Pierwszenstwo: Zgloszenie ogloszono: 05.05.1973 Opis patentowy opublikowano: 03.06.1974 70624 KI. 12q,24 MKP C07d 9/00 Twórcywynalazku: Halina Bojarska-Dahlig, Wawrzyniec Chojnowski, Wojciech Slawinski, Zdzislaw Szypka, Andrzej Zaremba Uprawniony z patentu tymczasowego: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania estrów weglanu erytromycyny z kwasami dwukarboksylowymi oraz ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów weglanu erytromycyny z kwasami dwukarboksy¬ lowymi oraz ich soli.Murphy, Stephens i Conine (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3417077 z r. 1968) opisuja monoestry weglanu erytromycyny, bedacego prawdopodobnie cyklicznym jednoweglanem, powstajace w wyniku estryfl- kacji weglanu erytromycyny typowymi metodami. Estry te i ich sole w czasie zachodzacej hydrolizy w organiz¬ mie uwalniaja tylko jedna czasteczke substancji biologicznie czynnej - weglanu erytromycyny z jednej czasteczki pochodnej.Pochpdne. kwasów dwukarboksylowyeh otrzymane sposobem wedlug wynalazku w organizmie ulegajac stopniowej hydrolizie uwalniaja odpowiednio z jednej czasteczki pochodnej dwie czasteczki substancji biologicz¬ nie czynnej - weglanu erytromycyny i w zwiazku z tym spodziewane sa lepsze wlasciwosci farmakokinetyczne otrzymanych pochodnych. Ponadto wykazuja one zwiekszona odpornosc na srodowisko kwasne.Sposób wedlug wynalazku polega na otrzymywaniu estrów weglanu erytromycyny z kwasami dwukarbo¬ ksylowymi przez reakcje, wobec K2C03, uprzednio odwodnionego weglanu etylenu z odwodnionymi estrami erytromycyny w odwodnionym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w ciagu do 24 godzin. Uzyskuje sie pelne przereagowanie wyjsciowego estru erytromy¬ cyny, wydajnosc do okolo 95% estru weglanu erytromycyny. Estryfikacji ulega grupa hydroksylowa dezozami- nylu. Otrzymany ester weglanu erytromycyny izoluje sie lub Ewentualnie przeprowadza w sól. Jako kwasy dwukarboksylowe stosuje sie korzystnie kwasy alifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne.Odmiana sposobu polega na reakcji weglanu erytromycyny z chlorkami kwasów dwukarbokyslowych lub odpowiednimi bezwodnikami w rozpuszczalniku organicznym w obecnosci srodka wiazacego HCL, korzystnie NaHC03 w temperaturze od —10°C do temperatury pokojowej. Izoluje sie je przez wytracenie woda z roztworu w rozpuszczalniku organicznym, mieszajacym sie z woda, korzystnie acetonie.Sole omawianych estrów weglanu erytromycyny z kwasami dwukarboksylowymi otrzymuje sie dzialajac na ester w rozpuszczalniku organicznym lub jego mieszaninie z woda, wprowadzonym lub wytwarzanym w srodo¬ wisku reakcji kwasem nieorganicznym lub organicznym.2 70 624 Przyklad I. Do roztworu 7,6 g weglanu erytromycyny w acetonie ochlodzonego do temperatury -10°C dodaje sie 4,2 g NaHC03 i nastepnie 1,5 g dwuchlorku kwasu sebacynowego. Po zakonczeniu reakcji w temperaturze okolo 0°C wytraca sie woda sebacynian weglanu erytromycyny. Produkt mozna oczyscic przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda; t.t 142-148°. Oznaczenie mocy (wykonane po hydrolizie) metoda plytkowo-cylinderkowa przy uzyciu szczepu testowego Bacillus pumilus NCTC 8241 daje wartosc 1890 j/mg (dla erytromycyny moc teorytyczna 1000 j/mg,.Przykladu. 5g sebacynianu erytromycyny rozpuszcza sie w 20 ml toluenu, dodaje 5 g weglanu etyle¬ nu, 1,5 g K2C03 i miesza sie w temperaturze pokojowej wciagu 24 godzin. Odsacza sie sole nieorganiczne, oddestylowuje rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza w acetonie i wytraca osad woda. Oczyszcza sie jak poda¬ no w przykladzie I.Przyklad III. 4g sebacynianu weglanu erytromycyny rozpuszcza sie w 200 ml eteru i przepuszcza chlorowodór do wytracenia osadu. Osad przemywa sie eterem i suszy otrzymujac chlorowodorek o t.t. 174-178°.Przyklad IV. 1,7 g sebacynianu weglanu erytromycyny rozpuszcza sie w acetonie z dodatkiem wody i dodaje roztwór 0,64 g laurylosiarczanu sodowego w wodzie zakwaszonej kwasem octowym. Osad odsacza sie i oczyszcza przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda, otrzymujac dwulaurylosiarczan sebacynianu weglanu erytromycyny o t.t. 134—140°.Przyklad V. 5g tereftalanu erytromycyny rozpuszcza sie w 5 ml toluenu, dodaje 1,5 g weglanu pota¬ su, 5 g weglanu etylenu i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Odsacza sie sole nieorganiczne, oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w acetonie i wytraca woda jednowodzian tereftalanu weglanu erytromycyny o t.t. 186—196°. Oznaczenie mocy wykonane jak podano w przykladzie I daje wynik 1782 j/mg.Przyklad VI. Do roztworu 7,6 g weglanu erytromycyny w acetonie dodaje sie w temperaturze pokojo¬ wej 4 g NaHC03, a nastepnie roztwór 0,76 g dwuchlorku kwasu dwunikotynowego w 5 ml benzenu. Po zakon¬ czeniu reakcji odsacza sie sole nieorganiczne, oddestylowuje rozpuszczalniki, pozostalosc rozpuszcza w acetonie, alkalizuje do pH okolo 9 i dodaje wody do calkowitego wytracenia produktu. Prudukt surowy oczyszcza sie przez rozpuszczenie w acetonie i wytracenie woda, uzyskujac dwunikotynian weglanu erytromycyny o t.t. 190—200°. Oznaczenie mocy wykonane jak podano w przykladzie I daje wynik 2121 j/mg. PL PL