PL80105B1

PL80105B1 -

Info

Publication number: PL80105B1
Application number: PL13439569A
Authority: PL
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-06-25
Publication date: 1975-08-30
Also published as: NL6909075A; ES368719A1; CH521994A; FR2014325A1; AT291995B; BR6910206D0; SE343865B

Description

Uprawniony z patentu: Merck and CO.,Inc. Rahway (Stany Zjednoczo¬ ne Ameryki) Sposób wytwarzania 2-/4-tiazolilo/-5/6/-izopropoksy-karbonylo- aminobenzimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-/4-tiazolilo/-5/6/-izopropoksykarbonyloamino- benzimidazolu w postaci wolnej zasady lub soli ad¬ dycyjnej z kwasem, srodka czynnego przeciw ro¬ bakom pasozytniczym.Stwierdzono, ze produkt ten posiada wybitne dzialanie przeciwko robakom w leczeniu' robaczyc u zwierzat.Benziknidazole posiadajace rodnik heteroarylowy w pozycji 2 znane sa jako srodki dzialajace prze¬ ciw robakom pasozytniczym. Przedstawiono je na przyklad w amerykanskim opisie patentowym nr 3017415. Pewne 2-heteroarylo-5-amindbeinzimidazo- le zostaly równiez opisane i zastrzezone w litera¬ turze patentowej, na przylklad w belgijskim opisie patentowym nr 655 925. Chociaz te zwiazki zosta¬ ly uznane jako dzialajace przeciw robakom, nadal prowadzone sa badania nad bardziej skutecznymi srodkami przeciwko robakom szczególnie nicie¬ niom, które sa odporne calkowicie lub czesciowo na znane zwiazki. Zgodnie z obecnym wynalaz¬ kiem opracowano sposób wytwarzania zwiazków 0 wysokiej aktywnosci i o szerokim zakresie dzia¬ lania przeciwrobaczycowego.Sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 2, w którym X onacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, etylowa lub izorpropylowa, przez poddanie reakcji z alkoho¬ lem izopropylowym i/lub jego pochodna z meta- 10 15 20 25 30 lem, w temperaturze okolo 65—100oC, a nastepnie wyodrebnia w postaci wolnej zasady d ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem. Jako pochodna alkoholu izopropylowgo stosuje sie izo- propylan glinowy, sodowy, potasowy lub magnezo¬ wy, jednak korzystnie jest stosowac do reakcji mieszanine alkoholanu z alkoholem, zwlaszcza mie¬ szanine alkoholu izopropylowego z lizopropylanem glinowym.W sposobie wedlug wynalazku alkohol izopropy¬ lowy stosuje sie do reakcji w dostatecznym nad¬ miarze w zastosowaniu jako reagenta i rozpusz¬ czalnika, w zwiazku. z czym ilosc uzytego do re¬ akcji alkoholu moze wahac sie w szerokich gra¬ nicach.Mozna oczywiscie w sposobie wedlug wynalazku stosowac równiez inne odpowiednie obojetne roz¬ puszczalniki, takie jak weglowodory alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane, etery, ketony, sulfotlenek dwumetylowy, formamid dwu- metylowy i inne.Izopropylam metylu i/lub alkohol izopropylowy moga byc uzyte w zasadzie w dowolnej ilosci, jed¬ nakze co najmniej w stosunku rówinomolowym * do drugiego reagenta.Mozna równiez przyspieszyc reakcje za pomoca katalizatorów, aczkolwiek reakcja przebiega cal¬ kowicie takze bez jego zastosowania. Jako katali¬ zatory stosuje sie zasadowe wodorki metali, takie jak wodorek sodu, potasu, litu, wapnia lub nawet 801053 wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenki meta¬ li alkalicznych i wodorotlenki metali ziem alka¬ licznych, w ilosciach katalitycznych.Reakcje prowadzi sie przez wprowadzenie wyj¬ sciowego benzimidazolu o wzorze 2 do odpowied¬ niego rozpuszczalnika zawierajacego izopropanol, podgrzanie do odpowiedniej temperatury i dodanie izopropylanu metalu lub katalizatora. Mieszanine ogrzewa ,sie do odpowiedniej temperatury i utrzy¬ muje w tej temperaturze w ciagu czasu wystarcza¬ jacego dla usuniecia alkoholu lub tiolu, tworzacego sie podczas reakcji, korzystnie przez destylacje na kolumnie. Alkohol lub tiol o wzorze R—XH, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, tworza sie wskutek reakcji wymiany grupy izo- propoksylowej na grupe R—X. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i za- teza, po czym po oziebieniu wytraca osad, stano¬ wiacy surowy produkt, który oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z izopropanolu lub z innego od¬ powiedniego rozpuszczalnika.Reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatury, praktycznie w granicach 65—100°C, gdyz w tym zakresie temperatury nastepuje usu¬ wanie tworzacych sie podczas reakcji nizej wrza¬ cych alkoholi, natomiast przy wyzej wrzacych al¬ koholach mozna zastosowac cisnienie ponizej atmo¬ sferycznego w celu usuwania alkoholu ze srodo¬ wiska reakcji.W procesach periodycznych reakcja na ogól kon¬ czy sie w ciagu okolo 1—24 godzin, jednak ten okres czasu moze róznic sie w zaleznosci od usta¬ lonych warunków reakcji i reagentów.Jakkolwiek sposób wedlug wynalazku opisano w odniesieniu do procesu periodycznego i pod ci¬ snieniem atmosferycznym, wynalazek obejmuje swym zakresem proces ciagly i w warunkach ci¬ snienia ponizej lub powyzej atmosferycznego, w odpowiednim rezimie technologicznym.Sole addycyjne z kwasem- zwiazku o wzorze 1 moga byc wytwarzane przez poddanie zwiazku re¬ akcji z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, w celu otrzymania soli takich jak chlorowodorek, azotan, wodorosiarczan, fosforyn, fosforan, dwuailkilofosforany, cukrzan, cyklamenian, rnetanosiulfonian, sulfonian, sulfaminian, mleczan, malonian, jablczan, askorbinian, pirowiniany, cy¬ trynian, glicerynian, glikonian, glikoronian, glice- rynofosforan i etylosiarezan.Zwiazki o wzorze 2, uzyte jako substancje wyj¬ sciowe w sposobie wedlug wynalazku, moga byc wytworzone kilkoma sposobami, jednak jeden z nich jest szczególnie korzystny. W sposobie tym jako produkt wyjsciowy stosuje sie pochodna fe- nylenodwuaminy o wzorze 3. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z pochodna tiazolu o wzorze 4 w celu cyklizaoji grup aminowych z wytworzeniem ben¬ zimidazolu z 'podstawiona w pozycji 8/6/ grupa ni¬ trowa.Proces prowadzi sie przez poddanie reakcji feny- lenodwuaminy z tiazolilo-4-karboksyaldehydem w roztworze wodnym w obecnosci soli miedziowej ta¬ kiej jak octan miedzi. Reakcje prowadzi sie pod chlodnica zwrotna do zaniku niebieskiego zabar¬ wienia soli miedziowej, po czym sól miedziowa wy- 4 traca se siarkowodorem w postaci siarczku mie¬ dzi i z mieszaniny uzyskuje sie produkt staly.Nitro-podstawiony pólprodukt poddaje sie lagod¬ nemu uwodornieniu do aminy, w obecnosci kata- 5 lizatora -palladowego lub platynowego w tempera¬ turze 20—100°C, nastepnje acyluje 2-/4-tiazolilo/- -5/6/-aminobenzimidazol za pomoca nizszego alki- lochloromrówczanu takiego jak chloromrówczan metylu, etylu lub propylu, w srodowisku wodnym. 10 w temperaturze 0—5°C celem wytworzenia podsta¬ wionego karbaminianem zwiazku o wzorze 2.W ten sam sposób moga byc wytworzone tio- uretany o wzorze 2, przez uzycie do acylowania odpowiedniego nizszego alkilotiochloromrówczanu. !5 Sole kwasowe produktu wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie przez poddanie reakcji wolnej zasady z kwasem.Tak na przyklad chlorowodorek wytwarza sie w 75 ml wody lub w innym rozpuszczalniku i do- 20 daje 0,11 mola stezonego kwasu solnego. Tempe¬ ratura wzrasta do 35°C i wytraca sie chlorowodo¬ rek produktu w postaci stalej. Po oziebieniu do temperatury 0°C i przesaczeniu osad .przemywa sie zimna woda i suszy. Inne sole mozna wytwarzac 25 w podobny sposób lub tez z innych soli za pomo¬ ca reakcji wymiany z wymieniaczem jonowym.Choroba wzglednie grupa chorób zwanych ogól¬ cie robaczyca powstaje przez zarobaczenie ciala zwierzecia pasozytniczymi robakami, glównie jeli- 30 towymi. Robaczyca stanowi wazki i powazny pro¬ blem ekonomiczny jesli chodzi o zwierzeta domo¬ we talcie jak swinie, owce, bydlo, kozy, psy i drób.Sposród tych pasozytów, grupa nicieni powoduje rozpowszechniona i czesto powazna infekcje róz- 35 mych gatunków zwierzat. Pewne gatunki nicieni wywoluja równiez klopotliwe infekcje u ludzi, zwlaszcza w klimacie tropikalnym.Sposród najbardziej rozpowszechnionych gatun¬ ków nicieni, atakujacych zwierzeta nalezy wymie- 40 nic Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Ne- matodirus, Cooperiia, Bunostomuim, Oesophagosito- mum, Chabertia, Trichuris, Ascaria, Capillaria, He- terakis i Ancyglostoma. Niektóre z nich atakuja przewaznie przewód jelitowy, inne natomiast prze- 45 waznie zoladek. Infekcja pasozytnicza, znana jako robaczyca wywoluje anemie, niedozywienie, osla¬ bienie, utrate wagi, ciezkie uszkodzenia scianek przewodu jelitowego i w przypadku, gdy nie jest * leczona, czesto konczy sie smiercia zarazonego 50 zwierzecia.Stwierdzono, ze 2-/4-tiazolilo/-5/6/-izopropoksy- karbonyloaminobenzimidazol wytworzony sposobem wedlug wynalazku posiada nieoczekiwanie skutecz¬ ne dzialanie przeciw robakom pasozytniczym. 55 ZWiazek ten, jako srodek przeciw robaczycy mo¬ ze byc stosownay doustnie w postaci kapsulek, pi¬ gulek, tabletek lub plynów. Preparat z • substan¬ cja czynna wytworzona sposobem wedlug wyna¬ lazku moze stanowic wodna zawiesine lub dysper- 60 sje srodka czynnego lacznie z nosnikiem, takim jak -bentonit oraz ze srodkiem zwilzajacym lub z inna zaróbka. Zazwyczaj preparaty stosowane w postaci dozowanych plynów zawieraja takze srodki przeciWpieniace. 65 Kapsulki i pigulki zawieraja srodek czynny r\ 80105 z nosnikiem takim jak skrobia, talk, stearynian magnezu lub fosforan dwuwapniowy. Jesli srodek przeciw robaczycy ma byc podawany jako dodatek do karmy, moze byc do niej wprowadzony przez dokladne wymieszanie lub w postaci odpowiedniej przyprawy albo tez w postaci pigulek. Zwiazek czynny moze byc takze stosowany w postaci za¬ strzyków do pierwszego zoladka przezuwaczy, do¬ miesniowo i dotchawicznie, przy czym w tym przy¬ padku rozpuszcza sie go lub zawiesza w cieklej zaróbce.Optymalna ilosc srodka aktywnego, która mozna stosowac dla osiagniecia najlepszych, wyników, za¬ lezy od poszczególnego gatunku leczonego zwierze¬ cia oraz od typu i stopnia zakazenia róbaczyca.Ogólnie uzyskuje sie dobre wyniki stosujac zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku doustnie w calkowitej dawce w ilosci okolo 5—1-25 mg na 1 kg wagi ciala zwierzecia, podawanej jednorazowo ' lub w podzielonych dawkach w ciagu wzglednie krótkiego czasu np. 1—2 dni. Przez zastosowanie zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalaz¬ ku uzyskuje sie opanowanie robaczycy u zwierzat ,domowych, podajac go w ilosci okolo 10—70 mg na l"kg wagi ciala zwierzecia, w dawce jednora¬ zowej. Sposób leczenia tym zwiazkiem nie odbiega od dotychczas stosowanego i jest znany fachowcom z zakresu weterynarii.Jakkolwiek srodek przeciw robaczycy wytworzo¬ ny sposobem wedlug wynalazku -jest przede wszyst¬ kim przeznaczony do leczenia i/lub zapobiegania chorobie u wierzat domowych takich jak owce, by¬ dlo, konie, psy, swinie i kozy, równiez jesit on' skutecznym lekiem dla innych zwierzat. Nietruja- ce sole moga miec równiez zastosowanie jako sub¬ stancje czynne przeciw robaczycy.Nizej podany sposób wytwarzania produktów wyjsciowych przedstawiony jest przykladowo, jako jeden z najkorzystniejszych, co nie wyklucza, ze inne sposoby moga byc równiez stosowane.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 moga byc wytwarzane z produktów wyjsciowych nie wyodrebnianych i nie oczyszczonych. Podane przyklady przedstawiaja sposób wytwarzania' od¬ powiednich zwiazków w celu objasnienia wyna¬ lazku, lecz go nie ograniczaja.Przyklady I—III dotycza wytwarzania produk¬ tów wyjsciowych.Przyklad I. Mieszanine 0,1 mola 4/5/-mitro- -o-fenylenodwuaminy i 0,1 mola tiazolilo-4-karbo- ksyaldehydu ogrzewa sie pod . chlodnica zwrotna z roztworem w 250 ml wody równowaznika molo¬ wego octanu miedzi az do zaniku niebieskiego zabarwienia sola miedziowa. Wytracona sól mie¬ dziowa, po odsaczeniu, zawiesza sie w 100 ml go¬ racej wody i utrzymujac temperature 75°C, wpro¬ wadza siarkowodór do calkowitego wytracenia miedzi. Osad odsacza sie i przemywa woda. Po¬ laczone przesacze odparowuje sie do suchosci i sta¬ la pozostalosc rekrystalizuje sie z wodnego 50% metanolu, otrzymujac czysty 2-/4-itiazoliilo/-5/6/-ni- trobenzimidazol o temperaturze topnienia 240— 242°C.Przyklad II. Roztwór 0,1 mola 2-/4-tiazoli- lo/-5/6/-nitrofoenzdmlidaizolu z przykladu I w 750 ml etanolu poddaje sie redukcji za pomoca wodoru, w temperaturze 25°C, przy cisnieniu 3 atmosfer, w obecnosci jako katalizatona 4,5 g 5% palladu osadzonego na weglu. Proces redukcji prowadzi sie 5 do teoretycznego zuzycia wodoru /0,3 mola/. Mie¬ szanine poreakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i usuwa katalizator przez odfiltrowanie. Przesacz zateza sie pod zmiej- sonym cisnieniem do gestej masy, pozostawia io w temperaturze 0—5°C w ciagu 1 godziny i od¬ sacza. Osad przemywa sie oziebionym etanolem i suszy, otrzymujac czysty 5/6/-amino-2/4-tiazolilo)- -benzimidazol o temperaturze topnienia 232—234°C.Przyklad III. A. Do 0,1 mola 2-/4-tiazolilo/- 15 -5^6/-amiinolbeizimidazo,lu z przykladu II zawieszo¬ nego w 250 ml wody w atmosferze azotu, w tem¬ peraturze 5°C, dodaje sie 0,11 mola rChloromirówcza- nu metylu w ciagu 30 minut, energicznie miesza¬ jac. Breja powoli rozpuszcza sie i po zakonczeniu 20 reakcji w ciagu 2 godzin, zostaje wytracony obfi¬ ty osad uretanu. Do masy poreakcyjnej dodaje sie nasycony roztwór kwasnego weglanu sodu celem zneutralizowania powstalego chlorowodoru i pozo¬ stawia w temperaturze 5°C w ciagu 1 godziny, po 25 czym przesacza sie, osad przemywa woda i re¬ krystalizuje z goracego metanolu, otrzymujac 2-/4- -tiazolilo/-5/6/-metoksyikarbonylOaminofeenzimidazol io temperaturze topnienia 23:2—234°C.B. Sposób powyzszy powtarza sie z tym, ze do 30 acylowania stosuje sie chloromTÓwczan etylu. Po¬ stepujac jak w przykladzie III A, otrzymuje sie czysty 2-/4-triazolilo/-5/6/-eto:ksyka!rbonyloamkio- benimidazol, o temperaturze topnienia 216—218°C.C. Postepujac jak w przykladzie III A z tym 35 wyjatkiem, ze jako srodek acylujacy stosuje sie tiocMoromrówczan etylu otrzymuje sie czysty 2- -/4-tiazolilo/-5,/6/ - etylotiokarbonyloaminobenzimida- zol.Przyklad IV. Do 0,1 mola 2-/4-tiazolilo/- 40 -5/6/-lmetoksykarboinyloaminóbenzimidazolu z przy¬ kladu III A dodaje sie 100 ml izopropanolu i ogrzewajac pod chlodnica zwrotna wprowadza sie 0,025 mola izopropylanu glinu, po czym kontynuuje sie ogrzewanie w temperaturze wrzenia, w ciagu 45 3 godzin, odprowadzajac tworzacy sie alkohol me¬ tylowy przez mala kolumne. Po zakonczeniu re¬ akcji mase poreakcyjna zateza sia do malej obje¬ tosci aby wytracic surowy uretan izopropylowy.Przez rekrystalizacje z izopropanolu otrzymuje sie 50 czysty 2-/4-tiazolilo/-5/6/-izopropoksykarbonyloami- nobenzimidazol o temperaturze topnienia 240— 242°C.Przyklad V. Do 0,1 mola 2-/4-tiazolilo/-5/6/- -etoksykarbonyloaminobezimidazolu z przykladu 55 III B dodaje sie 75 ml alkoholu izopropylowego oraz 0,05 mola wodorku sodowego, po czym ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia w ciagu 3 godzin, usuwajac tworzacy se alkohol etylowy przez mala kolumne destylacyjna. Po zaprzestaniu wydzielania 60 sie alkoholu mieszanine poreakcyjna zateza sie do malej objetosci celem wytracenia surowego ureta¬ nu. Przez rekrystalizacje surowego produktu z izo¬ propanolu otrzymuje sie czysty 2-/4^tiazolilo/-5/6- -izopropoksykarbonyloaminobenzimidazol o tempe- 65 raturze topnienia 240—242°C.7 80105 8 Przyklad VI. Do 0,1 mola 2-/4-tiazolilo- -SW-etylotiokaribonyloaminoJbenzimidazolu z przy¬ kladu III C dodaje sie 150 ml alkoholu izopropy¬ lowego, ogrzewa do temperatury 45°C i wprowa¬ dza 0,1 mola izopropylami glinu, po czym ogrzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna w tempera¬ turze okolo 40°C i usuwa wydzielajacy sie merkap- tam etylowy, stosujac kolumne. Po zakonczeniu re¬ akcji mieszanine ogrzewa sie jeszcze w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 50°C i filtruje na goraco, po czyim przesacz zateza w celu wytracenia surowego uretanu. Przez rekrystalizacje z izopropanolu uzy¬ skuje sie czysty 2-/4-tiazolilo/-5/6/-izopropoksykarbo- nyloaJmmobenzimidazol o temperaturze topnienia 240—242°C. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-74-tiazolilo/-5/6/-|izopro- pioksykarbonyloaminobenzimidazolu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji z alkoho¬ lem izopropylowym i/lub jego pochodna z meta¬ lem w temperaturze okolo 65—100°C, a nastepnie wyodrebnia w postaci wolnej zasady i ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze podczas reakcji wydzielajacy sie alkohol lub tio- lalkohol o wzorze R—XH, w którym R i X maja znaczenie jak w zastrz. 1, usuwa sie ze srodowiska reakcji przez destylacje.

4. Sposób wedlug zastrz. I1, znamienny tym, ze jako reagent zawierajacy grupe izopropoksylowa stosuje sie alkohol izopropylowy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent zawierajacy grupe izopropoksylowa stosuje sie mieszanine alkoholu izopropylowego z izoprcjipylanem glinu.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 stosuje sie alkohol izopropylowy jednoczesnie jako rozpuszczalnik i jako reagent.

7. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze jako reagent stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik metylowy, lub ety- 25 Iowy. 10 15 O II (CH)2-CHOCNH CC NI} N=i WZÓR 1 O II R-XCNH' ^ ^N WZÓR 2 NN, N=i A_ 02N NH, NH, WZÓR 3 N *s CHO WZÓR 4 CZYTELNIA D.N. Zakl. Nr 7, zam. 917/75 Cena 10 zl PL PL PL