PL80109B1

PL80109B1 -

Info

Publication number: PL80109B1
Application number: PL13443269A
Authority: PL
Priority date: 1968-06-27
Filing date: 1969-06-26
Publication date: 1975-08-30
Also published as: BR6910199D0; ES390398A1; DK130530C; FR2014309A1; AT291992B; YU155569A; NL6909078A; ES368716A1; ES390396A1; DK130530B; SE343862B; YU32808B; CH521985A

Description

Uprawniony z patentu: Merck and CO., Inc. Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki Pólnocnej) Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-tiazolilo-podstawionych pochodnych benzi¬ midazolu, które moga byc stosowane jako srodki przeciwrobaczycowe twie robaczyc (helminthiases). W szczególnosci przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwa¬ rzania benzimidazoli, podstawionych w pozycji' 2 przez grupe 4-tiazolilowa, a nastepnie podstawionych w pierscieniu benzimidazolowym w pozycji 5 lub 6 przez grupe amidowa lub karbamylowa.Benzimidazole podstawione w pozycji1 2 rózny¬ mi podstawnikami byly juiz opisywane i zalecane do róznych zastosowan. Niektóre z tych zwiazków, szczególnie 2-arylo i 2-heterobenzimidazole byly znane jako srodki przeciwrobaczycowe, podczas gdy inne byly stosowane w charakterze antyme- taibolitów. Jednakze brak jest dogodnych sposobów wytwarzania tych zwilazków.Sposób wedlug wynalazku przedstawila wytwa¬ rzanie 2-tiazolilobenzimidazoli przez traktowanie odpowiedniego 2-chlorowcoacetylobenzimidazolu tioformamidem. W odróznieniu od pozostalych zgloszen opisujacych wytwarzanie pochodnych benzimidazolu obecny wynalazek nie dotyczy wy¬ twarzania benzimidazolu, zawierajacego labilna grupe karbaminowa w pierscieniu benzimidazolo¬ wym. Co wiecej, zaden ze znanych opisów patento¬ wych nie podaje reakcji, polegajacych na wlacze¬ niu grupy acetylowej lub alfa-chlorowcopoksydo- 10 15 20 25 30 wej jako podstawnika, na który dziala sie mety¬ loamina i siarka.Produkty wytwarzane nowym sposobem wedlug wynalazku stanowi^ pochodne benzimidazolu o o^ gólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe niz¬ sza alkoksylowa, fenylowa lub para-fluorofenylo- wa. Grupa R-(CO)-NH- jest podstawiona w cza¬ steczce benzimidazolu w pozycji 5 lub 6. Pod slo¬ wem nizsza grupa alkoksylowa oznaczajaca R ro¬ zumie sie prosty lub rozgaleziony krótki lancuch rodnika alkoksylowego, zawierajacego od jednego do okolo dziesieciu atomów wegla. Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza grupe izopropoksylowa, fenylowa lub para-fluorofenylo- wa.Produkty te odznaczaja sie wybitna aktywnos¬ cia przeciw robakom i z tego powodu sa cenione na rynku.Zwiazki o wzorze 1, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku, odznaczaja sie wybitna •aktyw¬ noscia jako srodki przeciw robakom i z tego wzgledu sa z korzyscia stosowane w leczeniu ro¬ baczyc u zwierzat. Schorzenie, lub grupa scho¬ rzen zwanych ogólnie robaczyca (helminthiasis), jest spowodowane przedostaniem sie do organiz¬ mu zwierzecia pasozytniczych robaków o lacin¬ skiej nazwie helminthia.Robaczyca stanowi powszechny i powazny pro¬ blem ekonomiczny w hodowli zwierzat domo¬ wych takich jak swinia, owce, krowy, kozy psy 8010980 109 3 i drób. Oprócz tasiemców, grupa robaków zwa¬ nych nematodami jest przyczyna rozpowszechnio¬ nych i czesto powaznych infekcji u wielu rodza¬ jów zwierzat. Pewne rodzaje nematod wywoluja przykre infekcje równiez u ludzi, szczególnie w 5 klimacie tropikalnym. Najbardziej rozpowszech-- nibnym rodzajem nematod atakujacych zwierze¬ ta sa Haemonchus, Trichostrongylus Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophago- stomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaria, Heterakis i Ancylostoma. Niektóre z nich jak Tri¬ chostrongylus, Nematodirus i Cooperia atakuja przede wszystkim jelita, podczas gdy inne jak Haemonchus i Ostertagia osiedlaja sie. przewaznie w zoladku.Schorzenia pasozytnicze zwane robaczycami sa przyczyna anemii, niestrawnosci, oslabienia, utra¬ ty wagi, ciezkich uszkodzen scianek kiszek i jelit, zas w przypadkach nie leczonych czesto powodu¬ ja smierc zaatakowanego przez nie zwierzecia.Karbaminiany i acyloaiminofoenzimidazole wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wykazaly nieo¬ czekiwanie duza aktywnosc przeciwko tym robakom.Przy stosowaniu ich w charakterze srodków przeciwrobaczycowych mozna je podawac doustnie, w dawkach jednostkowych w postaci kapsulek, pi- gulekj tabletek lub lekarstw w postaci cieklej. Lek ciekly stanowi zazwyczaj zawiesine lub dyspersje substancji aktywnej wraz z nosnikiem, takim jak bentonit oraz ze srodkiem zwilzajacym lub po¬ dobnym srodkiem pomocniczym. Leki stale zawie¬ raja równiez* najczesciej srodek przeciwpieniacy.Kapsulki i pigulki skladaja sie z substancji ak¬ tywnej, zmieszanej z nosnikiem, np. skrobia, tal¬ kiem, stearynianem magnezu lub fosforanem dwu- wapniowym. Jesli srodek przeciwrobaczycowy po¬ dawany jest zwierzetom w paszy, to nalezy ja z nim gruntownie zmieszac lub uzyc jej jako przy¬ krywki, albo stosowac go w postaci pastylek do¬ dawanych do gotowej paszy. Zwiazki przeciwro- baczycowe wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac zwierzetom równiez w innej formie, np. w postaci zastrzyków dozoladkowych, domiesniowych lub dotchawicowych, w tym przy¬ padku benzimidazol rozpuszcza sie lub dysperguje ty nosniku cieklym.Optymalna ilosc substancji aktywnej stosowana w celu uzyskania najlepszych wyników zalezy 0- czywiscie od rodzaju benzimidazolu, od gatunku leczonego zwierzecia oraz typu i groznosci roba- czycy. Na ogól dobre wyniki uzyskano podajac zwiazki wytworzone wedlug wynalazku doustnie w ilosci od 5 do 125 mg na 1 kg wagi zwierzecia, przy czym cala ta dawka moze byc podana od razu lute mozna ja podzielic na drobniejsze daw¬ ki, rozlozone na stosunkowo krótki okres czasu, np. 1—2 dni. Stosujac zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku najlepsze wyniki leczenia robaczyc uzyskano u zwierzat domowych, stosu¬ jac jednorazowa dawke w ilosci 10—70 mg/kg wagi. Technika aplikowania tych srodków zwie¬ rzetom jest znana w praktyce weterynaryjnej.Srodki przeciwrofoaczycowe, wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku, znalazly najpierw zasto¬ sowanie w leczeniu i/lub zapobieganiu robaczy- 4 com u zwierzat domowych,, takich jak owce, kro¬ wy, konie, psy, swinie i kozy, sa one jednak sku¬ teczne równiez w przypadku leczenia robaczyc, które trapia i inne zwierzeta.Celem wynalazku jest znalezienie takiego spo¬ sobu wytwarzania nowych pochodnych benzimi¬ dazolu, który by ominal lub w inny sposób zlago¬ dzil trudnosci tkwiace w dotychczasowych sposor- bach wytwarzania.Celem wynalazku jest dalej znalezienie nowego sposobu wytwarzania 2-(4-tiazolilo)Hbenzimidazoli o wzorze 1 przez cyklizacje, tzn. zamkniecie pier¬ scienia.Osiagniecie podanych wyzej celów i korzysci za¬ pewnia niniejszy wynalazek, podajac nowy spo¬ sób wytwarzania 2-|(4-tiazolilo)-foenzilmidazoli o wzorze 1 przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza grupe nizsza alkoksylowa, fe- nylowa lufo para-fluorofenylowa, przy czym gru¬ pa R-(CO)-NH-- wystepuje w czasteczce w pozycji 5 lub 6, zas Ri oznacza chlorowcopodstawiona gru¬ pe acetylowa, acetylowa lub alfa-chlorowcoepo- ksydowa, z tioformamidem, zas w przypadku gdy Rx oznacza grupe acetylowa z metyloamina i siar¬ ka, a nastepnie wydzielenie wytworzonego pro¬ duktu.Jako surowce wyjsciowe stosuje sie takie zwiaz¬ ki o wzorze 2, w których Rx oznacza grupe ace¬ tylowa, chlorowcopodstawiona acetylowa (tzn. pod¬ stawiona chlorem, bromem, jodem lub fluorem) lub alfa-chlorowcoepoksydowa, (tzn. podstawiona chlorem, bromem, jodem lub fluorem). Zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac wedlug wynalazku, przez reakcje tych surowców wyjsciowych z nie¬ którymi srodkami utleniajacymi w odpowiednich warunkach, o których bedzie mowa nizej.W przypadku, gdy Rx oznacza grupe acetylowa,. zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac przez reakcje; 2-acetylobenzimidazolu o wzorze 2 z tioformami¬ dem lub z mieszanina metyloaminy i siarki.Reakcja z tioformamidem polega zasadniczo na utleniajacym zamknieciu pierscienia i przeprowa¬ dza sie ja przez zadanie 2-acetylobenzimMazola 50—200 procentowym nadmiarem tioformamidu w obecnosci srodka utleniajacego. Jako srodki utle¬ niajace mozna stosowac chlorek sulfurylu, chlo¬ rowce, np. brom lub chlor, kwas chlorosulfono- wy, siarkowy lub azotowy, trójtlenek siarki, siar¬ ke, chlorek tionylu i. inne srodki, tego typu. Srod¬ ki utleniajace mozna stosowac w dowolnej iloscia lecz najlepsze wyniki uzyskuje sie przy uzycia ilosci równomolowej w przeliczeniu na ilosc wzie¬ tego do reakcji 2-acetylobenzimidazolu.Tioformamid mozna stosowac czysty lub tech¬ niczny. Co wiecej, w razie potrzeby, tioformamid mozna wytwarzac in situ w trakcie reakcjL przez poddanie reakcji formamidu z pieciosiarcz- kiem fosforu.Reakcje prowadzi sie przez zmieszanie reagen¬ tów w podwyzszonej temperaturze, przy czym przy reakcji periodycznej czas trwania reakcji wynosi 3—24 godzin. Temperatura reakcji wynosi 75°—150°C, korzystnie 90°—110°C. Mieszanine- reakcyjna dogodnie jest ogrzewac na lazni paro¬ wej to jest do okolo 100°C. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 109 5 Po zakonczeniu reakcji mieszanine chlodzi sie, wlewa do wodnego roztworu alkoholu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez dodatkowy okres czasu okolo 1 godziny, po czym po zatezeniiu roz¬ tworu oddziela sie wydzielony produkt.. Reakcje te mozna równiez prowadzic przez o- grzewanie równomolowych ilosci 2-acetylobenzi- midazolu i metyloaminy w obecnosci co najmniej dwóch równowazników molowych siarki, korzy¬ stnie 4—7 równowazników. Reakcje prowadzi sie ogrzewajac mieszanine reagentów do temperatury od okolo 250°—<500°C, korzystnie 350°C w ciagu 1—18 godzin na szarze. Przy tym sposobie wytwa¬ rzania korzystnie jest prowadzic reakcje w zato¬ pionej rurze w wybranej temperaturze.Po zakonczeniu reakcji mieszanine chlodzi sie, wygotowuje z nadmiarem alkoholu i saczy w ce¬ lu oddzielenia nierozpuszczalnych substancji. Na¬ stepnie roztwór alkoholowy rozciencza sie równa iloscia wody, zas staly produkt wydziela przez zatezenie roztworu i odsaczenie.W przypadku, gdy w surowcu wyjsciowym o wzorze 2 Rx oznacza chlorowcopodstawiona grupe acetylowa, zamkniecie pierscienia tiazolowego w celu otrzymania zwiazków o wzorze 1 mozna do¬ konac przez reakcje z tioformamidem przy sto¬ sunku molowym tioformamidu do 2-chlorowcoace- tylo-benzimidazolu 1:1 — 4:1, korzystnie 2:1. Sto¬ sowany tibformamid moze byc czysty lub tech¬ niczny. Co wiecej, tibformamid mozna w razie po¬ trzeby wytworzyc i n situ przez reakcje forma¬ midu z pieciosiarczkiem fosforu.Reakcje korzystnie jest prowadzic w obecnos¬ ci rozpuszczalnika, przy czym ilosc uzytego roz¬ puszczalnika nie jest istotna. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac alkohole, w szczególnosci etanol, wode, weglowodory aromatyczne i alifatyczne, eter etylowy, octany alkilowe, jak octan izopro¬ pylu i octan etylu, dwumetylosulfotlenek oraz mieszaniny wody z rozpuszczalnymi w wodzie rozpuszczalnikami organicznymi.Reakcje prowadzi sie przez zaladowanie surow¬ ca wyjsciowego do rozpuszczalnika i powolne do¬ dawanie tioformamidu w ciagu krótkiego okresu czasu. Podczas dodawania tioformamidu tempera¬ ture reakcji utrzymuje sie w granicach od -5°C do +10°C. Po zakonczeniu dodawania otrzymana mieszanine ogrzewa sie powoli do okolo 25°C, w ci^gu godziny i utrzymuje w tej temperaturze dalsze 6 do okolo 48 godzin. Nastepnie korzystnie jest przelac mieszanine reakcyjna do nadmiaru wody z lodem, zobojetnic zasada, np. kwasnym weglanem lub weglanem metalu alkalicznego i u- zyskany staly produkt oddzielic przez saczenie.Jesli Rj w surowcu wyjsciowym o wzorze 2 o- znacza rodnik alfa-chlorowcoepoksydowy, wów¬ czas zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac przez reakcje z tioformamidem. Wedlug wynalazku epo¬ ksydowy surowiec wyjsciowy poddaje sie reakcji zasadniczo z równomolowa iloscia tioformamidu, korzystnie z okolo 0,9—'1,1 mola tioformamidu na mol zwiazku epoksydowego. Stosowany tibforma¬ mid moze byc czysty lub techniczny lub tez moz¬ na go w razie potrzeby wytworzyc in situ przez reakcje formamidu z pieciosiarczkiem fosforu. 6 Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczalnika, przy czym mozna go uzyc w dowolnej ilosci. W ogólnosci jakp rozpu¬ szczalnik moze sluzyc kazda nie reaktywna., nie- polarna lub polarna ciecz organiczna. Stwierdzono, ze odpowiednimi rozpuszczalnikami do reakcji sa alkohole, w szczególnosci etanol, lub mieszaniny alkoholi z woda.Reakcje prowadzi sie przez zaladowanie wyjs¬ ciowego surowca epoksydowego, tioformamidu, w razie potrzeby i rozpuszczalnika, do kolby i o- grzewanie do temperatury w granicach od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, lub do temperatury okolo 110°C w przypadku gdy reakcja przebiega bez rozpuszczalnika. Ogrzewanie prowadzi sie az do zakonczenia reakcji, co w przypadku procesu pe¬ riodycznego wymaga dla uzyskania optymalnej wydajnosci od okolo 3—18 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania produkt mozna wydzielic przez ochlo¬ dzenie do okolo 0°C i odsaczenie stalej substancji.We wszystkich wyzej podanych reakcjach wy¬ dzielona stala substancje mozna oczyscic w miare potrzeby przez rekrystalizacje z mieszaniny wody i alkoholu i uzyskac czysty produkt.W wyzej opisanych reakcjach mozna natural¬ nie stosowac inne równowazne i latwe do prze¬ widzenia surowce. Oczywiste tez jest, ze reakcje te, opisane wyzej jako periodyczne, mozna pro¬ wadzic takze w sposób ciagly w znanej aparatu¬ rze. Ponadto, chociaz opisane wyzej reakcje pro¬ wadzono przy cisnieniu atmosferycznym, mozna tu oczywiscie stosowac w razie potrzeby cisnienia za¬ równo nizsze, jak i wyzsze od atmosferycznego.Sole zlozone zwiazków o wzorze 1 mozna otrzy¬ mac przez reakcje tych ostatnich z odpowiednimi kwasami. Tym sposobem mozna otrzymac sole kwasów organicznych i nieorganicznych, jak- chlo¬ rowodorki, azotany, kwasne siarczany, podfosfo- ryny, fosforany, dwualkilofosforany, cukrzany, cy- klaminiany, metanosulfoniany, sulfaminiany, mle¬ czany, maloniany, maleiniany, askorbiniany, piro- groniany, cytryniany," gliceryniany, glukoniany, glu- koroniany, glicerofosforany, etylosiarczany i inne.Sole aminowe mozna równiez otrzymac przez reakcje z odpowiedni^ amina. W razie potrzeby mozna równiez stosowac jako srodki przeciwro- baczycowe sole nietoksyczne.Surowce wyjsciowe do reakcji wedlug wynalaz¬ ku mozna otrzymac w jakikolwiek dogodny zna¬ ny sposób. Oczywiscie, sposób, który jest szcze¬ gólnie odpowiedni do wytwarzania zwiazków wyjsciowych typu wyrazonego wzorem 2 poslugu¬ je sie tanimi i latwo dostepnymi surowcami, co zwieksza atrakcyjnosc sposobu wedlug wynalazku.Przy syntezie zwiazku o wzorze 2, w którym Rx oznacza grupe acetylowa, wychodzi sile z orto- -nitropodstawionej fenylenodwuaminy, w której grupa nitrowa znajduje sie w pozycji orto do jed¬ nej grupy aminowej, zas w pozycji meta lub pa¬ ra do drugiej grupy aminowej. W sposobie tym w nitropodstawibnej fenylenodwuaminie najpierw acyluje sie grupe meta- lub para-aminowa otrzy¬ mujac potrzebny karbaminian lub amid. Acylo- wanie mozna przeprowadzic dzialajac na dwuami- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 607 ne chlorowcomrówczanem, rip. nizszoalkoksychlo- romrówczanem, otrzymujac kailbaminian, lub tez halogenkiem benzoilu lub para-fluorobenzoilu o- trzymujac arniki. Reakcje prowadzi sie znanymi sposobami w lagodnych warunkach, uzyskujac po^ chodne jednoacylowe. Oczywiscie kwasy, bezwod¬ niki i estry, odpowiadajace wyzej wspomnianym chlorowcomrówczanom i halogenkom benzoilu, mozna równiez stosowac w znany sposób do reak¬ cji acylowania.PO acylacji pozostala grupe orto-nitrowa redu¬ kuje sie. znanymi sposobami w lagodnych warun¬ kach uwadarniajacych, otrzymujac N4-acylo-i,2,4-fe- nylenotrójamine lub N&-acylo-l,2,5-fenylenotrója- mine.Surowce wyjsciowe, w których Rx oznacza gru¬ pe acetylowa, mozna wtedy otrzymac przez reak¬ cje odpowiedniej fenylenotrójaminy z dwuetyloke- talem pirogrohianu etylu przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna w ksylenie i usuniecie etanolu przez azeotropowa destylacje. Nastepnie mieszani¬ ne zadaje sie kwasem i wydziela 2-acetylobenzi- midazol o wzorze 3.Pochodne chlorowcoacetylowe, w których Rx o- znacza grupe chlorowcoacetylowa, mozna otrzymac z pochodnych acetylowych o wzorze 3 przez dzia¬ lanie na nie bromem lub chlorem w obecnosci chlorku glinowego w temperaturze okolo 0°C i wydzielenie utworzonej chlorowcopochodnej z mieszaniny reakcyjnej.Surowiec wyjsciowy epoksydowany, w którym Rr oznacza grupe a-chlorowcoepoksydowa, otrzy¬ muje sie wychodzac z 2,4- lub z 2,5-dwunitro- chlorobenzenu ii dzialajac nan 2-chlorowcoalliloa- minowa w etanolu w temperaturze bliskiej wrze¬ nia roztworu, w obecnosci zasady, np. octanu me¬ talu alkalicznego, przy czym powstaje produkt przejsciowy o wzorze 4.Grupe 4- lufo 5-riitrowa oraz N-oksydowa pod¬ daje sie jednoczesnie redukcji takimi srodkami redukujacymi, jak. np. zelazo sproszkowane z kwasem solnym w roztworze alkoholowym w temperaturze bliskiej wrzenia rozpuszczalnika. Po zmieszaniu wszystkich skladników dodaje sie po¬ woli kwasu, mieszanine gotuje przez pewien czas pod chlodnica zwrotna, po czym alkalizuje roz¬ cienczonym <15°/o) roztworem wodorotlenku meta¬ lu alkalicznego i przesacza na goraco. Przesacz rozciencza sie dodatkowa iloscia alkoholu i za¬ kwasza kwasem siarkowym, otrzymujac sól ami¬ no-siarczanowa, z której przez zobojetnienie uzy¬ skuje sie wolna zasade.Po zakonczeniu reakcji redukcji wolne grupy aminowe w pozycji 5 lub 6 poddaje sie acylowa- niu przez dzialanie chlorowcomrówczanem, przy czym powstaja pochodne karfoaminowe, lub tez przez dzialanie halogenkiem benzoilu, otrzymujac amidy, jak to opisano wyzej przy zwiazkach 2- -acetylopodstawibnych.Otrzymany w powyzszy sposób acetylowany zwiazek o wzorze 5, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie, epoksyduje sie przez reakcje z równomolowa iloscia kwasu nadbenzoesowego lub z równowazna ilosci^ zwiazku nadtlenowego w temperaturze od okolo 0°—5°C tak dlugo, az po- \ 109 8 brana próbka wykaze nieobecnosc czynnego tle- nu. Oznaczenie to mozna wykonac standardowa metoda wydzielania jodu z jodanu sodowego. Mie¬ szanine reakcyjna ekstrahuje sie wtedy rozcien- 5 czona zasada, a staly produkt wydziela sie z ekstraktu przez zatezenie i odsaczenie, dajac su¬ rowiec wyjsciowy o wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza grupe a-chlorgwcoepoksydowa.Produkty przejsciowe wystepujace w sposobie 10 wedlug wynalazku nie wymagaja wyodrebniania czy tez oczyszczania przed wprowadzeniem ich do nastepnej fazy reakcji. Natomiast oczywiste jest, ze tym czystsze otrzyma sie produkty koncowe^ im czystszych uzyje sie surowców wyjsciowych. 15 Do wyjasnienia istoty wynalazku sluza ponizsze przyklady, które jednakze w niczym nie ograni¬ czaja jego zakresu. Przyklady I—VI objasniaja sposób wytwarzania produktów przejsciowych, a przyklady VII—X przedstawiaja sposób wedlug 20 wynalazku.Przyklad I. Synteza 2-acetylo-benzimidazolu.Mieszanine równomolowych ilosci (0,1 mola) N4- -izopropoksykarbonyloamino- 1,2,4-fenylenotrójami¬ ny i dwuetyloketalu pirogronianu etylu ogrzewano 25 pod chlodnica zwrotna w 1000 ml ksylenu w atmo¬ sferze suchego azotu. Wydzielajacy sie etanol usu¬ wano wraz z ksylenem przez destylacje w ciagu trzech godzin az do osiagniecia 100 ml koncowej objetosci -mieszaniny reakcyjnej. Goraca mieszani- 30 ne ochlodzono do temperatury 35°C, a nastepnie zadano 10 ml stezonego kwasu solnego. Po wy¬ mieszaniu w temperaturze 35°C przez 15 minut mieszanine ochlodzono do temperatury 0°C i od¬ saczono. Produkt przemyto dwukrotnie 25 ml zim- 35 nej wody i raz 25 ml ksylenu o temperaturze 0°C, a nastepnie wysuszono pod próznia do stalej wagi, uzyskujac czysty 2-acetylo-5(6)-izopropoksykarbo- nyloaminobenzimidazol.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze 40 uzyto jako surowca wyjsciowego N4-benzoilo-l,2,4- -fenylenotrójaminy. Zachowujac te same warunki reakcji i tok postepowania otrzymano czysty 2-ace- tylo-5(6)-benzoiloaminobenzimidazol.Przyklad II. Bromowanie 2-acetylobenzimida- 45 zolu. Mieszanine 0,1 mola 2-acetylo-5(6)-izopropo- ksykarbonyloaminobenzimidazolu z przykladu I i 75 ml bezwodnego eteru ochlodzono do temperatury 0°C na lazni z lodem i dodano €,1 g bezwodnego chlorku glinowego. Nastepnie, utrzymujac tempe- 50 rature 0°C, dodano porcjami 0,1 mola bromu z ta¬ ka szybkoscia, ze zabarwienie czerwone znikalo przed dodaniem nastepnej porcji bromu. Po prze- reagowaniu calej ilosci bromu dodano 100 ml wot dy z lodem w ciagu 5—10 minut, a nastepnie z 55 mieszaniny, która rozdzielila sie na dwie fazy u- sunieto eter pod niewielka próznia.Otrzymana breje poddano dojrzewaniu przez pól godziny w temperaturze 0°C, po czym odsaczono.Staly produkt przemyto zimna woda do zaniku 6o reakcji kwasnej, a nastepnie wysuszono pod próz¬ nia do stalej wagi. Suchy surowy produkt przekry- stalizowano z bezwodnego alkoholu izopropylowe¬ go, uzyskujac czysty 2-(2-bromoacetylo-5(6)-izopro- poksykarbonyloaminobenzimidazol. 65 Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze / /80 9 jako surowiec wyjsciowy uzyto 2-acetylo-5(6)-ben- zoiloaminobenzimidazol z przykladu I. Utrzymujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabie¬ gi, uzyskano czysty 2-(2-bromoacetylo)-5(6)-ben- zoiloaminobenzimidazol.Przyklad III. Alkilowanie przy azocie i zam¬ kniecie pierscienia: Do energicznie mieszanego wrzacego roztworu 0,1 mola 2,4-dwunitrochloroben- -ziwu w H*0- ml etanokt dodano- kropkami w ciagu pól godziny roztworu 0,106 mola 2-chloroalliloami¬ ny i 0,105 mola octanu sodowego w mieszaninie 30 ml etanolu i 50 ml wody. Mieszanine ogrzewano, mieszajac, pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, po czym ochlodzono na lazni z lodem. Po ochlo¬ dzeniu w temperaturze 0°C przez 18 godzin, wy¬ dzielona stala substancje odsaczono i przekrystali- zowano z etanolu, uzyskujac czysty 6-nitro-2-(l- -chlorowinylo)-tlenek benzimidazolu.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze ja¬ ko surowiec wyjsciowy uzyto 2,5-dwunitrochloro- benzen. Zachowujac te same warunki reakcji i sto¬ sujac te same zabiegi, otrzymano czysty 5-nitro-2- -(l-chlorowinylo)-l-tlenek benzimidazolu.Przyklad IV. Redukcja igrup nitrowych i N- -oksydowej: Do wrzacej mieszaniny 0,1 mola 6-ni- tro-2-(l-chlorowinylo)-l-tlenku benzimidazolu z przykladu III, 0,6 mola sproszkowanego zelaza i 40 iml 0%-go alkoholu etylowego dodano, miesza¬ jac, kroplami w ciagu xk godziny roztwór 0,024 mola stezonego kwasu solnego w 10 ml 50°/o-go al¬ koholu etylowego. Po zakonczeniu dodawania kwa¬ su mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna jeszcze dwie godziny.Goraca mieszanine zadano az do wystapienia wyraznego odczynu alkalicznego obliczona iloscia 15°/o-go alkoholowego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego i natychmiast, zanim ostygla, przesaczono.Przesacz rozcienczono 40 ml etanolu, a nastepnie silnie zakwaszono 6 N kwasem siarkowym. Wykry¬ stalizowana sól kwasu siarkowego i aminy odsa¬ czono, przemyto etanolem i wysuszono. Surowa wolna zasade aminowa, otrzymana przez zobojet¬ nienie roztworu soli aminy w wodzie, przekrysta- lizowano z toluenu, uzyskujac czysty 6-amino-2-(l- -(l-chlorowinylo)-benzimidazol.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze ja¬ ko surowiec wyjsciowy zastosowano 5-nitro-2-(l- chlorowinylo)-l-tlenek benzimidazolu z przykladu III. Utrzymujac te same warunki reakcji i stosu¬ jac te same zabiegi uzyskano czysty 5-amino-2-(l- -chlorowinylo)-benzimidazol.Przyklad V. Acylowanie grupy aminowej: Do zawiesiny 0,1 mola 6-amino-2-(l-chlorowinylo)- -benzimidazolu z przykladu IV w zimnym roztwo¬ rze (5°C) 0,15 mola kwasnego weglanu sodowego w 200 ml wody dodano kroplami w ciagu godziny w temperaturze 5°C 0,lfr mola chloromrówczanu izopropylu. Po zakonczeniu dodawania chloro¬ mrówczanu mieszanine reakcyjna mieszano w tem¬ peraturze 5°C przez 3 godziny, a nastepnie podno¬ szono stopniowo temperature do 25°C w ciagu dal¬ szych 3 godzin. Wydzielona stala substancje odsa¬ czono, przemyto dwukrotnie 25 ml zimnej (5°C) wody li wysiuszono na powietrzu. Po przekrystali- zowaniu surowego produktu z alkoholu izopropy- 109 10 lowego - uzyskano czysty 2-(l-chlorowinylo)-6-izo- propoksykarbonyloaminobenzimidazol.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 5-amino-2- s -(1-chlorowinylo)-benzimidazol z przykladu IV, a jako czynnika acylujacego uzyto chlorku p-fluoro- benzoilu. Zachowujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi uzyskano czysty 2-1-chlo- rowinylo)-5-p-fluorobenzoilo«mciino-beBzM!mda2ol. io Przyklad VI. Epoksydowanie grupy olefino- wej: Do zimnego (5°C) roztworu 0,11 mola kwasu nadbenzoesowego w 200 ml chloroformu dodano 0,1 mola 2-(l-chlorowinylo)-6-izopropoksykarbony- loamino-[benzimidazolu z przykladu V. Mieszanine 15 reakcyjna mieszano w temperaturze 0—5°C az do momentu stwierdzenia nieobecnosci aktywnego tlenu standardowa metoda wydzielania jodu z roz¬ tworu jodanu potasowego. Zimna mieszanine reak¬ cyjna w chloroformie ekstrahowano nastepnie 3 20 razy po 100 ml roztworu przygotowanego przez rozpuszczenie 25 g bezwodnego weglanu potaso¬ wego i 5 g kwasnego siarczanu sodowego w 400 ml wody. Warstwe chloroformowa odwodniono nad siarczanem sodowym, oddestylowano do suchej po- 25 zostalosci pod próznia, a surowy produkt przekry- stalizowano z mieszaniny etanolu z eterem, uzy¬ skujac czysty 2-(l-chlor"oepoksyetylo)-6-izopropo- ksykarbonyloamino-benzimidazol.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze 30 jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-(l-chloro- winylo)-5-p-fluorobenzoiloamino-benzimidazol z przykladu V. Utrzymujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(l- -chloroepoksyetylo) -5-p-fluorobenzoiloamino-benzi- 35 midazol.Przyklad VII. Synteza tiazolu przez utlenia¬ jace zamkniecie pierscienia. Mieszanine 0,2 mola 2-acetylo-5 (6)-izopropoksykarbonyloamino-benzimi- dazolu z przykladu I i 0,4 mola technicznego tio- 40 formamidu ogrzewano przez 18 godzin na lazni parowej w obecnosci 0,2 mola chlorku sulfurylu.Mieszanine ochlodzono do temperatury 25°C i wprowadzono do 1000 ml 50°/o-go roztworu wod¬ nego metanolu. Po ogrzaniu pod chlodnica zwrot- 45 na przez 1 godzine mieszanine przesaczono w celu usuniecia nierozpuszczalnych produktów ubocz¬ nych, zas przesacz zatezono pod próznia do po¬ lowy pierwotnej objetosci.Otrzymana papke pozostawiono w celu dojrze- 50 wania na 1 godzine w temperaturze 0—5°C, a na¬ stepnie odsaczono. Produkt przemyto 2 razy po 50 ml zimnej wody i wysuszono w eksykatorze do stalej wagi. Surowy produkt przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, uzyskujac czysty 2-(4- 55 -tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonyloamino-benzimi- dazol o temperaturze topnienia 240—242°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-acetylo-5 (6)-benzoiloamino-benzimidazol z przykladu I, a 60 jako czynnik utleniajacy 0,4 mola bromu. Zacho¬ wujac te same warunki reakcji i stosujac te sa¬ me zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)- -benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 248—249°C. 65 Przyklad VIII. Tworzenie pierscienia tiazolo-80109 11 12 wego przy uzyciu siarki i metyloaminy: Równomo- lowa (0,1 mola) mieszanine 2-acetylo-5(6)-izopro- ipakisykairbonyioamino-ibenzimMazolu z przykladu I i metyloaminy z dodatkiem 4,0 równowazników molowych siarki ogrzewano w zatopionej rurze w 5 ciagu 5 godzin w temperaturze 250°C. Mieszanine reakcyjna ochlodzono, ogrzano do wrzenia z 200 ml metanolu, a uzyskany roztwór metanolowy przesaczono w celu usuniecia nierozpuszczalnych zanieczyszczen. Goracy przesacz rozcienczono taka 10 sama iloscia wody, a otrzymany roztwór zatezono przez destylacje prózniowa do objetosci 200 ml.Wydzielona po zatezeniu substancje stala odsaczono przemyto woda i wysuszono. Po przekrystalizowa- niu z alkoholu izopropylowego uzyskano czysty 2- 15 (4-tiazolilo)-5(6) -izopropoksykarbonyloamino-benzi- midazol o temperaturze topnienia 240—242°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-acetylo-5 (6)-benzoiloamino-benzimidazol z przykladu I z 20 dodatkiem 2,5 równowaznika molowego siarki, zas temperature utrzymywano 410°G. Zachowujac te same pozostale warunki' reakcji, oraz stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)- -benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze top- 25 nienia 248—249°C.Przyklad IX. Tworzenie pierscienia tiazolo- wego z alfa-chlorowcoketonów Do mieszaniny 0,1 mola 2-<2-bromoacetylo)-5(6)-izopropoksykarbony- loamino-benzimidazolu z przykladu II i 50 ml bez- 30 wodnego etanolu o temperaturze 0°C dodano kro¬ plami w ciagu 15 minut 0,2 mola technicznego tio- formamidu. Mieszanine ogrzewano powoli do tem¬ peratury 25°C w ciagu godziny i pozostawiono w tej temperaturze przez 48 godzin. Mieszanine reak- 35 cyjna przelano nastepnie do 200 ml wody z lodem, a utworzona wodna zawiesine zobojetniono kwa¬ snym weglanem sodowym. Wydzielona stala sub¬ stancje odsaczono, przemyto woda i wysuszono do stalej wagi w temperaturze 50°C w suszarce próz- 40 niowej. Surowy produkt przekrystalizowano z 50%-go wodnego roztworu metanolu, uzyskujac czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksykarbonyloami- no-benzimidazol o temperaturze topnienia 240— 242°C. 45 Powyzsza reakcje powtórzono z ta róznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-(2-bro- moacetylo)-5(6)-benzoiloamino-benzimidazol z przy¬ kladu II oraz 0,3 mola tioformamidu a jako roz¬ puszczalnika uzyto dwumetylosulfotlenku. Zacho- 50 wujac te same warunki reakcji oraz stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)- -benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 248—249°C.Przyklad X. Tworzenie pierscienia tiazolowe- 55 go ze zwiazku epoksydowego: Mieszanine 0,1 mo¬ la 2-(l-chloroepoksyetylo)-6-izopropoksykarbonyloa- minobenzimidazolu z przykladu VI, 0,11 mola tech¬ nicznego tioforimamidiu i 75 iml bezwodnego etano¬ lu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 14 go- eo dzin. Mieszanine ochlodzono na lazni z lodem do temperatury 0°C, po czym przesaczono. Odsaczona substancje stala przemyto 25 ml zimnego (0°C) etanolu, wysuszono na powietrzu, a nastepnie prze¬ krystalizowano z 50%-go metanolu, uzyskujac czy- 65 sty 2-(4-tiazolilo)-6-izopropoksykarbonyloamino- benzimidazol o temperaturze topnienia 240—242°C.Powyzsza reakcje powtórzono z ta Tóznica, ze jako surowiec wyjsciowy zastosowano 2-(l-chloro- epoksyetylo) -5-p-fluorobenzoiloamino-benzimidazol z przykladu VI, a jako rozpuszczalnika do reakcji uzyto 50%-go wodnego roztworu metanolu. Zacho¬ wujac te same warunki reakcji i stosujac te same zabiegi, uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)-5-p-fluoro- benzoiloamino-benzimidazol o temperaturze topnie¬ nia 279—280°C.Sole z kwasami i aminami produktów otrzyma¬ nych w przykladach mozna wytworzyc przez reak¬ cje wolnej zasady z kwasem lub amina w sposób opisany wyzej. Na przyklad chlorowodorek otrzy¬ muje sie przez rozpuszczenie 0,1 mola wolnej za¬ sady w rozpuszczalniku takim jak woda (75 ml) lub innym odpowiednim rozpuszczalniku, a na¬ stepnie dodanie 0,11 mola stezonego kwasu solne¬ go. Temperatura wzrasta powoli do 25°C, przy czym szybko wydziela sie produkt staly. Otrzy¬ mana papke ochladza sie do temperatury 0°C sa¬ czy, a stala substancje przemywa woda i suszy.W podobny sposób mozna otrzymac i inne sole lub tez wytwarzac jedne z drugich przez rekombinacje na zywicach jonowymiennych. PL PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazo- lu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe nizsza alkoksylowa, fenylowa, lub p-fluorofenylowa, gru¬ pa R-(CO)-NH- wystepuje w czasteczce w polo¬ zeniu 5 lub 6, znamienny tym, ze benzimidazol o ogólnym wzorze 2, w którym R ma podane wyzej znaczenie i R2 oznacza grupe acetylowa, chlorow- coacetylowa lub alfa-chlorowcoepoksydowa podda¬ je sie reakcji z tioformamidem w obecnosci czyn¬ nika utleniajacego, gdy Ri oznacza grupe acety¬ lowa w obecnosci rozpuszczalnika, gdy Ri oznacza grupe chlorowcoacetylowa, gdy Rx oznacza grupe alfa-chlorowcoepoksydowa w obecnosci lub w nieo¬ becnosci rozpuszczalnika, zas gdy Ri oznacza gru¬ pe acetylowa poddaje sie reakcji z metyloamina i siarka.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy Rx oznacza grupe acetylowa jako czynnik utle¬ niajacy stosuje sie chlorek sulfurylu, chlor, brom, kwas chlorosulfonowy, kwas siarkowy, kwas azo¬ towy, trójtlenek siarki, siarka lub chlorek tionylu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tioformamid stosuje sie w 50—200%-owym nad¬ miarze i reakcje prowadzi sie w temperaturze oko¬ lo 100°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy R2 oznacza grupe chlorowcoacetylowa reakcje prowadzi sie przez dzialanie na benzimidazol jako surowiec wyjsciowy tioformamlidem w temperatu¬ rze od okolo —5°C do +10°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosunek molowy tioformamidu do benzimidazolu wynosi 1:1 —4:1.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci' rozpuszczalni¬ ka, np. alkoholu, wody, weglowodorów aroma-80 109 13 tycznych lub alifatycznych, octanów alkilów, ete¬ ru etylowego, dwumetylosulfotlenku lub mieszanin wody z mieszajacymi sie z nia rozpuszczalnikami organicznymi.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze gdy Rj oznacza grupe alfa-chlorowcoepoksydowa reakcje prowadzi sie przez dzialanie na benzimi- dazol jako surowiec wyjsciowy tioformamidem w temperaturze okolo 50°C—100°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika w temperaturze jego wrzenia.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohol lub miesza¬ nine wody i alkoholi. 14

10. Sposób wedlug zastrz 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tioformamid wytwarza sie i n situ przez reakcje formamidu z pieciosiarczkiem fosforu.

12. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze . gdy Rj oznacza acetyl reakcje prowadzi sie przez dzialanie na surowiec wyjsciowy metyloamina i* nadmiarem siarki w temperaturze okolo 250—500°C.

13. Sposób wedlug zastrz. 6. znamienny tym, ze stosuje sie 2—6 moli siarki na 1 mol benzimida- zolu jako surowca wyjsciowego.

14. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w zatopionej rurze w tem¬ peraturze okolo 350°C. O II B—CNH- -coa WZOB i D —CNH—Vi NH N X 'C—B, WZOB 2 O II B-CNH- ^ NH \ N / c—co-u WZÓR 380 109 02N WZOD A O II R-CNH •Nhk U" J ^C—C = CH2 ^^^ WZOD 5 PZG w Pab., zam. 1537-76, nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL