Osad na filtrze przemywa sie alkoholem. Polaczone prze¬ sacze zateza sie w wyparce obrotowej do objetos¬ ci okolo 250 ml, a do pozostalosci dodaje sie 500 ml eteru i 500 ml wody. Wodna faze oddziela sie, po czym ekstrahuje ja trzykrotnie 100 ml porcjami eteru. Warstwy eterowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym, a nastepnie odpedza rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, zas oleista pozostalosc destyluje w wysokiej prózni.Otrzymana 2-(3-tienylotio)-5-chloroanilina wrze pod cisnieniem 0,01 mm Hg w temperaturze 165— 170°; n *° = 1,6807.II. 2-(3-tienylotio-5-chlorofenyloi^ocyiafl(iia-n. v 800 ml bezwodnego toluenu chlodzi sie w kolbie okraglodennej, na lazni zawierajacej lód i sól ku¬ chenna do temperatury 0—5° i przepuszcza w cia¬ gu 15 minut strumien fosgenu. Wkrapla sie na¬ stepnie w ciagu godziny roztwór 125 g (0,514 mola) 2-(3-tienylotio)-5-chloroaniliny w 200 ml bezwod¬ nego toluenu, nie przerywajac przepuszczania fo¬ sgenu. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie powoli do temperatury otoczenia, a nastepnie do wrzenia.Po uzyskaniu klarownego, zóltego roztworu prze¬ rywa sie doprowadzanie fosgenu. Roztwór utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia w ciagu dalszej godziny, po czym odpedza z niego nadmiar fosgenu za po¬ moca strumienia azotu. Oddestylowuje sie nastep¬ nie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni.Otrzymany oleisty 2-(3-tienylotio)-5-chlorofenyloi- zocyjanian wrze pod cisnieniem 0,01 mm Hg w temperaturze 135—140°; n JJ = 1,6584.III. 7-chlorotieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepin (9H)- -10-on.Sporzadza sie zawiesine 70,5 g (0,52 mola) dobrze sproszkowanego chlorku glinowego w 500 ml 1,1,2,2- -czterochloroetanu i chlodzi ja do temperatury—10°.Dodaje sie nastepnie kroplami, w ciagu 30 minut, Utrzymujac temperature —10°, roztwór 188 g (0,48 mola) 2-(3-tienylotio)-5-chlorofenyloizocyjania- nu w 200 ml 1,1,2,2-czterochloroetanu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze —10°, a nastepnie w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°, 5 po czym wlewa do litra lodowatej wody zawiera¬ jacej 5 ml stezonego kwasu solnego. Z otrzymanej mieszaniny odpedza sie czterochloroetan przez de¬ stylacje z para wodna, a zestalony produkt odsacza sie. Osad na filtrze przemywa sie woda do uzys¬ kania obojetnego odczynu, dobrze odciska, po czym miesza z 500 ml acetonu. Zawiesine saczy sie, osad na filtrze przemywa eterem i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Czysty 7-chlorotieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepin (9H)-10-on topnieje w tempera¬ turze 290—292°, krystalizuje sie go z mieszaniny dwumetyloformamid-eter.IV. 7,10-dwuchlorotieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepina. 20 Do zawiesiny 26,7 g (0,1 mola) sproszkowanego i przesianego 7-chlorotieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepin (9H)-10-onu w 300 ml chloroformu dodaje sie por¬ cjami, w temperaturze otoczenia, przepuszczajac przez zawiesine azot, 41,6 g (0,2 mola) pieciochlor- 25 ku fosforu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu go¬ dziny w temperaturze 35—40°, a otrzymany ciemny czerwonobrazowy roztwór wlewa sie do lodowatej wody. Warstwe organiczna wytrzasa sie z lodowa¬ ta woda i zimnym roztworem wodoroweglanu so- 30 dowego, po czym suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do su¬ cha. Pozostalosc stanowiaca surowa 7,10-dwuchlo- rotieno/3,24)/ /1,5/benzotiazepine (41 g) poddaje sie natychmiast dalszemu przerobowi. 35 Przyklad III. Mieszanine 56,0 g (0,15 mola) estru etylowego kwasu 4-(tieno/3,2-b/ /1,5/benzotia- zepin-10-ylo)-piperazynokarboksylowego-l (tempe¬ ratura topnienia 103—105°), 120 g (2,1 mola) spro¬ szkowanego wodorotlenku potasowego i 700 ml 40 bezwodnego etanolu utrzymuje sie w ciagu 14 go¬ dzin, przy mieszaniu, w stanie wrzenia. Dodaje sie nastepnie 140 ml wody i ^mieszanine zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w mieszaninie eteru z chlorkiem mety- 45 lenu (2:1). Otrzymany roztwór przemywa sie woda i ekstrahuje 2 n roztworem kwasu solnego. Kwas¬ ny wodny roztwór alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym. Wytracony osad surowej, wolnej zasa¬ dy odsacza sie, przemywa dobrze zimna woda, su- 50 szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50° i przekrystalizowuje z mieszaniny benzenu z eterem naftowym. Otrzymuje sie czysta 10-(l-pipe- razynyló)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepine o tempe¬ raturze topnienia 123—125°, której dwuchlorowo- 55 dorek po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanol- -aceton topnieje w temperaturze 234—236°.Wyjsciowy ester etylowy kwasu 4-(tieno/3,2-b/ /1,5/ benzotiazepin-10-ylo)-piperazynokarboksylo- wego-1 otrzymac mozna w sposób analogiczny do 60 opisanego w przykladzie la z 10-chlorotieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny i estru etylowego kwasu pipe- razynokarbokisylowego-1.Przyklad IV. Mieszanine 6,02 g (0,020 mola) l0-(l-piperazynylo)-tieno/3,2-b/ /1,5/ibenzotiazepiny, 65 4,80 g (0,024 mola) estru etylowego kwasu p-tolue- 10 1569 046 13 14 nosulfonowego i 3,00 g (0,022 mola) weglanu pota¬ sowego w 100 ml acetonu utrzymuje sie w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanine za¬ teza sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie lodowatej wody i chlo¬ roformu. Organiczna warstwe oddziela sie, prze¬ mywa ja 2 n lugiem sodowym i woda, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Oleista pozostalosc zadaje sie ete¬ rem, a otrzymana zawiesine saczy przez Celit nr 540 (nazwa handlowa artykulu produkcji Johns Manville International Corp., New York). Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie. Roztwór acetonowy zadaje sie eterowym roz/tworem,chloro¬ wodoru. Wytracony dwuchlorowodorek l0-(4-etylo- -l-piperazynylo)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny przekrystalizowuje sie z mieszaniny 90% etanolu i octanu etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 240—242°.Przyklad V. 500 mg (1,66 mola) 10-(l-pipera- zynylo)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny i 1 ml (11 moli) stezonego wodnego roztworu formaldehydu rozpuszcza sie w 40 ml etanolu. Roztwór ten uwo¬ dornia sie w ciagu 5 godzin, w temperaturze 20°, pod cisnieniem atmosferycznym, w obecnosci kata¬ lizatora palladowego osadzonego na weglu (5% Pd).Katalizator odsacza sie nastepnie, przemywa go etanolem, a filtrat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, zas roztwór benzenowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekry¬ stalizowuje sie z mieszaniny benzen-eter naftowy, otrzymujac czysta 10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepine o temperaturze to_ pnienia 138—140°. Zwiazek ten otrzymac mozna takze w nastepujacy sposób.Do 3;'0 g (0,05 mola) 90% kwasu mrówkowego do¬ daje sie, przy chlodzeniu, porcjami, 3,0 g (0,01 mola) 10-(l-piperazynyIo)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny i 1,2 g formaldehydu. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 100—110° po czym chlodzi sie, dodaje 10 ml stezonego kwasu solnego i ponownie ogrzewa na lazni wodnej. Mie¬ szanine zateza sie nastepnie w wyparce rotacyjnej do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 50 ml wody, a po lagodnym ogrzaniu odsacza sie nierozpuszczo- ne czesci. Wodny przesacz alkalizuje sde 2 n lugiem sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylu. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eter-pentan, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 140—141°. Produkt ten jest identyczny z 10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepima.Przyklad VI. Do roztworu 30,0 g (0,1 mola) 10-(1 -piperazynylo)-tlieno/3,2-b/ /1,5/ benzotiazepiny w 120 ml etanolu wprowadza sie, przy mieszaniu 9,0 g (0,2 mola) tlenku etylenu. Calosc miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 20°, po czym ogrzewa ja w ciagu 30 minut do temperatury wrze¬ nia i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 4 godzin. Mieszanine chlodzi sie nastepnie i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatograficzna w kolumnie wy¬ pelnionej zelem krzemionkowym (firmy Merck, 0,05—0,2 mm), stosujac jako srodek eluujacy mie- 5 szanine benzenu, acetonu i trójetyloaminy (75:25:2).Srodek eluujacy odparowuje sie, a pozostalosc za¬ daje sie acetonem i przeprowadza za pomoca ete¬ rowego roztworu chlorowodoru w dwuchlorowodo¬ rek, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny 80% io etanol-octan etylu. Otrzymany 4-(tieno/3,2-b/ /1,5/ benzotiazepin-10-ylo)-piperazyno-l-etanol topnieje w temperaturze 243—245°.Przyklad Vii; 15,0 g (0,05 mola) 10-(l-pipera- zynylo)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny rozpuszcza 15 sie w 120 ml bezwodnego toluenu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 50,0 g (0,37 mola) weglanu po¬ tasowego oraz 12,5 g (0,1 mola) 2-bromoetanolu i calosc utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine saczy sie przez 20 Celit Nr 545 (nazwa handlowa wyrobu produkcji Johns Manville International Corp., New York).Przesacz ekstrahuje sie 2 n roztworem kwasu sol¬ nego, a kwasny wodny roztwór alkalizuje sie ste¬ zonym roztworem wodorotlenku sodowego. Wytra- 25 cona surowa, wolna zasade wyekstrahowuje sie chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Ole¬ ista pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie. Z roz- 30 tworu acetonowego wytraca sie za pomoca etero¬ wego roztworu chlorowodoru surowy dwuchlorowo¬ dorek, który przekrystalizowuje sie nastepnie z mieszaniny 80% etanol-octan. Otrzymany czysty 4-(tieno/3,2-b/ /l,5/benzotiazepin-10-ylo)-piperazy- 35 no-1-etanol topnieje w temperaturze 243^245°.Przyklad VIII. 13,8 g (0,04 mola) 4-(tieno/3,2-b/ /l,5/benzotiazepino)-piperazyno-1-etanolu rozpusz. cza sie w 50 ml bezwodnej pirydyny. Do otrzyma¬ nego roztworu wkrapla sie w ciagu 10 minut, 40 w temperaturze 0°, przy mieszaniu 7,1 g (0,048 mola) chlorku kwasu enantowego. Calosc miesza sie w ciagu 15 godzin w temperaturze otoczenia, a na¬ stepnie w ciagu 3 godzin w temperaturze 40°, po czym wylewa do 500 ml lodowatej wody. Miesza- 45 nine ekstrahuje sie trzykrotnie benzenem, a po¬ laczone roztwory benzenowe przemywa sie szescio¬ krotnie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista po¬ zostalosc suszy sie w wysokiej prózni, w tempera- 50 turze 40° do stalej wagi i miesza z benzyna. Za¬ wiesine w benzynie ogrzewa sie do wrzenia saczy w celu usuniecia niewielkich ilosci substancji nie- rozpuszczonych przez Celit Nr 545 (nazwa han¬ dlowa wyrobu produkcji Johns Manville Interna- 55 tional Corp., New York). Przesacz zateza sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza z acetonem. Za pomoca eterowego roztworu chlorowodoru wytraca sie chlorowodorek. Otrzy¬ many chlorowodorek 10-/ 4-(2-heksanokarbonylo- 60 ksyetylo)-l-piperazynylo /-tieno/3,2-b/ /1,5/benzo¬ tiazepiny przekrystalizowuje sie z mieszaniny wody i etanolu, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 200-204°.VIII. a) 8,7 g (0,025 mola) 4-(tieno/3,2-b/ /1,5/ 65 benzotiazepino)-piperazyno-l-etanolu rozpuszcza sie69 046 15 w 50 ml bezwodnej pirydyny. Do otrzymanego roz¬ tworu wkrapla sie w ciagu 50 minut, w tempera¬ turze 0—5° 2,9 g (0,028 mola) bezwodnika kwasu octowego. Calosc miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze otoczenia, po czym wylewa do 200 ml lodowatej wody i wytrzasa z mieszanina eter- -chlorek metylenu (2:1). Warstwe organiczna prze¬ mywa sie szesciokrotnie woda, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem do sucha. Pozostalosc suszy sie w wysokiej prózni w ciagu 12 godzin w temperaturze 20°. Pro¬ dukt rozpuszcza sie w benzenie i oczyszcza przy uzyciu 200 g zelu krzemionkowego. Kolumne eluuje sie mieszanina benzenu i acetonu (75:25), a otrzy¬ many eluat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Oleista pozostalosc krystalizuje z mieszaniny eter- -pentan, otrzymujac 8,2 g 10-(4-acetoksyetylo-l-pi¬ perazynylo)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny o tempe¬ raturze topnienia 112—113°.VIII. b) Ten sam produkt koncowy otrzymuje sie przez rozpuszczenie 15,0 g (0,05 mola) 10-(l-pipera- zynylo)-tieno/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny i 10,0 g (0,06 mola) estru 2-bromoetylowego kwasu octowe¬ go w 100 ml benzenu i dodanie 8,3 g (0,06 mola) potazu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w cia¬ gu 16 godzin w stanie wrzenia, po czym nieco chlodzi i wlewa do 300 ml lodowatej wody. War¬ stwe benzenowa oddziela sie, przemywa woda i su¬ szy nad siarczanem magnezowym. Otrzymana po odparowaniu benzenu surowa zasade poddaje sie chromatografii w kolumnie wypelnionej 200 g zelu krzemionkowego, stosujac jako srodek eluujacy mieszanine benzenu, acetonu i trójetyloaminy (75:25:0,5). Wyeluowana zasade krystalizuje sie z mieszaniny eter-pentan otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 112—113°.VIII. c) Otrzymana wedlug przykladu VIII. a) lub VIII. b) 10-(4-acetoksyetylo-l-piperazynylo)- -tieno /3,2-b/ /1,5/ benzotiazepine mozna w naste¬ pujacy sposób zhydrolizowac do pochodnej 4-hy- droksyetylowej. 5,0 g (0,013 molay 10-(4-acetoksyetylo-l-piperazy- nylo)-tieno /3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny rozpuszcza sie w 100 ml alkoholu i dodaje sie 3 ml stezonego lugu sodowego oraz 3 ml wody Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia, po czym rozciencza ja 100 ml wody. Al¬ kohol odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ekstrahuje sie chlorkiem metylenu.Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i usuwa z niego rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z malej ilosci benzenu i ete¬ ru naftowego, otrzymujac czysta 10-(4-hydroksy- etylo-l-piperazynylo)-tieno /3,2-b/ /1,4/benzotiaze- pine o temperaturze topnienia 104—106°. Przez do¬ danie eterowego roztworu chlorowodoru wytraca sie dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 243— —245°.Przyklad IX. 15 g (0057 mola) 10-etoksytie- no/3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny rozpuszcza sie w 20 ml toluenu, a do otrzymanego roztworu dodaje sie 22,8 g (0,228 mola) N-metylopiperazyny. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w sta¬ nie wrzenia, po czym nieco chlodzi i wlewa do 16 200 ml lodowatej wody. Mieszanine ekstrahuje sie benzenem i przemywa pieciokrotnie woda. War¬ stwy organiczne ekstrahuje sie 100 ml 2 n roztwo¬ ru kwasu solnego. Wodny, kwasny ekstrakt alka- 5 lizuje sie stezonym lugiem sodowym i wytrzasa z mieszanina eteru i chlorku metylenu (2:1). War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i su¬ szy nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, 10 a pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny ete¬ ru naftowego, otrzymujac 13,5 g czystej 10-(4-me- tylopiperazynylo)-tieno /3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny o temperaturze topnienia 138—140°.Wyjsciowa 10-etoksytieno /3,24)/ /1,5/benzotiaze- 15 pine otrzymac mozna w sposób nastepujacy. 23,0 g (0,086 mola) surowej 10-chlorotieno /3,2-b/ /1,5/benzotiazepiny dodaje sie porcjami do 100 ml bezwodnego etanolu, a otrzymany roztwór utrzy¬ muje sie w ciagu 30 minut w temperaturze wrze- 20 nia. Mieszanine reakcyjna zateza sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, zas pozostalosc rozpuszcza sie w eterze. Eterowy roztwór saczy sie przez Celit. Osad przemywa sie eterem, a przesacz zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z malej 25 ilosci eteru i pentanu, otrzymujac czysta 10-eto¬ ksytieno /3,2-b/ /1,5/benzotiazepine o temperaturze topnienia 86—88°. 30 PL PL