PL80108B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck and CO., Inc. Rabway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 2-podstawionych pochodnych benzimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-podstawionych pochodnych benzimidazolu, które, jak stwierdzono, moga b*yc uzyteczne jako srodki przeciw robakom (Helminthia) w leczeniu roba- czyc (Helminthiases). W szczególnosci wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 2-(4-tiazoli- lo)-benzimidazolu podstawionego w pierscieniu iDenzimidazolowym grupami amidowymi lub kar- baminowymi w pozycji 5 lub 6.Benzimidazole podstawione w pozycji 2 rózny¬ mi grupami byly juz opisywane i proponowane do róznych zastosowan. Niektóre z tych zwiazków, w szczególnosci 2-arylo- i 2-heterobenzimidazole sa znane jako srodki przeciw robakom, podczas gdy inne sa stosowane jako antymetabolity.Sposób wedlug wynalazku jest nowy, poniewaz polega na wprowadzeniu grupy karbaminowej do pierscienia benzemidazolowego przez acylowanie odpowiedniego aminobenzimidazolu. Zaden ze zna¬ nych opisów patentowych nie podaje takiej metody wytwarzania 2-podstawionych benzimidazoli. Znana jest wprawdzie szeroko metoda acylowania amin, ale nie znany jest sposób otrzymywania karbami- nianu 5(6)benzimidazolu ta technika.Produktami wytwarzanymi nowym sposobem wedlug wyznalazku sa takie pochodne benzimida¬ zolu, które sa przedstawione ogólnym wzorem 1, w którym R oznacza nizsza grupe alkoksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa, zas grupa karba- minowa R-(CO)-NH- wystepuje w czasteczce w 10 15 25 30 pozycji 5 lub 6. W okresleniu R pod pojeciem nizsza grupa alkoksylowa rozumie sie proste i rozgalezione lancuchy rodników alkoksylowych zawierajacych 1—10 atomów wegla. Korzystnymi zwiazkami odpowiadajacymi powyzszemu wzoro¬ wi 1 sa takie, w których R oznacza grupe izopro- poksylowa, fenylowa lub p-fluorofenylowa.Zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku, odznaczaja sie wybitna aktyw¬ noscia przeciw robakom, dzieki czemu moga byc stosowane do leczenia robaczyc u zwierzat. Scho¬ rzenie lub grupa schorzen, zwanych ogólnie roba- czyca, powstaje wskutek zaatakowania organizmu zwierzecego przez pasozytnicze robaki, znane pod lacinska nazwa Helminthes. Robaczyca stanowi obszerny i powazny problem ekonomiczny w hodowli zwierzat domowych, takich jak swinie, owce, krowy, kozy, psy, drób. Obok tasiemców, grupa robaków zwanych nematodami wywoluje szeroko rozprzestrzenione i czesto powazne infek¬ cje u róznych rodzajów zwierzat. Pewne gatunki nematod wywoluja przykre infekcje u ludzi, szcze¬ gólnie w klimacie tropikalnym. Najbardziej po¬ spolite rodzaje nematod atakujacych zwierzeta to: Haemonchus, Trichostrongylus Óstertagia, Nema- todirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capilaria, Heterakis i Ancylostoma. Niektóre z nich jak Trichostrongy¬ lus, Nematodirus i Copperia atakuja przewaznie 8010880108 jelita, inne jak Haemonchus i Ostertagia wystepu¬ ja najczesciej w zoladku.Pasozytnicze infekcje zwane robaczycami powo¬ duja anemie, niestrawnosc, oslabienie, utrate wagi, ciezkie uszkodzenie scianek jelit, zas nieleczone czesto powoduja smierc zaatakowanego zwierzecia.Karbaminiany i acyloamino-benzimidazole, wy¬ tworzone sposobem wedlug wynalazku, wykazuja nieoczekiwanie wysoka aktywnosc przeciwko tym robakom.Zwiazki te, stosowane jako srodki przeciw ro¬ bakom, mozna podawac doustnie/ w dawkach jed¬ nostkowych w postaci kapsulek, pigulek, tabletek lub leku cieklego. Leki w postaci cieklej sa to zazwyczaj wodne zawiesiny lub dyspersje sklad¬ nika czynnego wraz z nosnikiem, np. bentonitem, srodkiem zwilzajacym lub innym srodkiem pomo¬ cniczym. Na ogól zawieraja one równiez srodek przeciwpieniacy. . • Kapsulki i pigulki zawieraja skladnik czynny zmieszany z nosnikiem, np. skrobia, talkiem, stea¬ rynianem magnezu lub fosforanem dwuwapnio- wym. Jesli srodek przeciwko robakom podawany jest wraz z pasza, to nalezy go z nia dobrze wy¬ mieszac lub tez uzyc jej jako przykrywki, albo dodac go w postaci pastylek do gotowej paszy.Srodki przeciw robakom, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, mozna równiez aplikowac zwie¬ rzetom w postaci zastrzyków dozoladkowych, do¬ miesniowych i dotchawicowych. W tym przypadku benzimidazol rozpuszcza sie lub dysperguje w no¬ sniku cieklym.Optymalna ilosc srodka czynnego stosowanego w celu osiagniecia najlepszych rezultatów zalezy oczywiscie do rodzaju poszczególnego benzimida- zolu, gatunku leczonego zwierzecia oraz rodzaju i groznosci robaczycy. W ogólnosci dobre wyniki ze zwiazkami wytworzonymi wedlug wynalazku u- zyskano przy podawaniu ich doustnym w ilosci okolo 5—125 mg na 1 kg wagi zwierzecia, przy czym cala dawke podawano jednorazowo lub tez dzielono na drobne dawki, rozlozone na stosunko¬ wo krótki okres czasu 1—2 dni. Stosujac zwiazki zalecane wedlug wynalazku uzyskano znakomite wyniki leczenia robaczyc u zwierzat domowych przy podawaniu 10—70 mg/kg wagi zwierzecia w dawce jednorazowej. Sposoby techniczne podawa¬ nia tych srodków zwierzetom sa znane specjalistom w zakresie weterynarii.Srodki przeciw robakom, wytworzone "sposobem wedlug wynalazku, znalazly najpierw zastosowa¬ nie do leczenia i/lub zapobiegania robaczycom u zwierzat domowych, np. owiec, bydla, koni, psów, Swin i kóz. Sa one jednak skuteczne równiez w leczeniu robaczyc spotykanych i u innych zwie¬ rzat.Celem wynalazku jest podanie sposobu wytwa¬ rzania nowych pochodnych benzimidazolu, w szcze¬ gólnosci nowego sposobu wytwarzania zwiazków benzimidazolu o wzorze 1.Osiagniecie tego celu i wyplywajacych z niego korzysci zapewnia nowy sposób wytwarzania 2-(4- -tiazolilo)-benzimidazoli o wzorze 1, polegajacy na reakcji zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym R oznacza te same grupy co we wzorze 1, zas X oznacza grupe wodorotlenowa, a- minowa, acyloksylowa, arylosulfonyloksyIowa, al- kilosulfonyloksylowa, nizsza alkoksylowa i arylo- 5 ksylowa, a nastepnie wydzieleniu otrzymanego- produktu.Stwierdzono, ze benzimidazole wedlug wynalaz¬ ku o wzorze 1 mozna otrzymac bezposrednio ze zwiazków o wzorze 2 przez dzialanie na nie okre- 10 slonymi odczynnikami w warunkach nizej poda¬ nych.Sposób wedlug wynalazku polega, ogólnie bio¬ rac, na acylowaniu podstawnika aminowego wy¬ stepujacego w pozycji 5 lub 6 pierscienia benzi- 15 midazolowego za pomoca odczynnika, który reaguje dajac produkt o wzorze 1 stanowiacy surowiec wyjsciowy podstawiony grupa karbaminowa lub amidowa.W sposobie wedlug wynalazku, aminowy suro- 20 wiec wyjsciowy reaguje z odczynnikiem o wzorze R-CO-Xi, w którym R oznacza grupe nizsza al¬ koksylowa, w szczególnosci izopropoksylowa, fe- nylowa lub p-flourofenylowa, a Xx oznacza chlo¬ rowiec (np. chlor, brom lub fluor), lub nizsza gru- 25 pe alkilosulfonyloksylowa, np. metylosulfonyloksy- lowa, arylosulfonyloksylowa, np. tolueno-4-sulfo- nyloksylowa, lub ich pochodne podstawione nie- reaktywnymi podstawnikami. Jako odczynniki te¬ go typu mozna stosowac: chloromrówczan izopro- 30 pylu, chlorek benzoilu, chlorek p-fluorobenzoilur Weglan izopropylometylosulfonylu, weglan izopro- pylo-tolueno-4-sulfonylu i podobne odczynniki te¬ go typu.Powyzsza reakcje mozna przeprowadzic, dziala- 35 jac na surowiec wyjsciowy o wzorze! 2 równomo- lowa iloscia srodka acylujacego w srodowisku u- latwiajacym przebieg reakcji. Stwierdzono, ze sro¬ dowisko wodne jest zupelnie odpowiednie, jakkol¬ wiek reakcje mozna prowadzic w jakimkolwiek 40 obojetnym rozpuszczalniku, np. w eterach, alko¬ holach, np. izopropanolu, ketonach, np. acetonie oraz w ich wodnych mieszaninach, jak tez w in¬ nych rozpuszczalnikach tego typu.Srodki wiazace zasady, takie jak kwasne wegla¬ ny metali alkalicznych, np. kwasny weglan sodo¬ wy, pirydyna i inne tym podobne zwiazki moga byc obecne w srodowisku reakcji, jednakze sprzy¬ jaja one reakcji dwuacylacji, to jest powoduja acy- lowanie zarówno przy azocie Nj, jak i przy azo¬ cie zwiazanym z weglem w pozycji 5 lub 6, w przypadku kiedy w trakcie reakcji zachodzi wy¬ wiazywanie sie kwasów.Reakcje korzystnie jest prowadzic w nadmiarze 55 rozpuszczalnika i w temperaturach nizszych od po¬ kojowej. Korzystna jest temperatura reakcji od o^ kolo —20° do okolo 50°C, najkorzystniej od okolo- 0° do 25°C.Korzystnie mozna dodawac amine do rozpusz- 60 czalnika w temperaturze okolo 0° do 5°C w atmo¬ sferze azotu, a nastepnie dodawac srodek acyluja- cy w ciagu krótkiego okresu czasu, jednoczesnie energicznie mieszajac. Zawiesina reagentów prze¬ chodzi coraz wolniej do roztworu w miare wydzie- 65 lania sie kwasu jako produktu ubocznego w trak- 45 5080108 5 cie postepowania reakcji i w wyniku reakcji sole produktu z kwasem wytracaja sie z trudnoscia. Z tego wzgledu dodaje sie wówczas zasady w celu zobojetnienia wydzielajacego sie kwasu.Zasadami, które moga do tego sluzyc, sa roz¬ twory kwasnych weglanów metali alkalicznych, np. kwasnego weglanu sodowego lub potasowego, we¬ glanów metali alkalicznych, rozcienczone roztwory wodorotlenków metali alkalicznych, kwasnych we¬ glanów, weglanów i wodorotlenków metali ziem alkalicznych, jak równiez organiczne srodki wia¬ zace zasady, np. pirydyna, pikolina i trójalkiloa- miny. Po dodaniu zasady, powstala breje reakcyjna poddaje sie dojrzewaniu przez pozostawienie jej na krótki okres czasu w temperaturze reakcji. W koncu stala substancje odsacza sie, przemywa i rekrystalizuje w celu uzyskania czystego produk¬ tu.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na reakcji surowca wyjsciowego o wzorze 2 z czynni¬ kiem acylujacym o wzorze R-(CO)-X2, w którym R oznacza grupe nizsza alkoksylowa, w szczegól¬ nosci izopropoksylowa, fenylowa lub p-fluorofeny- lowa, a X2 oznacza grupe nizsza alkoksylowa lub aryloksylowa, która moze byc dalej podstawiona obojetnym podstawnikiem, np. alkilem, który nie ma wplywu na przebieg reakcji, i otrzymanie zada¬ nego produktu koncowego. Odczynniki tego typu obejmuja proste weglany, np. weglan dwuizopro- pylowy i izopropylofenylowy, jak i tym podobne odpowiedniki. Odczynnikami tego rodzaju moga byc równiez bezwodniki, amidy i nizszoalkilowe estry kwasu benzoesowego i p-fluorobenzoesowego oraz same kwasy, zas z estrów benzoesany i p-fluo- robenzoesany metylu, etylu, propylu, izopropylu itd.Tak wiec podstawiony grupa aminowa benzimi- dazol o wzorze 2 poddaje sie reakcji z weglanem w celu uzyskania zwiazków podstawionych grupa karbaminowa, lub reakcji z estrem celem uzyska¬ nia benzimidazoli podstawionych grupa amidowa, o wzorze 1.Zalecana metoda przeprowadzenia powyzszej reakcji polega na zaladowaniu aminowego surowca wyjsciowego do reaktora, zawierajacego znaczny nadmiar czynnika acylujacego, to znaczy weglanu lub estru, a nastepnie na ogrzewaniu w podwyz¬ szonej temperaturze, az wydzielajacy sie w reakcji alkohol zostanie usuniety przez destylacje. Korzy¬ stny nadmiar weglanu lub estru wyraza sie sto¬ sunkiem molowym 2:1—25:1 w stosunku do ilos¬ ci uzytej aminy wyjsciowej.W czasie reakcji mieszanine skladników ogrze¬ wa sie od okolo 75°C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny (zaleznej od rodzaju surowców wyjscio¬ wych) pod deflegmatorem ogrzewanym para i u- trzymuje w tych warunkach tak dlugo, az prze¬ stanie oddestylowac alkohol, co oznacza, ze reakcja przebiegla do konca. Nadmiar weglanu albo estru usuwa sie nastepnie pod próznia, a pozostalosc przemywa dodatkowa iloscia alkoholu. Pozostala zawiesine rozciencza sie nadmiarem wody i mie¬ sza przez krótki okres czasu w celu usuniecia wszelkich sladów kwasu karbonowego lub karbo^ ksylowego. Otrzymany rozpuszczalnik mozna na¬ stepnie odzyskac przez zwykle saczenie i rekry¬ stalizacje.We wszystkich powyzszych reakcjach mozna o- czywiscie stosowac i inne podobne zwiazki oraz 5 warunki reakcji. Zrozumiale jest równiez, ze reak¬ cje powyzsze opisane jako periodyczne mozna tez prowadzic znanym sposobem ciaglym. Ponadto, chociaz reakcje te opisano jako prowadzone pod cisnieniem atmosferycznym, mozna je równiez pro- io wadzic pod cisnieniem nizszym lub wyzszym od atmosferycznego.Sole zlozone ze zwiazków o wzorze 1 z kwasa¬ mi mozna otrzymac przez reakcje tych zwiazków z odpowiednim kwasem. W ten sposób mozna o- 15 trzymac sole organiczne lub nieorganiczne, jak np. chlorowodorki, azotany, dwusiarczany, podfosfory- ny, fosforany, dwualkilofosforany, cukrany, cykla- miniany, metenosulfoniany, sulfaminiany, mleczany, maloniany, maleiniany, askorbiniany, pirogronia- 20 ny, cytryniany, gliceryniany, glukoniany, glukoro- niany, glicerofosforany i etylosiarczany. Sole zlo¬ zone z aminami mozna otrzymac przez reakcje z od¬ powiednia amina. W razie potrzeby jako srodki przeciw robaczycom mozna stosowac sole nietok- 25 syczne.Zwiazki aminowe o wzorze 2 stosowane jako su¬ rowce wyjsciowe w sposobie wedlug wynalazku mozna otrzymywac w dowolny sposób. Stwierdzono, ze do ich otrzymania szczególnie dogodny jest spo- 30 sób, w którym wychodzi sie z nitrowej pochodnej fenylenodwuaminy o wzorze 4, w którym grupa nitrowa moze wystepowac w pierscieniu w pozycji 4 lub 5. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z pochod¬ na tiazolu o wzorze 5, w czasie której zachodzi 35 zamkniecie pierscienia z utworzeniem przejsciowe¬ go benzimidazolu o wzorze 6.Reakcje te przeprowadza sie, dzialajac na feny- lenodwuamine tiazolilo-4-karboksyaldehydem w roztworze wodnym w obecnosci soli miedziowej, 40 np. octanu miedziowego. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia roztworu pod chlodnica zwrotna do momentu, az zaniknie niebieska barwa soli miedziowej, po czym bedaca w nadmiarze sól miedziawa zobojetnia sie siarkowodorem, a staly 45 produkt wydziela z mieszaniny.Otrzymana pochodna nitrowa redukuje sie na¬ stepnie wodorem w obecnosci katalizatora redukcji, np. palladu lub platyny osadzonej na weglu drzew¬ nym w roztworze alkoholowym o temperaturze 50 od okolo —10° do 100°C do momentu, az wodór przestanie reagowac, przy czym uzyskuje sie pro¬ dukt bedacy surowcem wyjsciowym o wzorze 2.Do wytwarzania tego surowca wyjsciowego moz¬ na w razie potrzeby stosowac inne metody syntezy, jednakze podana wyzej jest najbardziej dogodna.\Równiez surowiec wyjsciowy przed dalszym jego uzyciem nie wymaga wyodrebnienia ani oczyszcze¬ nia.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku bez ograniczenia jego zakresu.Przyklad I. Synteza nitropodstawionych pro¬ duktów przejsciowych. Mieszanine 0,1 mola p-ni- tro-o-fenylenodwuaminy i 0,1 mola tiazolilo-4-kar- 65 boksyaldehydu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w 55 6080108 250 ml wody zawierajacej jeden równowaznik oc¬ tanu miedziowego do momentu, az zaobserwowano zanik blekitne} barwy soli miedziowej. Wydzielona sól miedziawa usunieto przez odsaczenie i z po¬ wrotem zdyspergowana w 100 ml wody o tempe¬ raturze 75°C. Nastepnie pod powierzchnie roztwo¬ ru wprowadzono nadmiar siarkowodoru, a otrzy¬ mana substancje stala odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po odsaczeniu, usunieciu siarczku miedziowego i rekrystalizacji surowego produktu z 50% wodnego roztworu metanolu uzyskano czy¬ sty 2-(4-tiazolrlo)-5-(6)-nitrobenzimidazol o tempe¬ raturze topnienia 240—242°C.Przyklad II. Redukcja do aminy: Roztwór 0,1 mola 2-(4-tiazolilo)-5-(6)-nitrobenzimidazolu z przykladu I w 750 ml etanolu redukowano pod cisnieniem 3 atm w temperaturze 25°C w obec¬ nosci 4,5 g 5°/o-go palladu osadzonego na weglu drzewnym tak dlugo, az ulegla pochlonieciu teo¬ retyczna ilosc wodoru (0,3 mola). Mieszanine reak¬ cyjna ogrzewano nastepnie pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, po czym oddzielono katalizator przez odsaczenie. Przesacz zatezono pod próznia az do uzyskania mozliwie najgestszej papki, która od¬ stawiono w celu dojrzewania w temperaturze 0— —5°C przez 1 godzine, po czym substancje stala odsaczono, przemyto zimnym etanolem i wysuszo¬ no, uzyskujac czysty 5(6)-amino-2-(4-tiazolilo)-ben- zimidazol o temperaturze topnienia 232—233°C.Przyklad III. Synteza karbaminianów po¬ przez chlorowcomrówczan. Do 0,1 mola 2-(4-tiazo- lilo)-5(6)-amino-benzimidazolu z przykladu II, za¬ wieszonego w 250 ml wody o temperaturze 5°C, dodano w atmosferze azotu 0,11 mola chloromrów- czanu izopropylu i mieszano energicznie przez 30 minut. Zawiesina przechodzila powoli do roztworu, a po calkowitym zakonczeniu reakcji, trwajacej o- kolo 2 godzin, z trudem wydzielala sie sól uretanu.Nastepnie dodano stezonego roztworu kwasnego weglanu sodowego w celu zobojetnienia chlorowo¬ doru i pozostawiono zawiesine na przeciag 1 go¬ dziny w temperaturze 5°C w celu dojrzenia. Sub¬ stancje stala odsaczono, przemyto woda i przekry¬ stalizowano z goracego izopropanolu, uzyskujac 2- -(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonyloamino-benzi- midazol o temperaturze topnienia 240°—242°C.Przyklad IV. System amidu poprzez haloge¬ nek acylu. Reakcje z przykladu III powtórzono z ta róznica, ze zamiast chloromrówczanu izopropylu uzyto chlorku benzoilu, jako zasade zastosowano pirydyne, zas reakcje prowadzono w acetonie. Za¬ chowujac te same-pozostale warunki reakcji i sto¬ sujac te same zabiegi, uzyskano 2-(4-tiazolilo)-5(6)- -benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 248—249°C.Przyklad V. Synteza amidu poprzez kwas.Reakcje z przykladu IV powtórzono z ta róznica, ze jako srodek acylujacy zastosowano kwas p-fluo- robenzoesowy, a jako rozpuszczalnika i srodka od¬ wadniajacego uzyto ksylenu wrzacego pod chlod¬ nica zwrotna. W tych warunkach uzyskano 2-(4- -tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino-benzimidazolo temperaturze topnienia 279—280°C.Przyklad VI. Synteza amidu poprzez ester. 8 10 15 20 25 35 45 50 55 60 Zawiesine 0,1 mola 2-(4-tiazolilo)-5(6)-amino-benzi- midazolu w 100 ml benzoesanu etylu ogrzewano do temperatury .100°C pod deflegmatorem chlo¬ dzonym para do momentu, w którym etanol prze¬ stal oddestylowywac (3 godziny). Nadmiar benzoesa¬ nu etylu usunieto nastepnie pod próznia, a pozostalosc przemyto trzykrotnie po 50 ml izopropanolu. Za¬ wiesine rozcienczono nastepnie za pomoca 150 ml wody i mieszano jeszcze przez 1 godzine w tem¬ peraturze 5°C. Substancje stala odsaczono, przemy¬ to i przekrystalizowano z goracego izopropanolu, uzyskujac czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 248°—249°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze ja¬ ko srodek acylujacy zastosowano ester etylowy kwasu p-fluorobenzoesowego. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyska¬ no 2- (4-tiazolilo)-5(6)-p-fluorobenzoiloamino-benzi- midazol o temperaturze topnienia 279°—280°C.Przyklad VII. Synteza karbaminianu poprzez weglan dwualkilowy. Zawiesine 0,05 mola 2-(4-tia- zolilo)-5(6)-ambinobenzimidazolu w 100 ml wegla¬ nu izopropylu o temperaturze wrzenia 145°C o- grzewano do 90°C pod deflegmatorem chlodzonym para do momentu ustania destylacji izopropanolu (2 godziny). Nadmiar weglanu izopropylu usu¬ nieto nastepnie pod próznia, a pozostalosc przemy¬ to trzy razy po 50 ml izopropanolu. Zawiesine roz¬ cienczono nastepnie 100 ml wody i mie¬ szano przez 1 godzine w temperaturze 5°C. Sub¬ stancje stala odsaczono, przemyto i przekrystalizo¬ wano z goracego izopropanolu, uzyskujac czy¬ sty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonyloamino- -benzimidazol o temperaturze topnienia 240°— —242°C.Przyklad VIII. Synteza karbaminianu po¬ przez weglan alkilowo-arylowy. Reakcje z przy¬ kladu VII powtórzono z ta róznica, ze jako sro¬ dek acylujacy zastosowano weglan izopropylowo- -fenylowy. Zachowujac, te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-(4-tia- zolilo)-5 (6)-izopropoksykarbonyloamino-benzimida- zol o temperaturze topnienia 240°—242°C.Przyklad IX. Synteza karbaminianu poprzez weglan alkilowo-tolueno-4-sulfonylowy. Do 0,1 mo¬ la 2-(4-tiazolilo)-5(6)-aminobenzimidazolu z przy¬ kladu II zawieszonego w 250 ml eteru w tempe¬ raturze 5°C dodano w atmosferze azotu 0,11 mola weglanu izopropylowo-tolueno-4-sulfonylowego i mieszano energicznie przez 30 minut. Zawiesina przechodzila powoli do roztworu, a po zakoncze¬ niu reakcji trwajacej okolo 2 godzin z trudem wy¬ dzielil sie powstaly uretan. Wtedy dodano nasyco¬ nego roztworu weglanu sodowego w celu zobojet¬ niania wydzielonego kwasu, a zawiesine pozosta¬ wiono na 2 godziny w temperaturze 5°C w celu dojrzewania. Substancje stala odsaczono, przemy- /to woda i przekrystalizowano z goracego izopro¬ panolu, uzyskujac 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksy- karbonyloamino-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 240°—242°C.Sole produktów, otrzymanych w powyzszych przykladach mozna wytwarzac przez reakcje wol¬ nej zasady z kwasem lub amina w sposób opisa-80 108 9 ny wyzej. Tak wiec np. chlorowodorek wytwarza sie przez rozpuszczenie zasady (0,1 mola) w roz¬ puszczalniku, np. w wodzie (75 ml) lub innym od¬ powiednim rozpuszczalniku i dodanie 0,11 mola stezonego kwasu solnego. Temperature podwyzsza sie powoli do 35°C, po czym latwo wydziela sie substancja stala. Zawiesine chlodzi sie nastepnie do temperatury 0°C, odsacza, a substancje stala przemywa woda i suszy. W podobny sposób mozna wytworzyc i inne sole lub tez wytwarzac jedna z drugiej przez rekombinacje jonów na zywicach jonowymiennych. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-podstawionych pochod¬ nych benzimidazolu o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza nizsza grupe alkoksylowa, fenylowa lub p-fluo- rofenylowa, zas grupa R-(CO)-NH- wystepuje w pozycji 5. lub 6 pierscienia benzimidazolowego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, grupe wodorotlenowa, aminowa, acylo- ksylowa, nizsza alkoksylowa, aryloksylowa, arylo- sulfonyloksylowa lub alkilosulfonyloksylowa, a na¬ stepnie wydziela pozostale produkty reakcji, przy czym gdy X oznacza atom chlorowca lub grupe 10 acyloksylowa, sulfonyloksylowa lub arylosulfony- loksylowa reakcje prowadzi sie przez zmieszanie skladników w temperaturze od okolo —10° do 50°C stosujac skladniki w ilosciach równomolo- 5 wych w obecnosci rozpuszczalnika.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje sie wode, alkohole, e- tery, ketony lub ich mieszaniny z woda, przy czym przed lub po rozpoczeciu reakcji do mieszaniny io dodaje sie zasad wiazacych wydzielajacy sie kwas, takich jak weglany, kwasne weglany lub wodoro¬ tlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, pirydyna, pikolina, trójalkiloaminy i ich miesza¬ niny. 15

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy X we wzorze 3 oznacza grupe wodorotlenowa, aminowa, nizsza alkoksylowa lub aryloksylowa reakcje prowadzi sie przez zmieszanie benzimida¬ zolu podstawionego grupa aminowa z nadmiarem 20 srodka acylujacego w temperaturze od okolo 750, do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, przy czym reakcje prowadzi sie tak dlu¬ go, az alkohol, amoniak lub woda zostana usunie¬ te przez oddestylowanie. 25

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze weglan, amid, kwas lub ester stosuje sie w nad¬ miarze od okolo 2:1 — 25:1 w stosunku do ilosci benzimidazolu podstawionego grupa aminowa. -mxq WZOR i O II D-CNH- --co- WZOR 2 O o II (f^r-NH\ l-CNH—H- [ C— ^sN/ CCH3 WZOR 380108 09N- ^ NH, NH, WZÓR 4 N l CHO S' WZOD 5 C^t iLLNlA1 Ufr . . ,. ..... ci *-* «i«l PZG w Pab., zam. 1586-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL