PL69514B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 23.VI.1967 Szwajcaria Opublikowano: 20.IV.1974 69514 KI. 12p,7/01 MKP C07d 51/44 CZYTELNIA Urzedu Patentowego i Wlasciciel patentu: Ciba Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowej pochodnej sulfanilamidu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej pochodnej sulfanilamidu.Stwierdzono, ze nowy zwiazek o wzorze 1 oraz jego sole z zasadami nieorganicznymi i organicz¬ nymi wykazuja doskonale dzialanie przeciwko bakteriom. Nadaja sie one do leczenia chorób in¬ fekcyjnych i wyrózniaja sie dlugotrwalym dziala¬ niem.Sposób wytwarzania nowego zwiazku o wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, takiego jak brom, poddaje sie reakcji z metanolem o wzorze Me—O—CH3, którym Me oznacza atom metalu alkalicznego takiego jak sód i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w obecnosci katalizatora i srodka wiazacego kwas w rozpusz¬ czalniku. Jako katalizatory nadaja sie na przyklad jodek miedziawy, tlenek jedno i ewentualnie dwu- wartosciowej miedzi albo mieszanina takich kata¬ lizatorów z miedzia metaliczna albo z innymi zwiazkami miedzi albo z tlenkiem zelazowym. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie w nadmiarze wprowadzony metanolan. Dalej stosuje sie trzecio¬ rzedowe zasady organiczne, na przyklad trójetylo- amine, homologi pirydyny, zwlaszcza 2,4,6-trójme- tylopirydyne. Zasady te dodane w nadmiarze sluza takze jako rozpuszczalniki. Jako rozpuszczalniki nadaja sie na przyklad alkanole* które odpowia- 20 25 30 2 daja metanolanom o wzorze ogólnym Me—CH3, jak równiez takze amidy kwasów karboksylowych., jak na przyklad N,N-dwumetylotformannid albo NjN- -dwumetyloacefamid. Reakcje przeprowadza sie w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w tem¬ peraturze 100—190° i ewentualnie w zamknietym naczyniu.Substancje wyjsciowa o ogólnym wzorze 2, mia¬ nowicie N1-(5-bromo-6-cykloprO'pylO'-4-pirymidyny- lo)-&ulfanilaimid wytwarza sie wychodzac z 6-cy- klopropylo-4-pirymidynolu na przyklad nastepu¬ jaco: pirymidynol bromuje sie bromem w lodowa¬ tym kwasie do 5-bromo-6-cyklopropylo-4-pirymi- dynolu, który z tlenochlorkiem fosfonu w pirydynie daje 4-ichloro-5-bromo-'6-cy,klopropyloipirymidyne; te pochodna pirymidyny poddaje sie nastepnie reakcji z sola sodowa sulfanilamidu w dwumetylo- forniamidzie w obecnosci tróljmetyloaminy, która to reakcja przebiega z odszczepieniem chlorku so¬ dowego.Dalszy typ substancji wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 obejmuje jodki które odpowiadaja wyzej wymienionym bromkom. Taka grupe jod¬ ków, 4-i(5-jodo-6-cykiopropylo-4-ipirymidynosulif a- moilo)-acetanilidy otrzymuje sie na przyklad na drodze acylowania odpowiadajacych N^^-cylklo- propylo-4-pirymidynylo)-sul|fanilamidów bezwod¬ nikiem kwasu octowego w kwasie octowym lodo¬ watym z jednoczesnym jodowaniem. 89 51469 514 Otrzymane sposolbem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, ewentualnie przeksztalca sie nastepnie z nieorganicznymi lufo organicznymi zasadami w ich sole. Wytwarzanie tych soli nastepuje droga reakcji zwiazków o wzorze 1 z równomolowymi 5 ilosciami zasady w odpowiednim rozpuszczalniku wodno-organicznym albo organicznym, jak na przyklad metanol, etanol, eter, chloroform albo chlorek metylenu.Do stosowania jako leki mozna zamiast wolnych 10 zwiazków o wzorze 1 wprowadzic sole tychze z za¬ sadami. Odpowiednimi solami sa takie, których kationy wchodzace w rachube nie wykazuja wlas¬ nego dzialania fizjologicznego. Dalej korzystne jest jezeli stosowane sole jako leki krystalizuja dobrze lo i nie sa higroskopijne albo tylko w malym stopniu.Odpowiednimi solami sa na przyklad sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i amonowe jak równiez sole z etyloamina, cholina, benzyloamina, dwuibenzyloamina, pirydyna, piperydyna, morfo- 20 lina, N-etylopiperydyna, aminoetanoleim, dwuetylo- aminoetanolem, dwuetanoloarnina, trójetanoloamina i 1-(2-hydroksyetylo)-(piperydyna.Sulfanilamid o wzorze 1 nadaje sie do sporza- 25 dzania leków przeznaczonych do wewnetrznego i zewnetrznego stosowania, na przyklad do leczenia zakazen wywolanych bakteriami Gram-dodatnimi, jak stafylokoki, streptokoki, pneumokoki jak rów¬ niez bakteriami Gram-ujemnymi, jak Salmonella 30 typhi, Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae.Nowe substancje czynne podaje sie doustnie i po¬ zajelitowe Dzienne dawki wolnych zasad albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tychze waha¬ ja sie od 100 do 1000 mg dla doroslych. Odpo- 35 wiednie postacie dawki jednostkowej, jak tabletki albo ampulki zawieraja korzystnie 100—700 mg substancji czynnej wedlug wynalazku albo farma¬ kologicznie dopuszczalnej soli tejze. Dalej wchodzi w rachube stosowanie takze odpowiednich ilosci 40 w postaci dawek nie jednostkowych^ jak syropy, mascie albo pudry.Postacie dawek jednostkowych do doustnego sto¬ sowania zawieraja jako substancje czynna korzyst¬ nie 60—90% zwiazku o wzorze 1, albo farmako- 45 logicznie dopuszczalnej soli tegoz. Do wytwarzania tabletek miesza sie substancje biologicznie czynna na przyklad, ze stalymi, sproszkowanymi nosnika¬ mi^ jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, ze skro- biaimi, jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukury- 50 dziana albo amylopektyna, dalej ze sproszkowanym blaszencem albo ze sproszkowana pulpa cytrusowa, z pochodnymi celulozy albo z zelatyna, ewentual¬ nie z dodatkiem takich srodków, jak stearynian magnezowy albo stearynian wapniowy albo poli- 55 glikole etylenowe o odpowiednich ciezarach cza¬ steczkowych.Ampulki do podawania pozajelitowego, zwlaszcza domiesniowego zawieraja korzystnie rozpuszczalna w wodzie sól substancji czynnej w stezeniu ko- 60 rzystnie 5—10 procent, ewentualnie lacznie z od¬ powiednimi srodkami stabilizujacymi i substan¬ cjami buforowymi, w roztworze wodnym.Przytoczony przepis wyjasnia blizej wytwarzanie tabletek. 65 1000,000 kg N1-(5-metoksy-6'-cyklopropylo-4-{pia:y- midynylo)-sulfanilamidu miesza sie z 13,000 kg wysuszonej skrobii kukurydzianej i 13,000 tog lak¬ tozy. Otrzymana mase miesza sie z 3,000 kg glice¬ ryny i 5,000 kg zalatyny w destylowanej wodzie i ugniata w ciagu 20 minut. Z chwila gdy masa jest zwilzona równomiernie granuluje sie ja na sicie (25 oczek/cm2) i suszy. Wysuszony granulat znowu przesiewa sie (60 oczek/cm2) i nastepnie miesza w ciagu godziny z 7,500 kg maki ziemnia¬ czanej, 7,500 kg talku i 1,000 kg stearynianu ma¬ gnezowego. Otrzymana mase wyciska sie na 1,000.000 tabletek po li50 mg kazda, przy czym kazda zawiera 100 mg substancji czynnej.Przytoczony przyklad wyjasnia blizeij wytwarza¬ nie nowych zwiazków o wzorze 1 i dotychczas nie opisanych zwiazków przejsciowych nie ogranicza¬ jac zakresu wynalazku. Temperatury wyrazone sa w stopniach Celsjusza.Przyklad. Mieszanine skladajaca sie z 8„3 g metanolami sodowego, 19,0 g N1-(5-lbro(mo-l6-cyklo- propylo-4-pirymiidynylo)-sulfanilamidiu, 4^5 g jod¬ ku miedziawego, 20 ml suchego metanolu i 133 ml 2,4i,6-trójmetylopirydyny miesza sie w ciagu 16 go¬ dzin w lazni o temperaturze 140—150°. Powstaje przy tym ciemnobrunatna zawiesina, która po ochlodzeniu rozciencza sie 500 ml eteru i prze¬ mywa potem trzykrotnie po 200 ml wody. Faze wodna miesza sie z weglem w ciagu 15 minut i po przefiltrowaniu zakwasza 6 n kwasem solnym do wartosci pH 4—5, przy czym otrzymuje sie zawiesine. Zawiesine te ekstrahuje sie ciagle w ciagu 7 godzin chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy siarczanem sodowym i po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymuje sie zólta pozostalosc. Pozo¬ stalosc te przekrystalizowulje sie z metanolu przy czym otrzymuje sie czysty NHC5-metoksy-6-cyklo- propylo-4-pirymidynylo)-sulfanilamid o tempera¬ turze topnienia 201—203°.Substancje wyjsciowa, N^^^bromo-ie-icyklopro- pylo-4-pirymidynylo)-isullfanilaimdld otrzymuje sie nastepujaco: 22,6 g 6-cyklopropylo-4-pirylmidynolu rozpuszcza sie w 400 ml kwasu octowego lodowatego i do roztworu tego wkrapla sie w ciagu 90 minut roz¬ twór 27,4 g bromu w 200 ml kwasu octowego lodo¬ watego. Reakcja jest lekko egzotermiczna. Mie¬ szanine reakcyjna pozostawia sie kilka godzin w spokoju, przy czym temperature utrzymuje sie 20—25°. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia przy temperaturze lazni 40°. Za¬ barwiona pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml 1 n lugu sodowego i metny roztwór filtruje przez zie¬ mie okrzemkowa („Ceiite" Nr 545, znak towarowy Johns Manville International Corp., New York).Przesacz nastawia sie za pomoca kwasu octowego lodowatego do wartosci pH = 4—5 i mieszanine chlodzi w ciagu 4^5 godzin przy temperaturze 0°.Otrzymany osad odsacza sie i suszy pod próznia przy temperaturze 70°. Surowy 5-ibromo-6-cyklo- propylo-4Hpirymidynol topnieje w temperaturze 214—217°. 31,8 g surowego zwiazku otrzymanelgo sposolbem podanym wyzej dodaje sie do lodowato zimnej mie-69 514 6 szaniny 320 ml tlenochlorku fosforu i 16 ml piry¬ dyny i mieszanine ogrzewa sie w ciagu godziny o temperaturze lazni 90°. Brunatny roztwór odpa¬ rowuje sie pod cisnieniem 15 torów, pozostalosc rozciera czterokrotnie po 50 ml z eterem i roztwór eterowy filtruje na nuczy. Eter oddefstylowuje sie i pozostaly bezbarwny, krystaliczny, surowy produkt suszy sie. Surowa 5-bromo^6-icyklopropylo-4-chlo- ropirymidyna topnieje w temperaturze 86—87°. 7 g zwiazku chlorowego otrzymanego sposobem podanym wyzej miesza sie z 14,6 g soli sodowej sulfanilamidu, 23 ml suchego N5N-dwumettylofor- mamidu i z roztworem 0,2 g trojmetyloaminy w 2 ml NjN-dwumctyloformamidu i ogrzewa w ciagu 40 godzin przy temperaturze lazni 60—70°.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna rozciencza sie 150 ml wody i wartosc pH nastawia na 4—5.Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu godziny przy temperaturze 20° i odsysa potem surowy pro¬ dukt o temperaturze topnienia 202—207°. Czysty N1-(5-ibromo-6-cyklopropylo-4-ipirymidynylo)-i&ulfa- nilamid o temperaturze topnienia 210—212° otrzy¬ muje sie przez przekrystalizowanie surowego pro- 5 duktu z 40 ml eteru jednometylowego glikolu etylenowego i 20 ml wody. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe io Sposób wytwarzania nowej pochodnej sulfanila¬ midu o wzorze 1, ewentualnie w postaci jej soli z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Y oznacza atom chlorowca, takiego jak brom, pod- 15 daje sie reakcji z metanolanem o wzorze Me—O—CH3, w którym Me oznacza atom metalu alkalicznego;, takiego jak sód i o o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. ch3-o h/zór / cKji UzórZ PL PL