PL71122B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowego 3-cyklopentylowego eteru 7a-metylo-17 a-etynyloestradiolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego 3-cyklopentylowego eteru 7a-metylo-17oretyny~ loestradiolu o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 1 wykazuje cenne wlasnosci farmakologiczne, a przede wszystkim dziala estrogennie, uterotropowo i hamujaco wobec wszczepiania zarodka. Dzialanie estrogenne wykazac mozna na przyklad za pomoca testu keratynizacji pochwy, na samicy szczurzej przy jednokrotnym doustnym podaniu tych zwiazków w dawce 0,03-10 mg/kg. Wlasnosci uterotropowe obserwuje sie na samicach szczurzych juz po jednokrotnym doustnym podaniu tych zwiazków w dawkach 0,1-3 mg/kg. Dzialanie hamujace wszepiania zarodka mozna na zwyklych szczurach po ich spólkowaniu wykazac za pomoca jednokrotnych podanych doustnie dawek 0,01-0,03 mg/kg, a zaklócenia cyklu pochwowego i owulacyjnego u samic szczurzych mozna usunac za pomoca jednokrotnego doustnego podania dawki 1 mg/kg. Stad tez ten nowy zwiazek moze byc stosowany jako srodek estrogenny oraz jako srodek regulujacy plodnosc.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem, który wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z metalicznym zwiazkiem acetylenu. W tym celu zwiazek o wzorze 2 mozna poddawac w znany sposób reakcji na przyklad z acetylenkiem bromo- lub jodomagnezowym. Zwiazek o wzorze 2 mozna równiez potraktowac acetylenkiem metalu alkalicznego, takim jak acetylenek litu, sodu lub potasu, albo tez dzialac na zwiazek 2 acetylenem w obecnosci alkoholanu, takiego jak alkoholan metalu alkalicznego, na przyklad etylan lub lll-rzed.amylan sodu. Reakcje te prowadzi sie znanym sposobem w rozpuszczalniku, na przyklad w nizszym alkanolu, takim jak etanol, butanol lub lll-rzed. pentanol,w eterze, takim jak eter etylowy lub eter dwumetylowy glikolu, w weglowodorze, takim jak benzen, toluen, cykloheksan lub cyklopentan, w sulfotlenku metylowym lub cieklym amoniaku, ewentualnie w obecnosci katalizatora.Substrat o wzorze 2 mozna otrzymywac znanym sposobem na przyklad droga eteryfikacji 7a-metyloestro- nu za pomoca cyklopentanolu.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku nowy zwiazek moze byc jako lek stosowany w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych ten zwiazek lacznie z farmaceutycznymi, organicznymi lub2 71 122 nieorganicznym, stalymi lub cieklymi nosnikami, nadajacymi sie do podawania dojelitowego, zwlaszcza doustnego, lub pozajelitowego. Do wytwarzania takich preparatów stosuje sie te nosniki i substancje pomocnicze, które nie reaguja z nowa substancja czynna, takie jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohol benzylowy, gume, polialkohole alkilenowe, cholesterol lub inne znane nosniki famace- utyczne. Preparaty farmaceutyczne wystepowac moga na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, lub w postaci cieklej jako roztwory, zawiesiny lub emulsje- Moga one byc sterylizowane i/lub zawierac substanqe pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzacze, emulgatory, sole zmieniajace wartosc cisnienia osmotycznego oraz substancje buforowe. W preparatach tych moga byc zawarte dodatkowo inne substancje wykazujace cenne dzialanie terapeutyczne.Ten nowy zwiazek ponadto moze byc stosowany w medycynie weterynaryjnej, na przyklad w postaci wyzej podanych preparatów lub w postaci pasz lub dodatków do pasz. Przy tym jako nosniki mozna stosowac np. znane rozrzedzalniki lub rozcienczalniki lub pasze.Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu. W przykla¬ dzie temperature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad. Do roztworu 9,40 g kompleksowego zwiazku acetylenku litu z etylenodwuamina w 38 ml toluenu i 45 ml dwumetylosulfotlenku dodaje sie 4,70 g 3-cyklopentoksy-7 a-metylo-17-keto—A1»3,5(l0)-estra- trienu i 75 ml dwumetylosulfotlenku i calosc miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej, ochlodzonej do temperatury okolo 7°, wkrapla sie powoli mieszajac, roztwór 12 g chlorku amonu w 100 ml wody, po czym przeprowadza trzykrotna ekstrakcje mieszanina eter-chlorek metylenu (4:1). Ekstrakty przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy i odparowuje pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Pozostaly surowy produkt ponownie poddaje sie reakcji z acetylenkiem litu, w wyzej podanych warunkach, mieszanine poddaje wyzej opisanej obróbce- a produkt poddaje po raz trzeci reakcji z acetylenkiem litu. Otrzymuje sie okolo 5,4 g oleistego produktu surowego, który rozpuszcza sie w mieszaninie eter naftowy-toluen (1 :1) i poddaje chromatografii na 30-krotnej ilosci (wagowo) zelu krzemionkowego. Eluujac toluenem i mieszaninami toluen-ester octowy otrzymuje sie czysty 3-cyklopentyloksy-7a-metylo-17a-etynylo-17j3-hydroksy-A1.3,5(10).estratrien, który po kilkakrotnej krystalizacji z mieszanin metanol-woda i eter-heksan topnieje w temperaturze 121 — 122°, [a]p = + 2° (w chloro¬ formie).Produkt wyjsciowy mozna przykladowo otrzymac w ten sposób, ze 5,0 g 7a-metyloestronu dodaje si^do roztworu etanolanu sodu, otrzymanego przez rozpuszczenie 0,60 g sodu w 40 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie wciagu krótkiego okresu czasu w temperaturze okolo 60°, ochladza, zadaje 4,4 ml bromku cyklopentylu a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Otrzymana zawiesine zateza sie pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej i pozostalosc zadaje 50 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemyte woda do odczynu obojetnego suszy sie i odparowuje pod cisnieniem obnizonym za pomoca strumieniowej pompy wodnej. Z pozostalosci droga chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymuje sie czysty 3-cyklopentoksy-7a-metylo-17-keto-A1,3,5(10).es- tratrien. Produkt przekrystalizowany z mieszaniny chlorku metylenu z metanolem topnieje w temperaturze 136-137°, [afo = + 128° (w chloroformie). PL PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego 3-cyklopentylowego eteru 7a-metylo-17a-etynyloestradiolu o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z metalicznym zwiazkiem acetylenu.

2. Sposób wedlug zas.rz. 1, znamienny tym, ze jako metaliczny zwiazek acetylenu stosuje sie acetylenowy zwiazek Grignarda lub acetylenek metalu alkalicznego.KI. 12o,25/05 71 122 MKP C07c 169/02 Wzór 1 Wzór 2 CZYTLLNIA Urzedu Patentowego PL PL PL PL PL PL PL