PL73563B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania noweli 3-cykIopentylowego eteru 7-melyloestronu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 3-cyklopcntylowcgo eteru 7-mctylocstronu o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje cenne wlasciwosci farmakologiczne, a przede wszystkim dziala cstro- gennie, ulerotropowo i hamujaco wobec wszczepia¬ nia zarodka. Dzialanie estrogenne wykazac mozna na przyklad za -pomoca tostu keratynizacji pochwy, na samicy szczurzej przy jednokrotnym doustnym' podaniu tych zwiazków w dawce 0,1—10 mg/\^.Wlasnosci uterotropowe obserwuje sie na samicach szczurzych juz po jednokrotnym doustnym poda¬ niu tych zwiazków w dawkach 0,3—10 mg/kg.Dzialanie hamujace wszczepianie zarodka mozna na zwyklych szczurach po ich spólkowaniu wy¬ kazac za pomoca jednokrotnych podanych dou.s- tnio dawek 0,03—0,3 mg/kg, a zaklócenia cyklu pochwowego i owulacyjnego u samic szczurzych mozna usunac z pomoca jednokrotnego doustnego podania dawki 1 mg/kg. Stad tez ten nowy zwia¬ zek moze byc stosowany jako srodek • estrogenny oraz jako srodek regulujacy plodnosc.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem, który wed¬ lug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza wolna- lub zketalizowana grupe ketonowa, taka jak nizsza grupa alkilenp- -dwuoksylowa, na przyklad etylenodwuoksylowa lub propylenodwuoksylowa, lub wolna lub /estryfi¬ kowana grupe hydroksylowa, eteryfikuje sie w po¬ lozeniu — 3 cyklopentanolem, a podstawnik R prze¬ ksztalca sie ewentualnie w wolna grupe ketonowa.Do zestryfikowanych grup hydroksylowych zali¬ czaja sie na przyklad grupy hydroksylowe zestry- fikowane organicznie kwasami karboksylowyrrii, takimi jak alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatycz¬ ne, aryloalifatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe, przede wszystkim zawierajace naj¬ wyzej do 20 atomów wegla, zwlaszcza nizsze alifa¬ tyczne kwasy karboksylowe, na przyklad kwas mrówkowy, octowy, propionowy lub maslowy/ lpb kwas benzoesowy ewentualnie podstawiony niz¬ szym rodnikiem alkilowym, takim jak rodnik me¬ tylowy, lub nizsza grupa alkoksylowa, taka jak grupa mctoksylowa, albo tez zaliczaja sie grupy hydroksylowe zestryfilcowane nizszym jednoes- trem alkilowym kwasu weglowego, takim jak jed- noester metylowy lub etylowy kwasu weglowego.Gloryfikacje prowadzi sie zazwyczaj w ten sjpo- sób, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, na przy¬ klad sól sodowa lub potasowa, poddaje sie rekacjl z reaktywnym es trem cyklopcntanolu ewentualnio w obecnosci zasadowego katalizatora, takiego jak weglan, wodorotlenek lub alkoholan, na przyklad mctunolan lub etanolan, sodowy lub potasowy. Ja¬ ko reaktywne estry stosuje sie korzystnie estry .mocnych kwasów nieorganicznych lub organicz¬ nych, takich jak kwasy chlorowcowodorowe, na przyklad kwas chlorowodorowy lub bromowodo-* rowy, kwas siarkowy, lub takich jak organiczne 30 kwasy sulfonowe, na przyklad kwas metanosulfo- io 13 20 23 73 MS-73 563 nowy, etanosulfonowy, ewentualnie podstawiony kwas benzenosulfonowy, zwlaszcza niepodstawiony kwas benzenosulfonowy, kwas chlorobenzeno- lub. p-toluenosulfonowy.Przeksztalcenie pgdstawnika w polozeniu — 17 w grupe ketonowa prowadzi sie znanym sposobem, a mianowicie zketalizowana grupe ketonowa lub zestryfikowana grupe hydroksylowa hydrolizuje sie, a otrzymana wolna grupe hydroksylowa utle¬ nia sie do grupy ketonowej. Hydroliza zketalizo- wanych grup ketonowych zachodzi korzystnie w srodowisku kwasnym, natomiast zestryfikowane grupy hydroksylowe rozszczepia sie przede wszy¬ stkim w srodowisku zasadowym lub hydrogenoli- tycznie, na przyklad za pomoca wodorku litowogli- nowego. W reakcji przeksztalcenia wolnych grup hydroksylowych w grupe ketonowa jako srodek utleniajacy stosuje, sie zwiazki znane, na przyklad kwas chromowy, lub wykorzystuje sie sposób Op- penauera stosujacy alkoholan glinowy w obecnosci ketonu na przyklad w roztworze toluenowym. Omó¬ wione reakcje mozna prowadzic w srodowisku zna¬ nych rozpuszczalników.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku nowy zwiazek moze byc jako lek stosowany w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych ten zwiazek lacznie z farmaceutycznymi, organicznymi lub nieorganicznymi, stalymi lub cieklymi nosni¬ kami, nadajacymi sie do podawania dojclitowogo, • zwlaszcza doustnego, lub pozajelitowego. Do wy¬ twarzania takich preparatów stosuje sie te nosniki 1 substancje pomocnicze, które nic reaguja z no¬ wa substancja czynna, takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohol benzylowy, gume, polialkohole alkilenowe, cholesterol lub inne znane nosniki far¬ maceutyczne. Preparaty farmaceutyczne moga wy¬ stepowac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, lub w postaci cieklej jako roztwory, za¬ wiesiny lub emulsje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawierac substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzane, emul¬ gatory, sole zmieniajace wartosc cisnienia osmo- tycznego oraz substancje buforowe. W preparatach tych moga byc zawarte dodatkowo inne substancje wykazujace cenne dzialanie terapeutyczne.Wynalazek dotyczy takze tych postaci wykona¬ nia sposobu, w których substrat powstaje w wa¬ runkach reaikcji lub w których wychodzi sie z produktu przejsciowego otrzymanego w którym¬ kolwiek etapie procesu i prowadzi sie brakujace etapy, wzglednie reakcje przerywa sie na którym¬ kolwiek etapie.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do roztworu ctanolanu sodu, otrzymanego przez rozpuszczenie 0,60 g sodu w 40 ml etanolu dodaje sie 5,0 g 7 a-metyloestronu.Mieszanine w ciagu krótkiego okresu czasu ogrze¬ wa sie w tempreaturze okolo 60°, ochladza, zadaje 4,4 ml bromku cyklopentylu a nastepnie utrzymu¬ je w "stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 18 godzin. Pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej zawiesine zateza sie, pozostalosc zadaje 50 ml wody i trzykrotnie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemyte wo- 5 da do odczynu obojetnego suszy sie i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci otrzy¬ muje sie, droga chromatografii na zelu krzemion¬ kowym, czysty 3-cyklopentoksy-7 a-metylo-17-ke- to-A p,*(1Q)-estratrien. Produkt przekrystali- io zowany z mieszaniny chlorku metylenu z metano¬ lem wykazuje temperature topnienia 136—137°, [a]D=+128° (w chloroformie).Przyklad II. Roztwór 1,50 g 3,17 (J-dwuhyd- roksy-7 a-metylo-A 1,3'8(10)-estratrienu w 50 ml 15 alkoholu metylowego zadaje sie kolejno 1,0 g weglanu potasu i 1,5 g bromku cyklopentylu i W\ ciagu 24 godzin utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod cisnieniem obnizonym za pomoca stru- 20 micniowej pompy wodnej, przemywa woda i ek¬ strahuje mieszanina eter—chlorek metylenu (5:1).Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod cisnieniem obnizonym za po¬ moca strumieniowej pompy wodnej. Z poddanego 25 chromatografii na zelu krzemionkowym surowe¬ go produktu otrzymuje sie czysty 3-cyklopento- ksy-7 a-metylo-17 fl-hydroksy-A ^^("J-estratrien o temperaturze topnienia 67—70°. 706 mg powyzszego produktu rozpuszcza sie w 3a 10 ml acetonu, roztwór chlodzi sie do temperatury 0° i zadaje 0,5 ml 8n roztworu trójtlenku chromu w rozcienczonym kwasic siarkowym, miesza w ciagu 5 minut w temperaturze okolo 3°, zadaje 5 g octanu sodu i woda i trzykrotnie ekstrahuje mie- 38 szanina eter—chlorek metylenu (5:1). Organiczne roztwory przemywa sie woda, suszy i odparowuje pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny chlorek metylenu—metanol otrzymany 3-cy- 40 klopentoksy-7 u-metylo-17-keto-A 1,3'5(10)-estratrien wykazuje temperature topnienia 135—137®. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Z a s t r z ezen ia p a ten to we 1. Sposób wytwarzania nowego 3-cyklopentylo- 45 wego eteru 7 a-metyloestronu o wzorze, 1 zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza wolna lub zketalizowana grupe ketonowa, lub wolna lub zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa, eteryfikuje sie w polozeniu-3 cyklopen- w tanolem, a podstwnik R przeksztalca sie ewentu¬ alnie w wolna grupe ketonowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól poddaje sie reak¬ cji z reaktywnym estrem cyklopentanolu ewentu¬ alnie w obecnosci zasadowego katalizatora, a pod¬ stawnik R ewentualnie przeksztalca sie w wolna grupe ketonowa.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny lym, w ze w, zwiazku otrzymanym droga eteryfikacji, w którym podstawnik R oznacza zketalizowana grupe ketonowa, podstawnik ten przeksztalca sie na dro¬ dze kwasnej hydrolizy w grupe ketonowa.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, inamfienny tym, ze w w zwiazku otrzymanym droga eteryfikacji. w któ- 555 73 563 6 którym podstawnik R oznacza /estryfikowana gru¬ pe hydroksylowa, ipodstawnjJc ton na drodze za¬ sadowej lub hydrogenolitycznej zmydla sie do grupy hydroksylowej, która utlenia sie do grupy s ketonowej. Wzór f Wzór d CZYTELNIA | ftlskioj ta-.-*.- ej L:-m rym podstawnik R oznacza wolna grupe hydroksy¬ lowa, podstawnik ten utlenia sie do grupy keto¬ nowej.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze w zwiazku otrzymanym droga eteryfikacji, w PL PL PL PL PL PL PL PL