PL80106B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Merck and CO., Inc. Rahway, New Jersey Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 2-/4-tiazolilo/-benzimidazoli i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- rzania 2-(4-tiazolilo)-benzimidazoli, w których pier¬ scien benzimidazolowy zawiera w pozycji 5 lub 6 reszte uretanowa. Zwiazki te sa stosowane jako srodki przeciwrobacze przy leczeniu robaczyc.Benzimidazole podstawione w pozycji 2 róznymi podstawnikami byly juz znane jako zwiazki ma¬ jace róznorodne zastosowanie. Wiadomo, ze nie¬ które z tych zwiazków, zwlaszcza 2-arylo- i 2-hete- robenzimidazole, posiadaja wlasnosci przeciwroba¬ cze, niektóre zas stosowane sa jako antymetaboli- ty.Zwiazki te zostaly przedstawione w amerykan¬ skim opisie patentowym nr 3 017 415. Pewne 2-he- teroarylo-5-amino-benzimidazole zostaly równiez o- pisane i zastrzezone w literaturze patentowej, jak na przyklad w belgijskim opisie patentowym nr 655 925. Mimo, ze powyzsze zwiazki zostaly uznane jako aktywne przeciw robaczycy, prowadzone sa nadal badania nad bardziej skutecznymi srodka¬ mi przeciw robakom, które sa odporne calkowicie lub czesciowo na znane zwiazki. Zgodnie z obec¬ nym wynalazkiem opracowano sposób wytwarza¬ nia zwiazków o wysokiej aktywnosci i szerokim zakresie dzialania przeciwrobaczycowego. 2-(4-tiazolilo)-benzimidazole otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna przedstawic ogól¬ nym wzorem 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, najkorzystniej grupe izopropylowa, zas grupa o wzorze 3 znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscie¬ nia benzimidazolowego.Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarza¬ nia 2-(4-tiazolilo)-benzimidazoli o wzorze ogólnym 5 1, który polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, naj¬ korzystniej chloru, a grupa XOCNH — wystepuje w czasteczce w pozycji 5 lub 6, poddaje sie reak¬ cji z alkoholem o wzorze R—OH, w którym R ma 10 podane wyzej znaczenie, lub z alkoholanem metalu alkalicznego jako pochodnej tego alkoholu, w o- becnosci obojetnego rozpuszczalnika, korzystnie w obecnosci akceptora kwasu, w temperaturze od 0° do 100°C. 15 Jako alkohol o wzorze ogólnym R—OH korzy¬ stnie jest stosowac alkohol izopropylowy; jako al¬ koholany bedace pochodnymi alkoholi o wzorze o- gólnym R—OH stosuje sie. korzystnie alkoholany sodu lub potasu. 20 Celowo jest prowadzic reakcje stosujac stechio- metryczne ilosci substancji wyjsciowych. Czas reakcji wynosi okolo 5 minut do 2 godzin. Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w o- becnosci dowolnego obojetnego rozpuszczalnika, 25 którym jest weglowodór aromatyczny, weglowodór alifatyczny, katon, eter itp. Korzystnie jako roz¬ puszczalniki stosuje sie benzen, toluen, ksylen, te- traline, aceton, dioksan oraz dwumetylosulfotle- nek. so Reakcje mozna przeprowadzic w obecnosci lub 8010680 3 bez akceptora powstajacego kwasu, to znaczy sub¬ stancji zdolnej do zwiazania mineralnego kwasu wydzielajacego sie podczas reakcji. Sposród zasad wiazacych kwasy stosuje sie zasady organiczne, jak pirydyna, pikolina, trójalkiloaminy, jak równiez zasady nieorganiczne, którymi sa wodorotlenki me¬ tali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, kwasne weglany metali alkalicznych oraz wodoro¬ tlenki1, weglany i kwasne weglany metali ziem alkalicznych. Jednakze stwierdzono równiez, ze reakcja przebiega w zadowalajacy sposób w nieo¬ becnosci tych sroidków alkalicznych powodujacych zwiazanie kwasu.Dogodnie jest prowadzic reakcje w ten sposób, ^e~^j£ciowa pochodna halogenokarbonyloaminowa wprowadza sie -do rozpuszczalnika, w ciagu krót- kiego czasu doda|e sie alkohol aby nastapilo prze- ; s reagowanie. Nastepnie mieszanine reakcyjna utrzy- . m#je sie j^z^ez^kjrótki czas w temperaturze wrze- *~rn&~!pod 'Chlodnica zwrotna, po czym chlodzi sie do temperatury okolo 0°C w celu calkowitego wytra¬ cenia produktu. Otrzymana zawiesine filtruje, prze¬ mywa J suszy otrzymujac zadany karbaminian o wzorze 1. 2-(4-tiazolilo)-benzimidazole o wzorze ogólnym 1 . moga tworzyc addycyjne sole z kwasami, które o- trzymuje sie w reakcji tych zwiazków z odpowied¬ nimi kwasami. W ten sposób mozna otrzymac so¬ le organiczne i nieorganiczne, którymi sa: chlorki, azotany, siarczany, fosforany, dwualkilofosforany, cukrzany, cyklamoniany, metanosulfoniany, ami- nosulfoniany, mleczany, maloniany, maleiniany, askorbiniany, cytryniany, gliceryniany, glikoniany glikuroniany, glicerofosforany, etylosulfoniany i inne.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, uzywane jako sub¬ stancje wyjsciowe w procesie bedacym przedmio¬ tem wynalazku, mozna otrzymac dowolnym sposo¬ bem. Wedlug jednej z dogodnych metod jako su¬ rowca uzywa sie fenylenodwuaminy podstawionej grupa nitrowa o wzorze 4, w którym grupa nitro¬ wa jest podstawiona w pierscieniu w pozycji 4 lub 5. Zwiazek ten reaguje z pochodna tiazolu o wzorze 5, przy czym nastepuje cyklizacja z utwo¬ rzeniem pólproduktu — pochodnej benzymidazolu o wzorzei 6.Wymieniona synteze prowadzi sie w ten sposób, ze fenylenodwuamine poddaje reakcji z 4-tiazoli- lokarbaldehydem w roztworze wodnym w obec¬ nosci soli miedziowej, np. octanu miedziowego.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tempera¬ turze wrzenia w ukladzie z chlodnica zwrotna tak dlugo, az zniknie niebieskie zabarwienie soli mie¬ dziowej. Nadmiar soli miedziowej usuwa sie za pomoca siarkowodoru i z mieszaniny wyodrebnia sie odpowiedni produkt.Otrzymana pochodna nitrowa redukuje sie na¬ stepnie wodorem w obecnosci katalizatora reduk¬ cji, jakim jest pallad lub platyna osadzona na we¬ glu, w roztworze alkoholowym w temperaturze o- kolo —10 do 100°C az do zakonczenia zuzywania wodoru, co swiadczy o powstaniu odpowiedniej po¬ chodnej aminowej.W celu otrzymania produktu wyjsciowego o wzorze ogólnym 2, uzyskana wyzej opisanym spo- 106 4 sobem pochodna aminowa poddaje sie nastepnie reakcji z fosgenem lub innym halogenkiem karba- mylowym. W tym celu halogenek dodaje sie do pochodnej aminowej w roztworze rozpuszczalnika 5 obojetnego i reakcje prowadzi w temperaturze 25—57°C. Po zakonczeniu reakcji produkt wydzie¬ la sie przez zatezenie mieszaniny i nastepnie fil¬ tracje.Wymienione wyzej ureidopochodne otrzymuje io sie w reakcji odpowiedniej pochodnej aminowej z mocznikiem w obecnosci okolo 2 N kwasu sol¬ nego Wj temperaturze, wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po przereagowaniu z mieszaniny odfil- trowuje sie karbanilan, filtrat chlodzi sie do okolo 15 0°C w celu wytracenia pochodnej mocznika. Otrzy¬ mana zawiesine przefiltrowuje sie, osad przemywa i suszy uzyskujac w ten sposób zadana pochodna mocznika.Pochodna mocznika mozna równiez otrzymac w 20 ten sposób, ze odpowiedni izocyjanian lub po¬ chodna halogenokarbonyloaminowa poddaje sie w znany sposób reakcji z amoniakiem.Mozna oczywiscie stosowac inne metody do o- trzymywania produktów wyjsciowych, jednakze 25 postepowanie opisane powyzej jest bardzo korzy¬ stne. Produkty wyjsciowe przeznaczone do dalsze¬ go zastosowania nie wymagaja wydzielania ani o- czyszczania.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze ogól- 30 nym 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci lecznicze i sa stosowane do le¬ czenia robaczycy zwierzat. Choroba, ewentualnie grupa chorób, znana pod ogólna nazwa robaczycy (helminthiassis), jest spowodowana przez wtargnie- 35 cie do organizmu zwierzat pasozytniczych robaków zwanych ogólnie „helminthami". Robaczyca jest choroba rozpowszechniona wsród zwierzat domo¬ wych, takich jak swinie, owce, bydlo, kozy, psy oraz drób, dlatego zwalczanie tych chorób stanowi 40 wazny problem ekonomiczny.Grupa pasozytów nalezacych do helmintów pod nazwa „nematody" powoduje czesto i szeroko roz¬ powszechniona zaraze zwierzat; niektóre rodzaje ne- matodów wywoluja równiez ciezkie schorzenie u 45 ludzi, zwlaszcza w klimacie tropikalnym. Najbar¬ dziej rozpowszechnionymi pasozytami atakujacymi wymienione wyzej zwierzeta sa: Haemonchus, Tri- chostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostemum, Chabertia, Tri- 50 churiia, Ascaris, Capillaria, Haterakis i Ancylosto- ma. Niektóre z tych pasozytów, jak Triichostron- gylus, Nematodirus, Cooperia, atakuja glównie przewód pokarmowy, zas takie jak Haemonchus i Oestertagia przewaznie tylko zoladek. 55 Zakazenie posozytami zwane robaczyca wywo¬ luja anemie, oslabienie, ubytki wagi, ciezkie u- szkodzenie scian przewodu pokarmowego i jezeli jest nie leczone — prowadzi do zgonu zwierzecia.Stwierdzono, ze karbaminiany i acyloaminobenzi- 60 midazole otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja nieoczekiwanie wysoka aktywnosc jako srodki przeciwrobacze.Wymienione zwiazki jako srodki przeciwrobacze moga byc wprowadzane do organizmu zwierzat w 65 odpowiednich dawkach pod postacia kapsulek, ta-80 106 5 -bletek, drazetek lub jako ciekle preparaty. Jako preparaty ciekle stosuje sie zwykle zawiesine wod¬ na lub w postaci dyspersji wraz ze srodkiem dy¬ spergujacym, którym jest np. bentonit, oraz ze srodkiem zwilzajacym lub podobna substancje po¬ mocnicza. Ciekle preparaty zawieraja równiez srodki zapobiegajace pienieniu.Kapsulki i tabletki skladaja sie z substancji czynnej i masy pomocniczej jak skrobia, talk, stea¬ rynian magnezu lub kwasny fosforan wapnia. Je¬ zeli srodki przeciwrobacze podaje sie zwierzetom wraz z karma nalezy je dokladnie rozmieszac w karmie, mozna tez dodawac w postaci pigulek do gotowej karmy.Ewentualnie srodki przeciwrobacze otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac zwie¬ rzetom w postaci zastrzyków podskórnych, domie¬ sniowych i dozylnych. W takim przypadku benzi- midazol jest rozpuszczony lub zdyspergowany w cieklej substancji nosnej.Optymalne dawki substancji czynnej potrzebne do osiagniecia pozytywnych wyników leczenia sa uzaleznione od rodzaju zastosowanego benzimida- zolu, gatunku leczonego zwierzecia oraz od typu choroby. W przypadku doustnego podawania leku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku dobre wyniki uzyskuje sie stosujac dawki od 5 do 125 mg na kg zwierzecia. Ta calkowita dawka moze byc podana jednorazowo, ewentualnie w czesciach, w stosunkowo krótkim czasie 1—2 dni.Stosujac skuteczne srodki otrzymane wedlug wynalazku uzyskuje sie pozytywne wyniki w le¬ czeniu robaczyc zwierzat domowych juz przy sto¬ sowaniu dawki 10—70 mg substancji czynnej na 1 kg wagi zwierzecia podanej jednorazowo. Tech¬ nika podawania zwierzetom wymienionych prepa¬ ratów jest dobrze znana pracownikom z dziedziny weterynarii.Pomimo, ze srodki przeciwrobacze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znajduja w pierwszej mierze zastosowanie w leczeniu i/lub profilaktyce robaczyc zwierzat domowych, jak owce, bydlo, ko¬ nie, psy, swinie i kozy nadaja sie równiez do le¬ czenia robaczycy innych zwierzat. iWynalazek ilustruja nastepujace przyklady nie ograniczajace wynalazku. Przyklady I—III doty¬ cza wytwarzania substratu o wzorze 2.Przyklad I. Wytwarzanie produktu posred¬ niego pochodnej nitrowej.Mieszanine 0,1 mola 4(5)-nitro-o-fenylenodwu- aminy z 0,1 mola 4-tiazolilokarbaldehydu w 250 ml wody zawierajaca 1 równowazna czesc octanu miedziowego utrzymuje sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna tak dlugo, az zniknie niebieskie zabarwienie soli miedziowej. Wytracona sól miedzi odsacza sie, ponownie dodaje 100 ml goracej wody o temperaturze 75 °C \ do powstalej zawiesiny wprowadza siarkowodór. Uzyskany sta¬ ly produkt odfiltrowuje, przemywa woda i suszy.Z surowego produktu usuwa sie siarczek miedzi i przez rekrystalizacje z 50% wodnego roztworu metanolu uzyskuje sie czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-ni- trobenzimidazol o temperaturze topnienia 240— —242°C. 6 Przyklad II. Redukcja do pochodnej amino¬ wej. Roztwór 0,1 mola 2-(4-tiazóilo)-5(6)-nitrdben- zimidazolu, otrzymanego w przykladzie I, w 750 ml etanolu poddaje sie redukcji wodorem w tempe- 5 raturze 25°C pod cisnieniem 3 atn w obecnosci 4,5 g 5% palladu osadzonego na weglu jako ka¬ talizatora. Proces prowadzi sie do czasu zuzycia teoretycznej ilosci wodoru (0,3 mol). Zredukowana mieszanine ogrzewa sie nastepnie przez 15 minut io pod chlodnica zwrotna, po czym odfiltrowuje ka¬ talizator. Filtrat zateza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem az do uzyskania gestej zawiesiny i po godzinnym mieszaniu w temperaturze 0—5°C sta¬ ly produkt odfiltrowuje sie, przemywa zimnym e- 15 tanolem i suszy. Uzyskuje sie 5(6)-amino-2-(4-tia- zolilo)-benzimidazol o temperaturze topnienia 232— 233°C.Przyklad III. Otrzymywanie pochodnej halo- genokarbonyloamiinowej. 20 Do roztworu 0,05 mola 2-(4-tiazolilo)-5(6)-amino- benzimidazolu, wedlug przykladu II, w 100 ml ben¬ zenu wprowadza sie 0,05 mola fosgenu w tempera¬ turze 40°C. Reakcje prowadzi sie w atmosferze a- zotu. Po skonczeniu dodawania fosgenu roztwór 25 neutralizuje sie, zateza pod próznia, wytracony 2- -(4-tiazolilo)-5(6)-chlorokarbonyloaminobenzimidazol oddziela sie i przekrystalizowuje.Przyklad IV. A. Do 500 ml benzenu wprowa¬ dza sie 0,1 mola 2-(4-tiazolilo)-5(6)-chlorokarbony- 30 loaminobenzymidazolu otrzymanego wedlug przy¬ kladu III, nastepnie dodaje sie w ciagu 15 minut 0,1 mola alkoholu izopropylowego, przy czym za¬ chodzi reakcja egzotermiczna. Mieszanine ogrzewa sie jeszcze przez 30 minut pod chlodnice zwrotna, 35 po czym w celu calkowitego! wytracenia produktu chlodzi sie do temperatury 0°C. Uzyskana zawie¬ sine odfiltrowuje, osad przemywa sie niewielka iloscia benzenu i suszy, otrzymujac surowy uretan o temperaturze topnienia 238—241°C przez prze- 49 krystalizowanie surowego 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopro- poksykarbonyloaminobenzimidazolu temperatura topnienia ulega podwyzszeniu do 240—242°C.B. Postepuje sie jak w przykladzie IVA z tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku ksylenu, zas 45 jego akceptora wytwarzajacego sie chlorowodoru uzywa sie 0,05 mola pirydyny. Proces wydzielania jest taki sam, z tym, ze staly produkt przemywa sie woda w celu usuniecia soli. Uzyskuje sie czy¬ sty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonyloamino- 50 benzimidazol o temperaturze topnienia po prze- krystalizowaniu 242—244°C.C. Postepuje sie jak w przykladzie IVA, z tym, ze jako reagenta alkoholowego uzywa sie izopro¬ pylami sodu, do zwiazania uwalniajacego sie chlo- 55 rowodoru stosujac 0,05 mola weglanu sodowego i reakcje prowadzi sie w temperaturze 90°C. Po przemyciu woda i przekrystalizowaniu uzyskuje sie czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonylo- aminobenzimidazol o temperaturze topnienia 210— eo 243°C.Wydajnosci uzyskanych produktów dla odmian reakcji A, B i C wynosza okolo 95l0/o.Sole produktów, uzyskanych z poszczególnych przykladów, z kwasami mozna otrzymac w reakcji 65 wolnej zasady z kwasem. Tak na przyklad chloro-80106 wodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie 0,1 mo¬ la zasady w rozpuszczalniku, którym jest woda lub inny odpowiedni rozpuszczalnik, (75 ml), i do¬ danie do roztworu 0,11 mola stezonego kwasu sol¬ nego. Temperatura powoli podniesie sie do 35°C i szybko wytraci sie staly produkt.Uzyskana zawiesine ochladza sie do 0°C, filtruje, produkt przemywa woda i suszy. W podobny spo¬ sób mozna otrzymac inne sole. Mozna tez stosujac podwójny rozklad przeprowadzic jedna sól w dru¬ ga za pomoca wymieniaczy jonowych. PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2-i(4-tiazolilo)-benzimi- dazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, a grupa o wzorze 3 znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscienia benzimidazolowego, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorowca, najkorzystniej 10 20 8 chloru, a grupa XOCNH — wystepuje w czastecz¬ ce w pozycji 5 lub 6, poddaje sie reakcji z alkoho¬ lem o wzorze ogólnym R—OH, w którym R ma podane wyzej znaczenie, lub z alkoholanem me¬ talu alkalicznego, jako pochodnej tego alkoholu, w obecnosci rozpuszczalnika i korzystnie w obec¬ nosci akceptora kwasu w temperaturze 0—100°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie reagenty w równomolowych ilosciach.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodory a- romatyczne, weglowodory alifatyczne, katony, ete¬ ry oraz dwumetylosulfotlenek.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako akceptor kwasu stosuje sie zasady, który¬ mi sa pirydyna, weglan metalu alkalicznego,

5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze alkoholowym reagentem jest alkohol izopropy¬ lowy, a reakcje prowadzi sie w temperaturze 0— —20°C. .< o II R-OCNH- N WZÓR 1 XOCNH- WZOR 2 ,N=i i CHO WZÓR 5 O, ROCNH- !! O WZÓR 3 / H 02N- WZÓR 6 WZÓR 4 PZG zam. 1584-75 nakl. 110+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL