PL42927B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym: HC- i, ji 02NC- -N: (I) I A-OX w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy lub aralkilowy, ewentualnie podstawiony, A oznacza dwuwartosciowy rodnik weglowodo¬ rowy, alifatyczny, nasycony, o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, posiadajacy dwa do czterech atomów wegla, a X oznacza atom wo¬ doru lub rodnik acylawy.Zwiazki, w których X = H (alkohole) mozna otrzymywac przez kondensacje przeprowadzana w nieobecnosci zasadowych czynników konden¬ sacji odpowiedniego 4 (5) — nitroimidazolu z pochodna o wzorze ogólnym Z—A—OY, w któ¬ rym Z oznacza reszte estru zdolnego do reakcji (taka jak atom chlorowca lub reszte kwasu siarkowego lub sulfonowego), Y oznacza alom wodoru lub rodnik sluzacy do zabezpieczeni grupy alkoholowej, na przyklad rodnik cztero- wodoropiranylowy lub benzylowy, a A posiada* znaczenie podane wyzej, po czym ewentualnie uwalnia sie grupe alkoholowa, przez zastapienie znanymi metodami, rodnika Y przez atom wo¬ doru.Zwiazki, w których X oznacza rodnik acylowy (estry) mozna otrzymywac wedlug klasyoznyclk metod estryfikacji, wychodzac z alkoholi, sr w szczególnosci przez dzialanie chlorkiem kwa¬ sowym w obecnosci pirydyny.Pochodne imidazolu, odpowiadajace wzorowi (I), posiadaja cenne wlasciwosci chemoterapeu- tyczne. Szczególnie nadaja sie one do zwalcza¬ nia infekcji spowodowanych przez pelzaki pa¬ togeniczne, takie jak niektóre rodzaje ameb (naprzyklad Endamoeba histolytica) lub rzesistek (na przyklad Triohomonas vaginalis). Pr6cz tego sa one bardzo imalo toksyczne.Nastepujace przyklady, nie ograniczajac wy¬ nalazku, wyjasniaja jak mozna go stosowac w praktyce.Przyklad I. 127 g 2-metylo-4 (5)-nitro- imidaizolu ogrzewa sie z 795 g chlorohydiryny glikolu w temperaturze 128—130°C w ciagu 18 godzin, po czym oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem (30 mm slupa rteci) 660 g chlorohydryny. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 cm8 wody i filtruje. Przesacz alkalizuje sie dodajac 100 cm8 lugu sodowego (d = 1,33) i ekstrahuje 1000 cm8 chloroformu Po odparowaniu chloroformu w prózni, otrzymu¬ je sie 77 g 'Ciastowatej masy, która przekrysta- lizowuje sie w 450 cm8 octanu etylowego, w o- beonosci wegla zwierzecego. W ten sposób otrzy¬ muje sie 24 g 1 — (2* — hydroksyetylo)— 2-me- tylo-5-nitroimidazolu, w postaci bialo-kremowe- go krystalicznego proszku, wykazujacego w blo¬ ku Kofler'a temperature topnienia 158—168°C.Przyklad II. 12,7 g 2-metylo-4 (5)-nitro- imidazolu i 32 g tosylaeu 3-benzyloksypropylu (temperatura topnienia 33°C) ogrzewa sie w cia¬ gu dwóch godzin w temperaturze 135°C. Po za¬ konczeniu reakcji oziebia sie mieszanine reak¬ cyjna do temperatury 25°C i miesza z 50 cm8 kwasu solnego. Nastepnie ekstrahuje sie eterem nie przereagowany tosylan 3-benzyloksypropylu i alkalizuje weglanem potasowym kwasne ciecze.Otrzymana zawiesine przesacza sie w celu wyosobnienia wyjsciowego 2-metylo-4 (5)-nitro- imidazolu, który przemywa sie kilkakrotnie wo¬ da, a nastepnie chloroformem, po czym przesacz dekantuje sie i ekstrahuje chloroformem. Wycia¬ gi chloroformowe zbiera sie razem, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym, i odparowu¬ je je pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 22 g surowego, oleistego produktu.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 100 om8 15%-owego "kwasu solnego i przepro¬ wadza odbenzylowanie, przez ogrzewanie tego roztworu pod chlodnica zwrotna, w ciagu 5 go¬ dzin. Po oziebieniu roztwór ekstrahuje sie kilka¬ krotnie chloroformem. Nastepnie kwasne ciecze alkalizuje sie weglanem potasowym, ekstrahuje kilkakrotnie chloroformem i roztwory chloro¬ formowe suszy nad bezwodnym weglanem pota¬ sowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7 g su¬ rowej, oleistej zasady.Przez dodanie eterowego roztworu chlorowo¬ doru do roztworu acetonowego zasady i nastep¬ ne przekrystalizowanie otrzymanych krysztalów w mieszaninie etanolu z eterem, otrzymuje sie 4 g chlorowodorku l-(3,-hydroksypropylo)-2-me- tylo-5-nitroiimidazolu topniejacego w temperatu¬ rze 115°C.Przyklad III. 23,8 g 2-etylo-4 (5)-nitro- imidiazolu i 51,7 g tosylanu benzyloksyetylu (tem¬ peratura topnienia 43 °C) ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 135°C. Po traktowaniu produktów reakcji jak w przykladzie I, otrzy¬ muje sie 26,2 g oleistego, surowego produktu, który odbenzylowuje sie przez ogrzewanie do wrzenia w 130 cm8 15%-owego kwasu solnego.Po traktowaniu roztworu chlorowodorowego jak wyzej, otrzymuje sie 8,2 g surowej, krystalicz¬ nej zasady, która oczyszcza sie przez przekry- stalizowanie w mieszaninie octanu etylu z hep- tanem. Wyosabnia sie w koncu 7,25 g l-(2'-hy- droksyetylo) -2-etylo-5-nitrodimidazolu, topniej a- cego w temperaturze 87—88 °C.Przyklad IV. 8,55 g 1 -Ó'-hydroksyetylo)- 2-metylo-5-nitroimidazolu zawiesza sie w 100 cm3 bezwodnego chloroformu. Dodaje sie 4,15 g bezwodnej pirydyny i po oziebieniu do temperatury 5°C dodaje sie kroplami w ciagu 20 minut 7,75 g chlorku dwuchloroacetylu. Gdy skonczy sie dodawac chlorek dwuchloroacetylu, pozwala sie wzrosnac temperaturze do 15°C, a na¬ stepnie ogrzewa przez 1 godzine do wrzenia. Na¬ stepnie oziebia sie roztwór chloroformowy i prze¬ mywa kilkakrotnie woda. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika, otrzymany surowy ester oczyszcza sie przez kolejna krystalizacje w mieszaninie benzenu z heptanem, a naastepnie w tlenku izo¬ propylu.W koncu otrzymuje sie 7,2 g l-(2'-dwuchlo- roacetoksyetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu, top¬ niej acego w temperaturze 86—87 °C.Przyklad V. Postepujac jak w przykladzie IV z 8,55 g l-(2,-hydroksyetylo) -2-metylo-5-ni- troimidazolu i 4,15 g bezwodnej pirydyny w roz¬ tworze 100 cm8 chloroformu i 4,13 g chlorku ace¬ tylu, otrzymuje sie 8,25 g surowego estru, który oczyszcza sie przez krystalizacje w tlenku izo¬ propylu. W koncu zbiera sie 6,4 g l-(2'-aceto- ksyetylo)-2-metylo-5nnitroimidazolu, topniej ace¬ go w temperaturze 74 °C.Przyklad VI. Postepujac jak w przykla¬ dzie IV, z 6,85 g l-(2'-hydroksyetylo)-2-metylo- 5-nitroimidazolu, 3,22 g bezwodnej pirydyny — 2 —i 12,7 g chlorku stearylu, otrzymuje sie 14,5 g w roztworze 80 om8 bezwodnego chloroformu surowego estru, który oczyszcza sie przez kolej¬ ne przekrystaUzowyiwainie w eterze naftowym.W koncu zbiera sie 6,1 g l-(2'-stearyloksyetylo)- 2-metylo-5-nitroiimidazolu, topniejacego w tem¬ peraturze 51 °C.Przyklad VII. Postepujac jak w przykla¬ dzie IV, z 8,55 g l-(2'-hydroksyetylo)-2-metyik- -5-nitroimidazolu, 4,15 g bezwodnej pirydyny w roztworze 100 oms bezwodnego chloroformu i 8,75 g chlorku cyinamoilu, otrzymuje sie 10,9 surowego esitru, który oczyszcza sie przez prze- krystalizowanie kolejne w mieszaninie octanu etylu i heptanu oraz w tlenku izopropylu.W koncu zbiera sie 6,7 g 1 -(2,-cynamoiloksyety¬ le) -2-metylo-5-nitroimidazolu, topniejacego w temperaturze 100 °C.Przyklad VIII. 8,55 g l-^-hydroksyety- lo)-2-metylo-5-nitroimidazolu zawiesza sie w 100 cm5 bezwodnego chloroformu. Dodaje sie 4,15 g bezwodnej pirydyny i po oziebieniu do temperatury 5°C, podtrzymujac temperature ponizej 5°C, dodaje sie kroplami 8,4 g chlor¬ ku salicylilu, w ciagu 50 minut. Po skoncze¬ niu wkraplania utrzymuje sie temperature 5°C w ciagu jednej godziny, a nastepnie miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 19 godzin.Nastepnie dodaje sie do roztworu 60 om' wo¬ dy. Wytwarza sie bialy osad, który odsysa sie.W tein sposób odzyskuje sie czesc uzytego do reakcji l-^-hydroksyetyloM-metylo-S-nitroi- midazolu. Przesacz dekantuje sie i roztwory chloroformowe przemywa kilkakrotnie woda, a pózniej 10°/o-owym roztworem dwuweglanu. Po osuszeniu roztworu chloroformowego nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie 9,7 g surowej, oleistej zaasady. Po rozpuszczeniu jej w benze¬ nie i kilkakrotnych ekstrakcjach roztworu 15°/o-owym kwasem solnym, kwasne roztwory zbiera sie razem i alkalizuje weglanem potaso¬ wym. Ekstrahuje sde kilkakrotnie chloroformem i zebrane roztwory chloroformowe suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika, otrzyimana surowa zasa¬ de oczyszcza sie przez dodanie eterowego roz¬ tworu chlorowodoru do jej etanolowego roztwo¬ ru. W koncu zbiera sie chlorowodorek l-(2,-sa- licyliloksyetylo)-2-metylo-5-nitroimidazolu, top¬ niejacego w temperaturze 154°C. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym: HC- II 0,NC- -N/ I A-OX w którym R oznacza wodór lub reszte alkilo¬ wa albo aralkilowa, ewentualnie podstawiona, A oznacza nasycona, dwuwartosciowa, alifa¬ tyczna reszte weglowodorowa o lancuchu prostym lub rózgalezionym i o 2—4 atomach wegla, a X oznacza wodór lub reszte acy- lowa, znamienny tym, ze pochodna imidazo¬ lu o wzorze ogólnym: HC- -N OaNC- -N/ I H C-R wprowadza sie w reakcje ze zwiazkiem Qy tak, ze Q reaguje w ten sposób z pochodna/ imidazolu, o podanym wyzej wzorze, iz w po¬ lozenie 1 zostaje wprowadzony podstawnik — A — OX lub podstawnik latwy do przepro¬ wadzenia w reszte —A — OX, przy czym X, R i A posiadaja znaczenie podane wyzej.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze pochodna imidazolu, o wzorze ogólnym: HC OjNC -N -N/ I H C-R poddaje sie reakcji z pochodna o wzorze Z — A — OH, przy czym Z oznacza reszte zdolnego do reakcji estru, jak na przyklad atom chlorowca lub reszte estru siarkowego lub sulfonowego, a R i A posiadaja znacze¬ nie podane wyzej. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna imidazolu, o wzorze ogólnym: HC- -N CKN-C- -N/ I H C-R poddaje sie reakcji z pochodna o wzorze ogól¬ nym Z — A — OY przy czym Y oznacza latwo dajaca sie zastepowac przez atom wo¬ doru grupe zabezpieczajaca reszte alkoholo¬ wa, a R, Z i A posiadaja znaczenie podane — 3 —wyzej i ze w ten sposób otrzymana pochodna hydrolizuje sie w srodowisku kwasnym. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca Y stosuje sie reszte czterowodoropirainylowa. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako grupe zabezpieczajaca stosuje sie resz¬ te benzylowa. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pochodna imidazolu (I) w której X oznacza atom wodoru estryfikuje sie znanymi meto¬ dami. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze estryfikowanie przeprowadza sie przez dzia¬ lanie chlorkiem kwasowym w obecnosci pi¬ rydyny. Societe des Usines Chimiaues Rhóne-Poulenc Zastepca: inz. Józef Felkner, rzecznik patentowy Wzór jednoraz. CWD, zam. PL/Kef Czest. zam. 743 19. 12. 59. 100 eqz. Al pism. ki.
3. 3. FbibliotekaI Urzedu Patentowegol PL