PL69060B1 - - Google Patents

Description

Nastepnie, natych¬ miast, rozpuszcza sie te sól w goracej wodzie.Metny roztwór saczy sie i wytraca kwas, z gora¬ cego roztworu, *za pomoca 60 ml kwasu octowego.Po oziebieniu kwas suszy sie bez ogrzewania, przemywa woda i suszy w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 106 g kwasu N-propyloantranilo¬ wego (wydajnosc 39%) o temperaturze topnienia 113—114°C.Otrzymywanie N-propylo-N-(-karboksyfenylo)- glicyny.Do 1-litrowej kolby okraglodennej, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, wprowadza sie 106 g (0,59 mola) kwasu N-propyloantranilowego, 240 ml wo¬ dy i 62 ml 30% roztworu sody. W innej kolbie rozpuszcza sie 84 g kwasu chlorooctowego w 110 ml wody i 47 g weglanu sodowego i dwa te roz- , twory miesza sie razem. Nastepnie calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin.Otrzymany metny roztwór miesza sie z 3 g weg¬ la aktywnego i najtepnie suszy. Jesli sól sodowa krystalizuje, nalezy w celu calkowitego jej roz¬ puszczenia, ogrzac mieszanine do temperatury, bliskiej temperatury wrzenia. Kwas wytraca sie nastepnie za pomoca 50 ml kwasu solnego.Po oziebieniu powstala v N-propylo-N-(2-karbo- ksyfenylp)-glicyne suszy sie bez ogrzewania, prze¬ mywa woda az do usuniecia jonów Cl' i nastep¬ nie suszy w temperaturze 50°G.Otrzymuje sie 101 g produktu (wydajnosc 72%) o temperaturze topnienia 205—206°C. 15 20 25 30 35 -40 45 50 55 6017 Otrzymywanie estru metylowego N-propylo-N- (2-karbometoksyfenylo)-glicyny.Do 1-litrowej kolby okraglodennej, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, wprowadza sie najpierw 320 g alkoholu metylowego i nastepnie wkrapla, w czasie oziebiania, 168 g oleum (20% S03) i w koncu dodaje 99 g (0,42 mola) N-propylo-N-(kar- boksyfenylo)-glicyny. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin.Nastepnie oddestylowuje sie czesc alkoholu, a pozostalosc wlewa do roztworu 168 g weglanu so¬ dowego w 1500 ml wody. Po sprawdzeniu, czy roz¬ twór wodny jest lekko alkaliczny ekstrahuje sie go eterem. Roztwór eterowy przemywa sie 100 ml wody zawierajacej 10 ml kwasu octowego, a na¬ stepnie suszy nad chlorkiem wapniowym. Po usu¬ nieciu eteru, ester oddestylowuje sie .pod próznia.Otrzymuje sie 73 g esteru metylowego N-propy- lo-N-(2-karbometoksyfenylo)-glicyny (wydajnosc 66%) o temperaturze wrzenia 184—185°C/13—14 mm Hg.Otrzymywanie N-propyloindoksylanu metylu.W kolbie okraglodennej, zaopatrzonej w chlod¬ nice zwrotna, rozpuszcza sie najpierw 6 g {0,273 mola, sodu w 125 ml etanolu, a nastepnie dodaje sie 73 g (0,275 mola) estru metylowego N-propylo- N-(2-karbometoksyfenylo)-glicyny. Otrzymany roz¬ twór ogrzewa sie nastepnie na lazni wodnej, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 12 godzin.Roztwór oziebia sie i dodaje 1250 ml wody.Czesc nierozpuszczalna odsacza sie. Poniewaz roz¬ twór jest jeszcze metny, ekstrahuje sie go nie¬ wielka iloscia eteru. Iindoksylan wytraca sie na¬ stepnie za pomoca 30 ml kwasu octowego.Ester poczatkowo ciekly, zestala sie po prze¬ puszczeniu przez niego powietrza. Suszy sie go bez ogrzewania, przemywa woda, az do chwili, gdy przesacz staje sie obojetny i ponownie suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 38 g produktu (wydajnosc 59%) o temperaturze topnienia 65—66°C.Otrzymywanie estru metylowego kwasu 1-pro- pylo-3-metoksyindolokarboksylowego-2.Do 1-litrowej kolby okraglodennej, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termo¬ metr, wprowadza sie 38 g N-propyloindoksylanu metylu, 200 ml acetonu, 22 g siarczanu metylu i mieszanine ogrzewa do temperatury 40°C. Po powolnym wprowadzeniu do mieszaniny w jednej porcji 22 g weglanu potasowego, roztwór ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin i 30 minut.Po oddestylowaniu czesci acetonu, mieszanine oziebia sie i dodaje do niej, w czasie mieszania, 500 ml wody. Sole mineralne rozpuszczaja sie, a ester wydziela w formie cieklej. Dekantuje sie go, a roztwór wody ekstrahuje chlorkiem metylenu.Roztwór organiczny, wytworzony tym sposobem, przemywa sie 3 razy 100 ml 2% roztworu sody, po czym suszy nad weglanem potasowym. Na¬ stepnie oddestylowuje sie chlorek metylenu.Otrzymuje sie 39 g (wydajnosci 100%) estru me¬ tylowego kwasu l-propylo-3-metoksyindolokarbo- ksylowego-2.Kwas l-propyló-3-metoksyindolokarboksylowy-2. 19 060 18 Do 500 ml okraglodennej kolby zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, wprowadza sie 39 g (0,16 mo¬ la) l-propylo-3-metoksyindolokarboksylanu mety¬ lu, 50 ml alkoholu i 18 ml 30% sody i mieszanine 5 ogrzewa na lazni wodnej. Wytracajaca sie sól sodowa przenika szybko cala mase.'Po dwóch godzinach dodaje sie stopniowo, ciag¬ le ogrzewajac 500 ml wody. Sól rozpuszcza sie i otrzymuje sie metny roztwór, który przesacza sie 10 z 3 g wegla aktywnego. Z przesaczu wytraca sie kwas za pomoca 20 ml kwasu solnego. Po oziebie¬ niu kwas suszy sie bez ogrzewania, przemywa woda, az do usuniecia jonów CP i suszy w tem¬ peraturze 40°C. 15 Otrzymuje sie 33 g kwasu l-propylo-3-metoksy- indolokarboksylowego-2 (wydajnosc 89%) o tem¬ peraturze topnienia 91—92°C.Otrzymywanie N-(l-etylo -2-pirolidylometylo)- amidu kwasu l-propylo-3-metoksyindolokarbo- 20 ksylowego-2.W 2-litrowej kolbie okraglodennej, zaopatrzonej w szczelne mieszadlo, chlodnice zwrotna i termo¬ metr, rozpuszcza sie 85 g (0,25 mola X 5) imida- zolu w 520 ml czterowodafurailu, po czym, chle- 25 dzac mase reakcyjna ponizej 10°C. wlewa sie 38 g chlorku tionylu. Chlorowodorek imidazolu wy¬ traca sie od poczatku reakcji. Nastepnie tempera¬ tura wzrasta do 20°C i na tym poziomie utrzymu- muje sie ja w ciagu pól godziny. Nastepnie 30 dodaje sie 59 g subtelnie rozdrobnionego kwasu lnpropylo-3-metoksyindolokartoksylowego-2. Tem^ peratura wzrasta do 35—36°C i mieszanina staje sie bardziej ciekla. Mieszanine chlodzi sie nastep¬ nie do 20°C, po czym ogrzewa do temperatury 35 50°C w ciagu 30 minut. Po oziebieniu do 20aC, wkrapla sie 51 g trójetyloaminy. W tym samym czasie, gdy temperatura wzrasta do 34°C, osad zmienia wyglad. W ciagu 1 godziny utrzymuje sie temperature 50°C, a nastepnie obniza ja, przez 40 chlodzenie do 20°C.Po tych operacjach wkrapla sie 64 g (0,25 mola X 2) l-etylo-2-aminometylopirolidyny. W ciagu 10 minut temperatura wzrasta do 36^37°C. Ma¬ se reakcyjna miesza sie najpierw w tej tempera- 45 turze w ciagu 1 godziny, a nastepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 50°C.Po oziebieniu, wydzielony osad suszy sie bez ogrzewania i przemywa 300 ml czterowodorofura- nu. Glówna czesc rozpuszczalnika oddestylowuje 50 sie pod próznia. Pozostalosc zadaje sie 650 ml wody i rozpuszcza, dodajac 80 ml stezonego kwasu sol¬ nego, az do uzyskania wartosci pH = 6—7. Roz¬ twór, który jest metny, miesza sie z 2 g wegla aktywnego i przesacza. Zasade wytraca sie z prze- 55 saczu za pomoca 160 ml amoniaku. Dekantuje sie ja, a roztwór wodny ekstrahuje eterem.Roztwór eterowy, wytworzony w ten sposób, miesza sie z 500 ml wody i 50 ml stezonego kwa¬ su solnego. Chlorowodorek zasady rozpuszcza sie 60 w wodzie, a eter dekantuje. Za pomoca 90 ml amoniaku wytraca sie ponownie zasade. Dekan¬ tuje sie ja, a roztwór wodny ekstrahuje eterem, zas roztwór eterowy trzykrotnie przemywa 100 ml wody i nastepnie suszy nad weglanem pata- 65 sowym, po czym oddestylowuje sie eter.69 060 19 20 Otrzymuje sie 83 g (wydajnosc 96,5%) N-(l-ety- lo-2-pkolidylornetylo)-amidu kwasu 1-propylo- 3*mletoksyi)ndoiokarboksylowego-2.Otrzymywanie fosforanu N-(l-etylo-2-pirolidy- lometylo)-amidu kwasu l-propylo-3-metoksyindólo- karbóksylowego-2. 68 g (0,2 mola) N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)- -amidu kwasu l-propylo-3-metoksyindolokarboksy- lowego-2 rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego alkoholu i nastepnie dodaje do tak wytworzonej mieszaniny 25 g 85% kwasu fosforowego rozpusz¬ czonego w 25 ml absolutnego alkoholu. Po kry¬ stalizacji i odsaczeniu fosforanu suszy sie go bez ogrzewania i przemywa alkoholem.Otrzymuje sie 73 g (wydajnosc 83%) produktu o temperaturze topndenia 145—146°C.Przyklad VI. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-pi- rolidylometylo)-amidu kwasu 3-hydroksyindolo- _ karboksylowego-2.Do kolby o pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w deflagmaitor Vigreux, wprowadza sie 70 g (0,365 mola) estru metylowego kwasu indoksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I), rozpuszczonego w 130 ml suchego ksylenu i^4 g (0,73 mola) l-etylo-2-aminometylopirolidy- ny. Mieszanine ogrzewa sie lekko w temperaturze 63—64°C w celu oddestylowania metanolu z aze- otropu metanolowo-ksylenowego, a nastepnie od- destylówuje sie ksylen. Czas reakcji wynosi 3 go- diiny. Pozostalosc w kolbie chlodzi sie i dodaje do niej 500 ml wody i 10 ml stezonego kwasu , solnego. Warstwe wodna dekantuje sie, a warstwe organiczna ekstrahuje mieszanina 500 ml i 10 ml stezonego kwasu solnego. Roztwory wodne laczy sie, dodaje 2 g wegla aktywnego i przesacza. Na¬ stepnie wytraca sie produkt przez dodanie amo¬ niaku, Wytracony osad przemywa sie woda, az do zaniku jonów chloru i przekrystalizowuje z 250 ml alkoholu izopropylowego. Otrzymuje sie 73 g N-(l-etylo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3*liydroksy indolokarboksylowego. Wydajnosc 70%.Przyklad VII. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-pi- P0lidylometylo)-amidu kwasu 3-hydroksy-6-meto- ksyindolokarboksylo^ego-2.Postepuje sie w sposób, opisany w przykladzie VI, poddajac reakcji 110,5 g (0,5 mola) estru me¬ tylowego kwasu 6-metoksy-3-hydroksyindolokar- boksylowego-2, rozpuszczonego w 150 ml suchego ksylenu i 128 g (1 mol) l-etylo-2-aminometylopi- roH^yny. Otrzymuje sie 17 g produktu. Wydaj¬ nosc J50%.Przyklad VIII. Wytwarzanie N-(l-etylo-2- pirolidylometylo)-airiidu kwasu 3-metoksy-5,7- dwuchloroindolokiarboksyloweigo-2.Do kolby o pojemnosci 1 litra, zaopatrzonej w deflegmator Vigreux, wprowadza sie 96 g estru metylowego kwasu 3-metoksy-5,7-dwuchloroindo- lokarboksylowego-2, rozpuszczonego w 190 ml su- . chego ksylenu i 90 g l-etylo-2-aminometylopiro- lfflyny. Otrzymany rozttwór ogrzewa sie w celu oddestylowania metanolu z azeotropu metanolo- n»-ksylenowego. Z pozostalosci po oziebieniu wy- krystalizowuje (produkt, który rozpuszcza sie w mieszaninie 500 ml wody i 100 ml stezonego kwa¬ su solnego. Do warstwy wodnej dodaje sie wegla aktywnego, przesacza i wytraca produkt za pomo¬ ca amoniaku. Wytracony osad odsacza sie, prze¬ mywa woda do zaniku jonów chloru i suszy w temperaturze 45°C. Otrzymuje sie 122 g N-(l-ety- 5 lo-2-pirolidylometylo)-amidu kwasu 3-metoksy- -5,7jdwuchloroindolokarboksylowego-2 o tempera¬ turze topnienia 156°C. Wydajnosc 94%.Produkt ten zawiesza sie w alkoholu, do które¬ go nastepnie dodaje sie roztwór suchego chloro- 10 wodoru w alkoholu i ogrzewa. W czasie ogrzewa¬ nia wytworzony chlorowodorek produktu rozpu¬ szcza sie. Do roztworu dodaje sie 3 g wegla ak¬ tywnego i przesacza. Po oziebieniu roztworu wy- krystalizowuje chlorowodorek produktu. Przemy- 15 wa sie go absolutnym alkoholem i suszy w tem¬ peraturze 50QC. Otrzymuje sie 107 g bialych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 172—178°C.Przyklad IX. Wytwarzanie N-(l-etylo-2-pi- rolidylometylo)-amidu kwasu 3,5-dwumetoksyin- 20 dolokarboksylowego-2.Do kolby o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w deflegmator Vigreux, wprowadza sie 30 g estru metylowego kwasu 3,5-dwumetoksyindolokarbok- sylowego-2, rozpuszczonego w 50 ml suchego ksy- 25 lenu, a nastepnie dodaje 21 g l-etylo-2-aminome- tylopirolidyny. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie ostroznie w celu oddestylowania metanolu z azeo¬ tropu metanolowo-ksylenowego, a nastepnie kilku ml czystego ksylenu, Po oziebieniu pozostalosci 30 krystalizuje produkt, który oddziela sie i przemy¬ wa alkoholem w temperaturze 95°C. Otrzymuje sie 23 g* produktu w postaci jasnozóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 160°C. 35 PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób wytwarzania nowych N-(l-alkilo-2-piro- lidylometylo)-amidów kwasu 3-alkoksy-(lub hy- 40 droksy)-indolokarboksylowego-2 o wzorze ogól¬ nym 1, ewentualnie w postaci soli addycyjnych, . szczególnie z kwasami alifatycznymi lub aroma¬ tycznymi i czwartorzedowych soli amoniowych, w którym to wzorze W, X, Y i Z oznaczaja atom 45 wodoru lub chlorowca, takiego, jak Cl, Br F lub rodnik alkoksylowy, zawierajacy 1—5 atomów wegla, przy czym co najmniej dwa z podstawni- ników W, X, Y i Z musza oznaczac wodór, A i R oznaczaja wodór albo rozgaleziony lub nierozga- 50 leziony rodnik alkilowy, zawierajacy 1—5 ato¬ mów wegla, a Rx oznacza rodnik alkilowy, zawie¬ rajacy 1—2 atomów wegla, znamienny tym, ze ester alkilowy kwasu 3-alkoksy-(lub hydroksyHn- dolokarboksylowego-2 o wzorze 2, w którym W 55 oznacza rodnik alkilowy, a W, X, Y, Z, A i R ma¬ ja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w re¬ akcje z N-(l-alkilo-2-pirolidylametylo)-amina, przy czym otrzymuje sie odpowiedni amid kwasu indolokarboksylowego, albo tez kwas

3. -alkoksy- 60 (lub hydroksy)-indolokarboksylowy-2 o wzorze 3, w którym W, X, Y, Z, A i R maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z l,r-sulfinylodwu- imidazolem lub l,l!-karbonylodwuimidazolem, przy, czym otrzymuje sie odpowiedni N-acyloimidazol, 65 który nastepnie wprowadza sie w reakcje z N-(l- 20 25 3069 060 21 alkilo-2-pirolidylometylo)-amina, przy czym otrzy¬ muje sie odpowiedni amid kwasu indolokarboksy- lowego, a nastepnie otrzymany amid ewentualnie 22 przeprowadza sie w sól przez dodanie w srodo¬ wisku rozpuszczalnika roztworu kwasu organicz¬ nego albo srodka alkilujacego. r0k rLC CH2 CONH — ChL— CH CH. N Wzór1 ' Wzór 3 PL PL