PL78210B2 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 01.04.1973 Opis patentowy opublikowano: 30.10.1975 78210 KI. 12p, 4/01 MKPC07d 99/14 i U i L, 17.LNIA ¦ii %-iiowe go Twórcywynalazku: Irena Busko—Oszczapowicz, Jerzy Kazimierczak, Jerzy Cieslak Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego odznaczajacych sie dzialaniem antybiotycznym wobec bakterii chorobotwórczych. Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie w chemioterapii zakazen bakteryjnych u ludzi i zwierzat.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony alkil, alkenyl, aryi lub aralkil, aralkenyl, cykloalkil, cykloalkenyl, alkil podsta¬ wiony ukladem heterocyklicznym albo uklad heterocykliczny lub tez Ri i R2 wraz z atomem azotu moga tworzyc uklad cykliczny o róznym stopniu uwodornienia, R4 oznacza grupe hydroksylowa lub OR5, w której R5 oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil, aryl, aralkil lub podstawiona reszte sililowa, R3 oznacza grupe o wzorze ogólnym Z przedstawionym na rysunku, w którym Ri R2 i R4 zostaly okreslone poprzednio, lub grupe -(CH2)n-COR4, -(CH2)k-CH=CH-(CH2)1-COR4, -(CH2)n-CONR! R2 albo -(CH2)k —CH=CH—(CH2)! —CONRx R2, w których k, 1 i n sa jednakowe lub rózne i oznaczaja liczbe calkowita 0—7, zas Ri, R2 i R4 zostaly okreslone poprzednio, lub tez Ri i R3 wraz z atomem wegla i azotu tworza uklad cykliczny.W szczególnosci R! i R2 oznaczaja atom wodoru, alkil taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, alkenyl taki jak allil, butenyl, pentenyl, heksenyl, aryl lub aralkil taki jak fenyl, benzyl, naftyl, dwufenylometyl, fenyloetyl, naftylometyl, aralkenyl taki jak cynamyl, cykloalkil taki jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykloalkenyl taki jak cyklopentenyl, cykloheksenyl, alkil podstawiony ukladem heterocyklicznym lub uklad heterocykliczny taki jak podstawiony lub niepodstawiony furyl, tienyl, pirolidyl, piperydyl, pirymidyl, oksazolil, izooksazolil, chinolil, izochinolil, morfolil, indolil lub tez R! i R2 wraz z atomem azotu tworza uklad cykliczny taki jak podstawiony lub niepodstawiony uklad pirolidyny, piperydyny, heksame- tylenoiminy, heptametylenoiminy, morfoliny.W szczególnosci R5 oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil, aryl, aralkil, taki jak metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, fenyl, p-nitrofenyl,^^-trójchloroetyl, fenacyl, p-bromofenacyl, metoksymetyl, acetoksymetyl, piwaloilooksymetyl lub reszte sililowa taka jak trójmetylosilil.2 78 210 Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego, zawierajace w lancuchu bocznym ugrupowanie amidynowe powodujace znaczny wzrost dzialania antybiotycznego w stosun¬ ku do znanych i stosowanych w lecznictwie penicylin naturalnych i pólsyntetycznych oraz takie grupy funkcyjne jak karboksylowa, estrowa lub amidowa lub tez uklad cykliczny utworzony z wegla i azotu ukladu amidyno- wego oraz innych podstawników.Nowe pochodne, podobnie jak dotychczas znane antybiotyki zawierajace w czasteczce rdzen penicyliny, wykazuja niska toksycznosc dla organizmów ludzi i zwierzat i z tego wzgledu moga znalezc zastosowanie jako liki.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku w wyniku reakqi estrów kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 3 przedstawionym na rysunku, w którym R5 zostalo okreslone powyzej z reaktywna pochodna amidu lub tioamidu o wzorze ogólnym 4 przedstawionym na rysunku, w którym R^ i R2 zostaly okreslone poprzednio, zas R$ oznacza grupe -(CH2)n -COOR5, -(CH2)k-CH=CH-(CH2)1-COOR5, -(CH2)n-CONRj R2 lub -(CH2)k-CH=CH- 4(CH2)i—CONRxR2, w których n, k, 1, Ri, R2 i R5 zostaly okreslone poprzednio, a X oznacza atom tlenu lub siarki lub Ri i R* wraz z atomem azotu i wegla tworza uklad cykliczny. 1 Jako reaktywne pochodne amidu lub tioamidu o wzorze ogólnym 4 przedstawionym na rysunku stosuje sie imidohalogenki, acetale, kompleksy z siarczanami dwualkilu, chlorkami kwasowymi, tlenochlorkiem fosforu lub tez kompleksy tioamidów z jodkami alkilowymi Reakqe prowadzi sie w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych jak np. w eterze etylowym, benzenie, toluenie, octanie etylu, chloroformie, chlorku metylenu, chlorku etylenu w temperaturze —70 +70°C, korzystnie w temperaturze —50 +30°C.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku, w którym Ri, R2, R3, i R4 zostaly okreslone poprzednio, izoluje sie w postaci wolnej lub w postaci soli z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, fosforowy, octowy, winowy, cytrynowy, p-toluenosulfonowy.Niniejszy wynalazek ilustruja podane przyklady.Przyklad I. Do roztworu 4,6 g (0,016 m) estru trójmetylosililowegó kwasu 6-aminopenicylanowego w 40 ml chloroformu oziebionego do temperatury -60°C wkraplano roztwór 5,8 g (0,016 m) amidochlorku [otrzymanego w wyniku dzialania pieciochlorku fosforu na NN'—dwu—(1,6—heksyleno)—amid kwasu szczawio¬ wego] w 80 ml mieszaniny chloroformu i chlorku metylenu (1:1) a nastepnie dodano powoli 9,8 ml (0,07 m) N—etylopiperydyny i mieszano w ciagu 1 godziny, stopniowo podnoszac temperature do 0°C. Mieszanine pore¬ akcyjna odparowano, oleista pozostalosc ekstrahowano eterem etylowym (2x50 ml) i przesaczono. Do przesaczu dodano 3 ml n-butanolu i mieszano w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C.Wytracony produkt przesaczono i przemyto eterem. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w 30 ml wody, przesaczono z weglem i ekstrahowano chloroformem. Roztwór chloroformowy wysuszono nad bezw. Na2S04 i zageszczono do sucha. Otrzymano 3,5 g kwasu ó-tN-zT^-heksylenoZ-ZN^r^-heksyle- nokarbamylo—/-amidyno]-penicylanowego w postaci bialego, bezpostaciowego osadu.Dla wzoru C22H34SN404 obliczono 58,51%C, 7,58%H 12,43%N; otrzymano 58,53%C, 8,00%H 12,3%N.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I stosujac amidochlorek otrzymany w wyniku dzialania pieciochlorku fosforu na N,N*—dwu—/1,6—heksyleno/—amid kwasu malonowego otrzymano kwas 6—[N—/1,6—heksyleno/-/N'—r,6'-heksylenokarbamylometylo—/—amidyno—]—penicylanowy.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma: 1770 (C=0 0-laktam), 1680 (C=N), 1630 (C=0 amidowe), 1615 (C=0 z COOH).Przyklad III. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I, stosujac amidochlorek otrzymany w wy¬ niku dzialania pieciochlorku fosforu na N,N'-dwu-/l,6—heksyleno/—amid kwasu bursztynowego otrzymano kwas 6—[N—/ r,6'-heksyleno/—/N'-r,6'—heksylenokarbamyloetylo—/—amidyno]—penicylanowy.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma: 1765(C=O0-laktam), 1685(C=N), 1630(C=0amidowe), 1620(C=0z COOH).Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I stosujac amidochlorek otrzymany w wy¬ niku dzialania pieciochlorku fosforu na N,N'-dwu-(l,6-heksyleno)-amid kwasu adypinowego otrzymano kwas6-[N-/r,6'-heksyleno/-/N'-r,6'-heksylenokarbamylo-4-butylo-/-amidyno-]-penicylanowy.Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma: 1770 (C=0 /J-laktem), 1685 (C=N), 1630 (C=0 amidowe), 1620 (C=0 z COOH).Przyklad V. Do roztworu 4,6 g (0,016 m) estru trójmetylosililowegó kwasu 6-aminopenicylanowego w 40 ml chloroformu oziebionego do temperatury —60°C wkraplano roztwór 11,6 g (0,032 m) amidochlorku2 78 210 3 otrzymanego jak w przykladzie I w 160 ml mieszaniny chloroformu i chlorku metylenu (1:1) a nastepnie doda¬ wano powoli 18,6 ml (0,14 m) N—etylopipeiydyny i mieszano w ciagu 1 godziny podnoszac stopniowo tempera¬ ture do 0°C. Mieszanine poreakcyjna odparowano i produkt izolowano jak w przykladzie I. Otrzymano 2,5 g kwasu bis—[6—/N—r,6'—heksyleno/—amidynopenicylanowego].Dla wzoru C30H44S2N6O6 obliczono: 55,53%C, 6,83%H 12,97%N otrzymano: 55,80%C, 6,00%H 12,80%N Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie I, stosujac imidochlorek otrzymany w wyniku dzialania chlorku oksalilu na £—kaprolaktam otrzymuje sie kwas 6—[2—/azacyklohepteno—1—Q—penicylanowy. Widmo w podczerwieni wykazuje charakterystyczne pasma: 1760 (C=0 0-laktam), 1700 (C=N), 1620 (C=0 z COOH). PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnymi, w którym Ri i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, alkil taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, alkenyl taki jak allil, butenyl, pentenyl, heksenyl, aryl lub aralkil taki jak fenyl, benzyl, naftyl, dwufenylometyl, fenyloetyl, naftylometyl, aralkenyl taki jak cynamyl, cykloalkil taki jak cyklopentyl, cykloheksyl, cyklohepty, cykloalkenyl taki jak cyklopentynyl, cykloheksynyl, alkil podstawiony ukladem heterocyklicznym lub uklad heterocykliczny taki jak podstawiony lub niepodstawiony furyl, tienyl, pirolidyl, piperydyl, pirymidyl, oksazolil, izooksazolil, chinolil, izochinolil, morfolil, indolil lub tez Ri i R2 wraz z atomem azotu tworza uklad cykliczny taki jak podstawiony lub niepodstawiony uklad pirolidyny, piperydyny, heksametylenoiminy, heptometylenoiminy lub morfoliny, R4 oznacza grupe hydroksylowa lub OR5, w której R5 moze byc podstawionym lub niepodstawionym alkilem, arylem lub aralkilem takim jak metyl, etyl, propyl, butyl, tert-butyi,~benzyl, p-nitrobenzyl, fenyl, p-nitrofenyl, fenacyl, p-bromofenacyl, $,$$—trójchloroetyl, me- toksymetyl, acetoksymetyl, piwaloilooksymetyl lub reszta sililowa taka jak trójmetylosilil, R3 oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 w którym Rlf R2 i R4 zostaly okreslone poprzednio lub grupe —(CH2)n —COR4 albo -(CH2)k-CH=CH-(CH2)1 -COR4, _ -CCH^n-CONR! R2 lub -(CH2)k-CH=CH-(CH2)1 -CONRj R2, w których k, 1 i n sa jednakowe lub rózne i oznaczaja liczbe calkowita 0-7, Rl9 R2, R4 zostaly okreslone poprzednio lub tez Rt i R3 wraz z atomem wegla i azotu tworza uklad cykliczny, znamienny tym, ze pochodna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 3 w którym R5 zostalo okreslone powyzej, poddaje sie reakcji w bezwodnych rozpuszczalnikach organicznych z reaktywna pochodna amidu lub tioamidu o wzorze ogólnym 4, w którym Ri iR2 sa okreslone powyzej, zas R6 oznacza grupe -(CH2)n-COOR5, -(CH2)k-CH=CH-(CH2)1-COOR5, -(CH2)ft-CONRi R2 lub -(CH2)k-CH=CH-(CH2)1-CONR1 R2, w których k, 1, n, Rx, R2 i R5 zostaly okreslone poprzednio, a X oznacza atom tlenu lub siarki lub tez Rx i R6 wraz z laczacym je atomem azotu i wegla tworza uklad cykliczny, po ciym otrzymane zwiazki izoluje sie w postaci wolnej lub w postaci soli.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne amidów lub tioamidów o wzorze ogólnym 4 przedstawionym na rysunku stosuje sie imidohalogenki, acetale, kompleksy z siarczanem dwualkilu, z chlorkami kwasowymi, tlenochlorkiem fosforu lub kompleksy tioamidów z jodkiem alkilu. 3. •

3. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako bezwodne rozpuszczalniki organiczne stosuje sie eter etylowy, benzen, toluen, chloroform, chlorek metylenu, chlorek etylenu, octan etylu.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze -70+70°C, korzystnie -50+30°C.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 przedstawionym na rysunku izoluje sie w postaci wolnej lub przeprowadza w sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi takimi jak solny, fosforowy, octowy, winny, cytrynowy, p-toluenosulfonowy. (KI.12p,4/01 78210 MKP C07d 99/14 fVC=N-CH-CH C(CH3)2 CO—N CH-COR4 V ^ — C=N-CH-CH C(CH3)2 CO—N CH-COR4 UzótL /sx NHi-CH— CH C(CH3). jCO—N CH-COORy LJxór3 V1 R6-C=X Uxót H Prac. Poligraf. UP PRL. WPL. Zam. 55/75. Naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL