-2,6-bis-(dwuetano- loamino)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny ogrzewa sie z 20 ml dwuetyloaminy w rurze cisnieniowej w ciagu 4 godzin do temperatury okolo 190°C. 2,6- -Bis-(dwuetanoloamino)-8- dwuetyloamino - piry¬ mido-[5,4-d]-pirydyne wytracona po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej, po odsaczeniu przekry- stalizowano z wody. Wydajnosc 48% teorii, tem¬ peratura topnienia: 162—164°C.Przyklad XIII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -dwumetyloamino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwuetanoloamino)-4,8- 6 -bis-dwumetyloamino-pirymido - [5,4-d]-pirymidy¬ ny (temperatura topnienia: 198—200QC) analogicz¬ nie do przykladu VII. Wydajnosc: 84% teorii, tem¬ peratura topnienia: 195—197°C. 5 Przyklad XIV. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -dwuizbpropyloamino-pirymido - [5,4-d]-pirymidy¬ na.Wytwarza sie z 2,6-bis- -bis-(dwuizopropyloamino)-pirymido - [5,4-d]-piry- 10 midyny (temperatura topnienia: 256-258°C) analo¬ gicznie do przykladu VII. Rozpuszczalnik: 30°/o kwas octowy. Wydajnosc: 57% teorii, temperatura topnienia: 155—156PC.Przyklad XV. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- 15 -dwualliloamino-pirymido- [5,4-d] -pirymidyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwuetanoloamino)-4,8- -bis-(dwualliloamino)-pirymido - {5,4-d]-pirymidy¬ ny (temperatura topnienia: 110—111°C) analogicz¬ nie do przykladu XIV. Wydajnosc: 78% teorii, tem- 20 peratura topnienia: 122—124^C.Przyklad XVI. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -(N-benzylo-metyloamino) pirymido - [5,4-d]-piry¬ midyna.Wytwarza sie z 2,6-bds-(dwuetanoloamino)-4,8- 25 -bis-(N-benzylometyloamino) - pirymido-[5,4-d] ^pi¬ rymidyny (temperatura topnienia: 195—197°C) ana¬ logicznie do przykladu XIV. Wydajnosc: 61% te¬ orii, temperatura topnienia 135—137°C.Przyklad XVII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)- 30 -8-siedmiometylenoimino-pirymido - [5,4-d] - piry¬ midyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwuetanoloamino)-4,6- -bis-(siedmiometylenoimino)-pirymido - [5,4-d]-pi¬ rymidyny (temperatura topnienia: 205^207°C) ana- 35 logicznie do przykladu VII (rozpuszczalnik: 40% kwas octowy). Wydajnosc: 82% teorii, temperatura topnienia: 145—147°C.Przyklad XVIII. 8-(3',6'-Etyleno-szesciomety- lenoimino)-2,6-bis - (dwuetanoloamino) - pirymido- 40 -[5,4-d]-pirymidyna.Wytwarza sie z 4,8-bis-(3', 6'-etyleno-szesciome- tylenoimino)-2,6-bis-(dwuetanoloamino) - pirymido- -[5,4-d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 232— —233°C) analogicznie do przykladu XVII. Wydaj- 45 nosc: 63% teorii, temperatura topnienia: 150— ^152°C.Przyklad XIX. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -indolino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwuetanoloamino)-4,8- 50 -bis-(indolino)-pirymido-{5,4-d]-pirymidyny (tempe¬ ratura topnienia: 220-^222°C) analogicznie do przy¬ kladu VII (rozpuszczalnik: 50% kwas octowy).Wydajnosc: 93% teorii, temperatura topnienia: 175—177°C. 55 Przyklad XX. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)-8- -1', 2', &, 4'-czterowodoroizochinolino)-pirymido- -[5,4-d]^pirymidyny (temperatura topnienia: 209— —211°C) analogicznie do przykladu XVII. Wydaj¬ nosc: 72% teorii, temperatura topnienia: 162— 60 —165°C.Przyklad XXI. 2,6-Bis-(etanolopropanoloami- no)-8-(3'-metylopiperydyno)-pirymido - [5,4-d]-pi¬ rymidyna.Wytwarza sie z 2,6-bis-(etanolopropanoloamino)- 65 -4,8^bis-(3'-metylopioerydyno) - pirymido - [5,4-d]-80164 7 8 -pirymidyny (temperatura topnienia: 129—131°C) tycznego, dawka jednorazowa wynosi przy tym analogicznie do przykladu IV. Wydajnosc: 67% 10—500 mg, korzystnie 30—300 mg. teorii, temperatura topnienia: 80—90°C. Przepis 1. Tabletki zawierajace 100 mg 2,6-bis- Przyklad XXII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)- -(dwuetanoloamino) - 8-dwuetyloamino - pirymido- -8-(r, 2', 5', 6'-czterowodoropirydyno)-pirymido- 5 -[5,4-d]-pirymidyny. -[5,4-d]-pirymidyna. Sklad: Do roztworu 5,0 g (0,01 mola) 2,6-bis-(dwuetano- 1 tabletka zawiera: loamino)-4,8-bis-(l/, 2', 5', 6'-czterowodoropirydy- 2,6-bis-(dwuetanoloamino) - 8 - dwu- no)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny (temperatura top- etyloamino-pirymido - [5,4-d] - piry- nienia: 150—152°C) w okolo 100 ml 10% .kwasu 10 midyny 100,0 mg octowego lub kwasu mrówkowego dodaje sie 3,3 g cukru mlecznego 70,0 mg (0,05 mola) pylu cynkowego i ogrzewa przy mie- skrobi ziemniaczanej 40,0 mg szaniu w ciagu 45 minut na lazni wodnej. Naste- poliwinylopirolidonu 8,0 mg pnie odsacza niezuzyty pyl cynkowy i przez do- stearynianu magnezowego .... 2,0 mg danie stezonego amoniaku otrzymany prawie bez- 15 barwny roztwór nastawia sie na wartosc pHoko- 220,0 mg lo 7. Przez wkroplenie 10 ml 1-molowego metano- Przepis 2. Kapsulki zelatynowe zawierajace 200 lowego roztworu jodu przy utrzymywaniu warto- mg 2,6-bis-(etanolopropanoloamino)-8 - dwuetylo- sci pH przez dodawanie amoniaku przeprowadza amino-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny, sie otrzymany uwodorniony zwiazek w 2,6-bis- 20 Sklad: -(dwuetanoloamino)-8-(l/, 2', 5', 6'-czterowodoropi- 1 kapsulka zawiera: rydyno)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyne. Calkowitosc 2,6-bis - (etanolopropanoloamino) - 8- utleniania sprowadza sie za pomoca roztworu -dwuetyloamino - pirymido - [5,4-d]- skrobi, maly nadmiar jodu usuwa przez dodanie -pirymidyny 200,0 mg roztworu kwasnego siarczynu sodowego. Produkt 25 skrobi kukurydzanej 90,0 mg wytracony w postaci zóltego osadu po krótkim talku 10,0 mg staniu odsacza sie, przemywa woda, wysusza iw celu dalszego oczyszczenia przekrystalizowujez 300,0 mg metanolu. Wydajnosc: 3,5 g (83% teorii), tempera- Sposób wytwarzania: substancje miesza sie in- tura topnienia: 146 148C. 30 tensywnie i napelnia nia zelatynowe kapsulki o Przyklad XXIII. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)- wielkosci 1. Wypelnienie kapsulki: 300 mg. -8-{l', 2', 5', 6'-czterowodoropirydyno)-pirymido- Przepis 3. Ampulki zawierajace 30 mg 2,6-bis- -[5,4-d]-pirymidyna. -(dwuetanoloamino) - 8-dwuetyloamino - pirymido- 3,5 g (0,01 mola) 6-chloro-2-dwuetanoloamino-8- -[5,4-d]-pirymidyny. -(1', 2', 5', 6'-czterowodoropirydyno)-pirymido-[5,4- 35 Sklad: -d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 153—155°C) 1 ampulka zawiera: ogrzewano z 15 g dwuetanoloaminy w ciagu 45 2,6-bis - (dwuetanoloamino)-8 - dwu- minut, w temperaturze okolo 170^. Przy dodaniu etyloamino-pirymido - [5,4-d] - piry- 200 ml wody do otrzymanego pomaranczowo za- midyny 30,0 mg barwionego roztworu wytraca sie po krótkim sta- 40 glikolu polietylenowego 600 ... . 100,0 mg niu 2,6^bis-(dwuetanoloamino)-8-(l', 2', 5', 6'-czte- in kwasu solnego do wartosci pH 3,0 auantum rowodoropirydyno) - pirymido-[5,4-d] - pirymidyna satis jako zólty osad. Odsacza sie go, przemywa woda, destylowanej wody do 2,0 ml suszy i w celu dalszego oczyszczenia przekrysta- Sposób wytwarzania: Glikol polietylenowy roz- lizowuje z metanolu. Wydajnosc: 3,1 g (74% te- 45 puszcza sie w wodzie i zawiesza w tym roztworze orii), temperatura topnienia: 146—148°C. substancje aktywna. Przez dodanie In kwasu sol- Przyklad XXIV. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)- neg0 rozpuszcza sie substancje i nastawia wartosc -8-(3'-metylopiperydyno)-pirymido - [5,4-d]-pirymi- pH Dopelnia sie woda destylowana do podanej dyna- objetosci i roztwór przesacza jalowo. Napelnienie: Wytwarza sie z 2,6-bis-(dwuetanoloamino)-4,8- 50 w bezbarwne ampulki 2 ml w atmosferze gazu -bis-(3'-metylopiperydyno)-pirymido - [5,4-d]-piry- obojetnego. Sterylizacja: 20 minut w temperaturze midyny (temperatura topnienia: 188—190°C) ana- 120°C. logicznie do przykladu XXII. Wydajnosc: 78% te- Przepis 4. Roztwór kroplowy zawierajacy 50 mg orii, temperatura topnienia: 159—161°C (z meta- 2,6-bis - (etanolopropanoloamino)-8 - dwuetyloami- nolu)- 55 no-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny.Przyklad XXV. 2,6-Bis-(dwuetanoloamino)- Sklad: -8-(2', 6'-dwumetylopiperydyno)-pirymido - [5,4-d]- 10 ml roztworu kroplowego zawiera: -pirymidyne wytwarza sie z 2,6-bis-dwuetanolo- 2-6-bis-(etanolopropanoloamino) - 8- amino (-4,8-bis-)2',6,-dwumetylopiperydyno - piry- -dwuetyloamino - pirymido - [5,4-d]- mido-[5,4-d]-pirymidyny (temperatura topnienia: 69 ^pirymidyny 5,0 g 230—233°C) analogicznie do przykladu XXII. Wy- ikwasu winowego 0,5 g dajnosc: 69% teorii, temperatura topnienia: 160— cukru trzcinowego 30,0 g —li62°C (z chlorkuetylenu). kwasu sorbinowego o'l g Nowe zwiazki mozna przerobic w ogólnie zna- aromatu (np. esencji gorzkiej, firmy ne farmaceutyczne preparaty do uzycia terapeu- 65 H iR) 4,0 g80164 9 etanolu czystego 20,0 g glikolu polietylenowego 600 ... 20,0 g destylowanej wody ..... do 100,0 ml Sposób wytwarzania: kwas sorbinowy rozpusz¬ cza sie w alkoholu i dodaje sie równa ilosc wody.W tym roztworze rozpuszcza sie substancje aktyw¬ na i kwas winowy przy wymieszaniu (roztwór 1).Cukier rozpuszcza sie w pozostalej wodzie (roz¬ twór 2). Roztwór (2), glikol polietylenowy i aro¬ mat dodaje sie^ przy mieszaniu do roztworu (1).Przesacza sie przez odpowiedni filtr. 1 ml roztwo¬ ru kropli zawiera 50 mg 2,6nbis-(etanolopropanolo- amino)-8»dwuetyloamino-pirymido - [5,4-d] - piry¬ midyny.Przepis 5. Tabletki zawierajace 160 mg 2,6-bis- -(dwuetanoloamino)-8-szesciometylenóTmino - piry- mido-[5,4-d]-pirymidyny.Sklad: 1 tabletka zawiera: 2,6 - bis - (dwuetanoloamino)-8 - szes- ciometylenoimino-pirymido - [5,4-d]- -pirymidyny 160,0 mg skrobi ziemniaczanej 52,0 mg zelatyny 6,0 mg stearynianu magnezowego .... 2,0 mg 220,0 mg Sposób wytwarzania: Mieszanine substancji ak¬ tywnej i skrobi ziemniaczanej granuluje sie za pomoca 10% wodnego roztworu zelatyny przez sito 1,5 mm i suszy w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przesiewa sie jeszcze raz przez wymie¬ nione sito, miesza ze stearynianem magnezowym i tabletkuje. Waga tabletki: 220 mg. Stempel 9 mm.Przepis 6. Drazetki zawierajace 160 mg 2,6-bis- -(dwuetanoloamino)-8-szesciometylenoimino - piry- mido-[5,4-d]-pirymidyny.Tabletki wytworzone wedlug przykladu XXXI pokrywa sie w znany sposób powloka, skladajaca sie glównie z cukru i talku. Gotowe drazetki po¬ leruje sie za pomoca wosku pszczelego. Waga dra¬ zetki: 300 mg.Przepis 7. Czopki zawierajace 300 mg 2,6-bis- -(dwuetanoloamino)-8-dwuetyloamino - [5,4-d]-pi¬ rymidyny.Sklad: 1 czopek zawiera: 2,6-bis - (dwuetanoloamino)-8 - dwu- etyloamino-pirymido - [5,4-d] - piry¬ midyny 300,0 mg masa czopkowa (np. Witepsol W 45) 1450,0 mg 1750,0 mg Sposób wytwarzania: Drobnosproszkowana sub¬ stancje aktywna zawiesza sie za pomoca homoge- nizatora zanurzeniowego w stopionej i oziebionej do temperatury 37°C masie czopkowej i wylewa sie do lekko oziebionych form. Waga czopka: 1,75 g. PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 2,6-bis-(dwual- kanoloamino)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza reszte alkilowa 10 o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub benzy¬ lowa, R2 oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub Ri i R2 razeni z znaj¬ dujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznacza 5 reszte piperydynowa, podstawiona w polozeniu 2-, 3- i/lub 6 jedna lub dwoma resztami alkilowymi o 1—2 atomach wegla, reszte 1,2,5,6-czterowodo- ropirydynowa, reszte szescio- lub siedmiometyle- noiminowa, grupe 3,6-etylenoszesciometylenoimino- io wa, indolinowa lub 1,2,3,4-czetrowodoroizochinoli- nowa, R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja reszte hydroksyalkilowa o 2—3 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym R1? R2, R3 i R4 maja wyzej po- 15 dane znaczenie, a obie reszty -N(Rx)R2 sa takie same traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzy¬ many jako produkt posredni uwodorniony zwia¬ zek utlenia sie, korzystnie bez uprzedniego wy¬ osobnienia, albo zwiazek o ogólnym wzorze 3, w 20 którym A, Ai i A2 oznaczaja reszty wymienne, takie jak atomy chlorowca lub grupy hydroksylo¬ we i merkapto, podstawione reszta alkilowa, ben¬ zylowa lub fenylowa, przy czym jedna lub dwie tych reszt moze juz oznaczac reszte -N(R!)R2 lub 25 reszte ^N(R3)R4 wprowadza sie w reakcje ze zwia¬ zkiem o wzorze 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i/albo ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w tem- 30 peraturze powyzej 150°C.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1, wyrazonego wzorem 6, w którym Rx i R2 razem z znajdujacym sie miedzy nimi atomem azo- 35 tu oznaczaja reszte 1,2,5,6-czterowodoropirydyno- wa, 3-metylopiperydynowa lub 2,6-dwumetylopi- perydynowa, zwiazek o wzorze 7, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany jako produkt 40 posredni zwiazek podstawiony w polozeniu 4r utlenia sie korzystnie bez uprzedniego wyosobnie¬ nia lub zwiazek o wzorze 3, w którym A, Ax i A2 oznaczaja reszty wymienne, takie jak atomy chlo¬ rowca lub grupy hydroksylowe i merkapto, pod- 45 stawione reszta alkilowa, benzylowa lub fenylo¬ wa, przy czym jedna lub dwie z tych reszt moze oznaczac juz reszte -N(Ri)R2 lub grupe dwuetano- loaminowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4 w którym Rj i R2 maja wyzej podane 50 znaczenie i/lub z dwuetanoloamina, w podwyz¬ szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze powyzej 150°C.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,6-bis-(dwuetanoloami- 55 no)-pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o wzorze 1, wy¬ razonego wzorem 6 w którym Ri oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub benzylowa, R2 oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub Ri i R2 razem 60 z znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja pierscien szescio- lub siedmiometyleno- iminowy, reszte 3,6-etylenoszesciometylenoiminowa, indolinowa lub 1,2,3,4-czterowodoroizochinolinowa, zwiazek o wzorze 7, w którym reszty -N(ft!)R2 sa 65 takie same i posiadaja wyzej podane znaczenie,80 164 11 traktuje sie srodkiem redukujacym i otrzymany jako produkt posredni nie podstawiony w polo¬ zeniu 4 zwiazek utlenia sie korzystnie bez uprzed¬ niego wyosobnienia lub zwiazek o wzorze 3, w którym A, Ax i A2 oznaczaja reszty wymienne, takie jak atomy chlorowca lub grupy hydroksylo¬ wa i merkapto podstawione reszta alkilowa, ben¬ zylowa lub fenylowa, przy czym jedna lub dwie z tych reszt juz moga oznaczac grupy dwuetano- loaminowe lub reszte -N(Ri)R2, wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R: i R2 maja wyzej podane znaczenie i/lub z dwueta- noloamina, w podwyzszonej temperaturze, korzyst¬ nie powyzej 150°C.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,6-bis-alkanoloamino- -pirymido-[5,4-d]-pirymidyny o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub reszte benzylowa, R2 oznacza reszte alkilowa o 1—3 atomach wegla, reszte allilowa lub Ri i R2 razem z znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu oznaczaja reszte piperydynowa, podstawiona w polozeniu 2, 3 i/albo 15 12 6 reszta alkilowa o 1—2 atomach wegla, reszte 1,2,5,6-czterowodoropirydynowa, grupe szescio- lub siedmiometylenoiminowa, 3,6-etylenoszesciometyle- noiminowa, indolinowa lub 1,2,3,4-czterowodoro- izochinolinowa, R3 oznacza reszte hydroksyalkilo- wa o 2—3 atomach wegla, a R4 oznacza reszte hydroksypropylowa, zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, a obie reszty -N(R1)R2 sa takie same, traktu¬ je sie srodkiem redukujacym i otrzymany jako produkt posredni, uwodorniony zwiazek, nie pod¬ stawiony w polozeniu 4, utlenia sie, korzystnie bez uprzedniego wyosobnienia, albo zwiazek o wzorze 3, w którym A, Ax i A2 oznaczaja reszty wymienne takie jak atomy chlorowca lub grupy hydroksylowe i merkapto, podstawione reszta al¬ kilowa, benzylowa lub fenylowa, przy czym jedna lub dwie z tych reszt moze juz oznaczac reszte -N(R!)R2 lub -N(R3)R4 wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie i/lub ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 w którym R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie. WZtfR 1 W N WZÓR 2 V n K (\ k^N „A2 H—N. \ R2 H-N / \ WZdR 3 WZÓR 4 WZ0R 5KI. 12p,7/01 80 164 MKP C07d 51/60 HOCJHoCrU, HOCH2CH2 Qi D2 \ / N l NT "N CH2CH2OH XCH2CH9OH N WZÓQ 6 CH2CH2OH I NChi2CH2OH NI HOCHoCH / WZÓD 7 PL