Uprawniony z patentu: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul (Nie¬ miecka Republika Demokratyczna) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1, 1-dwutlenku 3-karboalkoksy-l-tiaizochromanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1,1 -dwutlenku 3-karbo- alkoksy-1-tiaizochromanu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 oznaczaja nizsze rodniki alki¬ lowe, R3 oznacza atom wodoru albo nizszy rod¬ nik alkilowy, zas R4 oznacza rozgaleziony lub nierozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony atomami chlo¬ rowca albo rodnikami arylowymi lub heterocy¬ klicznymi, albo tez oznacza rodnik cykloalkilowy.Sposród zwiazków o takim ukladzie pierscie¬ niowym, które mozna równiez nazwac 8-sultona- mi kwasów 2-(p-hydroksyalkilo)- benzenosulfono- wych, poznano dotychczas kilka. Tak na przyklad, G. R. Clemo i J. H. Turnbull (J. Chem. Soc. (Lon¬ don) 1947, 124—127) dzialajac stezonym kwasem siarkowym na 0-metyloeugenol lub na 0-acetylo- eugenol, otrzymali sulton kwasu 4,5-dwumetoksy- -2- (0-hydroksy- n-propylo)- benzenosulfonowego lub kwasu 4-metoksy- 5-hydroksy- 2-(|3-hydroksy- -n-propylo)-benzenosulfonowego, przy czym wy¬ dajnosc tych reakcji wynosi mniej niz 10°/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Ze znacznie lepsza wydaj¬ noscia mozna wspomniane wyzej zwiazki wytwa¬ rzac przez sulfonowanie eteru metylowego (3-bro- modwuwodoroeugenolu lub 0-acetylo- p-bromo- dwuwodoroeugenolu i ogrzewanie rozcienczonych woda roztworów otrzymanych kwasów sulfono¬ wych w kwasie siarkowym.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac jako leki. W próbach na zwierzetach wykazuja one wyrazne dzialanie far- makodynamiczne na osrodkowy uklad nerwowy.Obok wlasciwosci przeciwdrgawkowych i zdolnosci 5 przeciwdzialania skurczom wystepujacym przy stosowaniu kardiazolu lub strychniny zwiazki te maja szczególna zdolnosc usmierzajacego oddzia¬ lywania na uklad osrodkowy u szczurów.Zgodnie z wynalazkiem, nowe pochodne 1,1- 10 dwutlenku 3-karboalkoksy- 1-tiaizochromanu o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez estryfikowanie zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, alkoholem o wzorze R4OH, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, albo przez reakcje zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z halogenkami kwasów nieorganicznych, takimi jak chlorek tio- nylu i nastepnie reakcje otrzymanych halogen¬ ków karboksylowych o wzorze 3, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza atom chlorowca z alkoholem o wzorze ogól¬ nym R4OH, w którym symbol R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie.Podana wyzej estryfikacje prowadzi sie ewen¬ tualnie w obecnosci katalizatora. Jako katalizatory stosuje sie na przyklad kwasy mineralne, albo ich kwasne sole, kwasy chlorosulfonowe, trój- 30 fluorek boru, chlorek tionylu, chlorek acetylu, 15 20 25 79 28279 282 3 albo ester kwasu chloromrówkowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej tempe¬ raturze, zwlaszcza w temperaturze wrzenia uzy¬ tego alkoholu. W przypadku stosowania, wyzej wrzacego alkoholu wystarcza równiez temperatu- 5 ra 90°—120°C. Przy uzyciu katalizatorów takich jak chlorku tionylu albo ester kwasu chloromrów- kowego, mozna estryfikacje prowadzic nawet w temperaturze pokojowej, wtedy jednak reakcja wymaga znacznie dluzszego czasu. Z otrzymanej 10 mieszaniny ewentualnie odsacza sie wytracone estry kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1 albo tez oddestylówuje nadmiar alkoholu i otrzymany jako pozostalosc surowy ester kwasu karboksylowego traktuje wodnym roztworem wo- « doroweglanu sodowego, w celu usuniecia nie prze- reagowanego kwasu karboksylowego. Przemyty nastepnie woda produkt surowy oczyszcza sie ostatecznie za pomoca przekrystalizowania z roz¬ puszczalników.. organicznych lub z odpowiednich 2Q mieszanin rozpuszczalników.Jezeli stosuje sie drugi z opisanych wyzej pro¬ cesów, wówczas po skonczonej reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2 z nieorganicznym halogen¬ kiem kwasowym i wytworzeniu zwiazku o wzorze 25 ogólnym 3, najpierw usuwa sie nadmiar halogen¬ ku-kwasowego, korzystnie za pomoca destylacji, po czym dopiero zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje sie reakcji z alkoholem. Wytworzone zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytracaja sie nie- 30 kiedy juz na goraco albo podczas ostygania mie¬ szaniny poreakcyjnej, czesto w czystej postaci.Wyjsciowe produkty o ogólnym wzorze 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na przyklad przez trak- 36 towanie zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, R5 ozna¬ cza grupe karboksylowa, karboalkoksylowa, kar- bamoilowa albo karbonitrylowa, zas Hal oznacza atom chlorowca, najpierw stezonym kwasem siar- 40 kowym, korzystnie w temperaturze pokojowej i potem ogrzewanie do temperatury okolo 70— 90°C otrzymanych roztworów w kwasie siarko¬ wym rozcienczonych woda. Inny sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 2 polega na zmydla- 45 niu rozcienczonymi kwasami mineralnymi zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 5, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Przyklad I. 2,9 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy- -6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochromanu i 50 ml meta- 50 nolu z dodatkiem 1—2 kropli stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 6 godzin, po czym chlodzi mieszanine poreakcyjna i odsacza surowy 1,1-dwutlenek 3-karbometoksy- 6,7-dwu- metoksy-1-tiaizochromanu. Produkt w ilosci 3 g 55 przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu z acetonem, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 211—214°C. Otrzymuje sie 2,8 g czystego produktu, co stanowi 92,Wo wydajnosci teoretycz¬ nej. 60 Analiza. C12H14O7S ciezar czasteczkowy 302,3 C H S obliczono 47,68% 4,67% 10,61°/o znaleziono 47,71% 4,58% 10,73% 65 Przyklad II. Mieszanine 2,9 g l,l-dwutleii7 ku 3-karboksy- 6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochroma¬ nu i 10 g chlorku tionylu utrzymuje,s\a w stanie wrzenia na. iazni .wodnej pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym oddestylówuje sie nad¬ miar dhiórku tionylu. Otrzymany surowy 1,1-dwu- tlenek 3-chlorókarbonylo- 6,7-dwumetoksy- 1-tia- izochromanu traktuje sie 60 ml metanolu i utrzy¬ muje mieszanine w stanie wrzenia w ciagu 1—2 godzin. Wydzielony 1,1-dwutlenek 3-karbometoksy- -6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochromanu po ostygnie¬ ciu mieszaniny poreakcyjnej odsacza sie, prze¬ mywa metanolem i siiszy. Temperatura topnienia produktu 211—214°C, a wydajnosc procesu 2,8 g = = 92,7% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. 2,9 g 1,1-dwutlenku 3-karbo- ksy-6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochromanu utrzymuje sie w stanie wrzenia z 130 ml absolutnego eta¬ nolu w ciagu 20 godzin. Nastepnie z mieszaniny poreakcyjnej oddestylówuje sie nadmiar etanolu, pozostalosc wytrzasa sie z wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i przemywa woda. Wy¬ suszony surowy 1,1-dwutlenek 3-karboetoksy-6,7- -dwumetoksy-1-tiaizochromanu przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu z acetonem. Temperatu¬ ra topnienia produktu 208^210°C. Wydajnosc wy¬ nosi 2,5 g, co stanowi 78,7% wydajnosci teoretycz¬ nej.Analiza. C13H10O7S. Ciezar czasteczkowy 316,3 obliczono znaleziono C% H% S% 49,37 5,10 10,14 49,57 5,20 10,24 Przez zakwaszenie rozcienczonym kwasem siar^ kowym wodnego roztworu powstalego przez wy¬ trzasanie z wodoroweglanem sodowym, otrzymuje sie 0,2 g nieprzereagowanego 1,1-dwutlenku 3-kar- boksy-6,7-dwumetoksy-l-tiaizochromanu o tempe¬ raturze topnienia 274—276°C.Przyklad IV. Mieszanine 2,9 g 1,1-dwutlen¬ ku 3-karboksy- 6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochroma¬ nu, 30 ml absolutnego etanolu i 0,3 g chlorku tionylu miesza sie w ciagu 64 godzin w tempe¬ raturze pokojowej, po czym odsacza sie otrzyma¬ ny surowy 1,1-dwutlenek 3-karboetoksy-6,7-dwu- metoksy-1-tiaizochromanu, traktuje go wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, przemywa woda i przekrystalizowuje z acetonu. Tempera¬ tura topnienia produktu 208—210°C. Wydajnosc 1,1-dwutlenku 3-karboetoksy- 6,7-dwumetoksy- 1- -tiaizochromanu wynosi 2,4 g, co odpowiada 76% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. Mieszanine 2,9 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy- 6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochromanu, 30 ml absolutnego etanolu i 0,3 g chloromrówcza- nu etylowego, miesza sie w stanie wrzenia w cia¬ gu 3 godzin. Po ostygnieciu mieszaniny reakcyj¬ nej do temperatury pokojowej odsacza sie surowy ester metylowy, przemywa go etanolem, wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i nastepnie woda i suszy. Wydajnosc 1,1-dwutlenku 3-karbo- etoksy-6,7-dwumetoksy-l-tiaizochromanu o tempe¬ raturze topnienia 208—210°C wynosi 2,9 g, co stanowi 91,7% wydajnosci teoretycznej.5 79 282 6 Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX, 5,8 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy- -6,7-dwumetoksy-l-tlalzochromanu poddaje sie re¬ akcji z 20 g chlorku tionylu i otrzymany 1,1-dwu¬ tlenek 3-chlorokarbonylo- 6,7-dwumetoksy- 1-tia- 5 izochromanu traktuje 120 ml metanolu i 2—3 kro¬ plami trój etyloaminy, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Wytracony 1,1-dwutlenek 3-karbometoksy-6,7-dwu- metoksy-1-tiaizochromanu odsacza sie, przemywa io woda i nastepnie metanolem i suszy. Otrzymuje sie 5,9 g produktu (97,5°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) o temperaturze topnienia 211—214°C.Przyklad VII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II, 5,8 g 1,1-dwutlenku 3-karboksy- 15 -6,7-dwumetoksy-l-tiaizochromanu poddaje sie re¬ akcji z 20 g chlorku tionylu i otrzymany 1,1-dwu¬ tlenek 3-chlorokarbonylo- 6,7-dwumetoksy- 1-tia- chromanu traktuje 120 ml metanolu i 0,2 g chlo¬ rowodorku trójetyloaminy i mieszanine miesza w 20 temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Wytra¬ cony 1,1-dwutlenek 3-karbometoksy- 6,7-dwume¬ toksy- 1-tiaizochromanu odsacza sie, przemywa woda i nastepnie metanolem i suszy, otrzymujac 5,8 g produktu, co stanowi 95,9*/o wydajnosci teo- 25 retycznej. Produkt ten topnieje w temperaturze 211—213°C.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie II, 5,8 g 1,1-dwutlenku 3-karbo- ksy-6,7-dwumetoksy-1-tiaizochromanu poddaje sie 30 reakcji z 20 g chlorku tionylu i otrzymany 1,1- -dwutlenek 3-chlorokarbonylo- 6,7-dwumetoksy-l- -tiaizochroman traktuje sie 80 ml acetonu 2,4 g 3-chloropropanolu i 2 g trójetyloaminy i miesza¬ nine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu S5 2 godzin. Wytracony chlorowodorek trójetyloami¬ ny odsacza sie, przemywa acetonem i przesacz odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 7,9 f 1,1-dwutlenku 3-karbo-Y- -chloropropoksy- 6,7-dwumetoksy- 1-tiaizochroma- *° nu, co stanowi 75,3^/e wydajnosci teoretycznej.Produkt przekrystalizowany z metanolu topnieje w temperaturze 114,5—116°C.Analiza elementarna produktu: %C VoH %S °/oCl obliczono dlawzoru 45 C14H17CIO7S (364,8) 46,15 4,70 8,79 9,72 znaleziono 46,24 4,69 8,79 9,62.W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki po¬ dane w tablicy.Tablica Nazwa zwiazku 1,1-dwutlenek 3-karbo-n- | -heksyloksy-6,7-dwu- metoksy-1-tiaizochromanu 1,1-dwutlenek 3-karboizo- 1 propoksy-6,7-dwumetoksy- 1 -1-tiaizochromanu Wzór sumaryczny C17H24O7S C14H18O7S Temp. topn. °C 94—95 176—178 1,1-dwutlenek 3-karboizo- 1 amyloksy-6,7-dwume- toksy-1-tiaizochromanu | 1,1-dwutlenek 3-karboalli- loksy-6,7-dwumetoksy- -1-tiaizochromanu 1,1-dwutlenek 3-karboben- zyloksy-6,7-dwumetoksy- -1-tiaizochromanu 1,1-dwutlenek 3-karbo- -czterohydrofurfuryloksy- -6,7-dwumetoksy-lftia- izochromanu {J 1,1-dwutlenek 3-karbp-fH _, -chloroetoksy-6,7-dwti- '-^ metoksy-1-tiaizochromanu 1,1-d^titlenek 3-karbo- < cykloheksyloksy-B^dwu* metoksy-ls-tiaizochromanu 1,1-dwutlenek 34karboizo- propoksy-6,7-dwumetoksy7 -1-tiaizochromanu 1,1-dwutlenek 3-metylo-3- -karbometoksy-6,7-dwu- metoksy-1-tiaizochromanu- '¦ 1,1-dwutlenek 3-metylo-3- -karboetoksy-6,7-dwu- metoksy-1-tiaizochromanu C16H22O7S C14H17O7S C18H18O7S JCieHaoOsS C13H15O7CIS C17H21O7S C15H20O7S ;Ci3Hi607s C14H1807S 108—110 154—156 165—167 130—133 170—172 13^-^*38 99—101 115—117 90—92 PL