PL68526B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 68526 11.VII.1968 (P. 128 060) Opublikowano: 15.XII.1973 KI. 12o,23/03 MKP C07c 143/74 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Jerry E. Robertson, Joseph K. Harrington Wlasciciel patentu: Minnesota Mining and Manufacturing Company Saint Paul, Minnesota (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych benzoiloanilidów kwasów fluoroalki- losulfonowych, ewentualnie w postaci ich soli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych benzoiloanilidów kwasów fluoroalkilo- sulfonowych, ewentualnie w postaci ich soli, ma¬ jacych cenne wlasciwosci fizjologiczne, a zwlaszcza wlasciwosci przeciwzapaleniowe.Znane jest stosowanie steroidów o wlasciwo¬ sciach podobnych do wlasciwosci kortizonu przy leczeniu stanów zapalnych, na przyklad przy scho¬ rzeniach artretycznych. Sa one wprawdzie sku¬ teczne, ale równoczesnie wywieraja pewne dzia¬ lania uboczne, zwlaszcza na uklad wewnetrznego wydzielania.Nowe zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, nie maja charakteru steroidów i- ich podawanie nie wywoluje wyzej wymienionych nie¬ korzystnych skutków ubocznych, wlasciwych ste¬ roidom. Szczególnie cenna wlasciwoscia zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest ich wzglednie mala toksycznosc i to, ze nie wy¬ wieraja one niepozadanego dzialania na przewód pokarmowy. Wiele zwiazków otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku ma równiez wlasciwosci przeciwgoraczkowe i znieczulajace.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa benzoiloanilidami kwasów fluoroalkilo- sulfonowych lub fluoroalkilosulfonamidobenzofeno- nami o ogólnym wzorze 1, w którym Rf oznacza grupe fluoroalkilowa o 1—4 atomach wegla, maja¬ ca co najmniej jeden atom fluoru zwiazany z ato- 10 25 mem wegla alfa, a jezeli ten atom wegla nie jest zwiazany z fluorem, wówczas co najmniej dwa ato^ my fluoru powinny byc zwiazane z atomem wegla beta, przy czym grupa alkilowa w grupie Rf mo¬ ze miec lancuch rozgaleziony lub prosty i korzy¬ stnie zawiera 1 lub 2 atomy wegla, Y i Y' sa je¬ dnakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy al- koksylowe o 1—4 atomach wegla, grupy wodoro¬ tlenowe lub chlorowce. Korzystnie jest, jezeli gru¬ pa fluoroalkilosulfonamidowa znajduje sie w po¬ zycji beta do grupy karbonylowej.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez kondensacje aminobenzofe- nonu z halogenkiem lub bezwodnikiem fluoroalki- losulfonylu. Reakcja ta przebiega wedlug sche¬ matu podanego na rysunku. We wzorach wyste¬ pujacych w tym schemacie Rf, Y i Y' maja wy¬ zej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorow¬ ca, korzystnie chloru albo fluoru lub odpowiednia grupe bezwodnikowa — —OS02Ff, w której Rf ma wyzej podane znaczenie. Stosuje sie w przyblizeniu równowazne ilosci reagentów i reakcje prowadzi sie w temperaturze — 15°C do 150°C, w razie po¬ trzeby pod zwiekszonym cisnieniem. Korzystnie jest stosowac srodek wiazacy wytwarzajacy sie mocny kwas, na przyklad weglan lub wodoroweglan me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo trzeciorzedowa amine, na przyklad pirydyne, trójetyloamine lub N,N-dwumetyloaniline. Dodatek 68 5263 tego srodka nie jest jednak konieczny, a jego ilosc moze wahac sie w szerokich granicach i zazwyczaj wystarcza nadmiar 10% w stosunku do ilosci wy¬ maganej teoretycznie do zwiazania uwolnionego mocnegokwasu. 5 Kondensacje prowadzi sie zwykle w obecnosci odpowiedniego, obojetnego rozpuszczalnika orga¬ nicznego, takiego jak na przyklad chlorek mety¬ lenu, chlroform, czterochlorek wegla, benzen, to¬ luen, 1,2-dwumetoksyetan eter bis-/2-metoksyety- 10 Iowy/, acetonitryl, nitrometan, N,N-dwumetylofor- mamid itp. Mieszanine poreakcyjna ekstrahuje sie rozcienczonym roztworem wodnym zasady, po czym z roztworu soli, rozpuszczalnej zazwyczaj w war¬ stwie wodnej, wytraca sie produkt za pomoca 15 kwasu mineralnego, na przyklad kwasu solnego lub siarkowego i odsacza. Otrzymane produkty sa kry¬ stalicznymi cialami stalymi, które mozna latwo oczyszczac, ogólnie biorac przez ponowna krystali¬ zacje z wodnego roztworu alkoholu, z trójchloro- 20 etylenu, mieszaniny benzenu z heksanem itp.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze w przypadku wytwarzania Nzwiazków o wzorze 1, w którym Y' oznacza grupe wodorotle- 25 nowa a Rf i Y maja wyzej podane znaczenie w odpowiednich anilidach kwasów sulfonowych o wzorze 1, w którym Y' oznacza grupe alkoksyIo¬ wa a Rf i Y maja wyzej podane znaczenie, roz¬ szczepia sie znanymi sposobami grupe alkoksylo- 80 wa Y' przeprowadzajac ja w grupe wodorotleno¬ wa. Grupe alkoksylowa przeprowadza sie w gru- - pe wodorotlenowa, korzystnie przez ogrzewanie w kwasnym srodowisku, na przyklad z miesza¬ nina kwasu octowego i jodowodorem. g5 Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja charakter zwiazków kwasowych, a to z uwagi na obecnosc kwasowego atomu wodoru przy atomie azotu w grupie anilidosulfonowej. W-zwiaz¬ ku z tym tworza one latwo sole z substancjami za- 40 sadowymi, na przyklad z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych albo z aminami.Sole te wytwarza sie latwo, dodajac do kwasowe¬ go zwiazku stechiometryczna ilosc zasady w roz¬ tworze w obojetnym rozpuszczalniku i z otrzyma- 45 nego roztworu usuwa sie rozpuszczalnik, na przy¬ klad przez odparowanie go pod zmniejszonym ci¬ snieniem. Sole stosuje sie korzystnie do wyrobu preparatów, na przyklad kapsulek do podawania doustnego. 5° Przy prowadzeniu reakcji sposobem wedlug wy¬ nalazku jako bezwodniki lub halogenki fluoroal- kilosulofonylowe stosuje sie na przyklad chlorek fluorometanosulfonylu, chlorek dwufluorometano- 55 sulfonylu, chlorek 2,2,2-trójfluorometanosulfonylu, chlorek 1,1,2,2-czterofluorometanosulfonylu, chlorek 2,2,3,3-czterofluoropropanosulfonylu, chlorek 2-wo- doronadfluoropropanosulfonylu i wiele innych, wy¬ mienionych na przyklad w opisie patentowym 6o Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2732398. Jako aminobenzofenony stosuje sie znane zwiazki tego typu lub te, które mozna wytwarzac przez redukcje znanych podstawionych nitrobenzofenów, na przy¬ klad 4-amino-l-chlorobenzofenon, 3-amino-4-fluo- 65 4 robenzofenon, 3-amino-5-bromóbenzofenon, 3-aml* no-4'-etylobenzofenon, 3-amino-2,-etoksybenzofe- non, 3-amino-4,-etoksybenzofenon itp.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego za¬ kresu. O ile nie zaznaczono, czesci podane w przy¬ kladach oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Wytwarzanie 3-benzoiloanilidu kwasu fluorometanosulfonowego. Mieszanine 8,7 g (0,72 mola) N,N-dwumetyloaniliny, roztworu 12,8 g (0,065 mola) 3-amincbenzofenonu w 50 ml chlorku metylenu, 8,6 g (0,065 mola) chlorku fluorometa¬ nosulfonylu o temperaturze wrzenia 138—141°C i 200 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu nocy w kolbie o pojemnosci 500 ml, wposazonej w chlodnice zwrotna, a naste¬ pnie chlodzi, przemywa dwukrotnie 500 ml 10°/o kwasu solnego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje sie i oleista pozostalosc suszy w ciagu 3 godzin w suszarce prózniowej, otrzymujac stosunkowo czysty produkt krystaliczny o temperaturze topnienia 116—119°C.Produkt ten rozpuszcza sie w 300 ml 10% roztwo¬ ru wodnego wodorotlenku sodowego, ogrzewa, do¬ daje aktywowanego wegla i zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH 1. Poczatkowo powstaje olej, którzy szybko krystalizuje, dajac staly produkt o temperaturze topnienia 115—117°C.Po przekrystalizowaniu z 95% etanolu otrzymuje sie analitycznie czysty 3-benzoiloanilid kwasu flu¬ orometanosulfonowego o temperaturze topnienia 117—120°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C14H12FN09S: 57,3% C i 4,1% H Znaleziono: 57,7% C i 4,1% H Przyklad II. Wytwarzanie 3-benzoiloanilidu kwasu dwufluorometanosulfonowego. W kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposozonej w chlodnice zwrot¬ na, umieszcza sie 0,1 mola 3-aminobenzofenonu, 10 ml pirydyny, 0,1 mol chlorku dwufluorometa- nosulfonylu i 400 ml benzenu. Mieszanine te ogrze¬ wa sie w ciagu 72 godzin w temperaturze 50—55°C i nastepnie ekstrahuje 10% roztworem wodnym wodorotlenku sodowego. Po zakwaszeniu alkalicz¬ nej warstwy wytraca sie staly produkt, który prze- krystalizowuje sie z mieszaniny trójchloroetylenu z heksanem, otrzymujac czysty 3-benzoiloanilid kwasu dwufluorometanosulfonowego o temperatu¬ rze topnienia 99—100,5°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C^HuFjjNOgS: 54,1% C, 3,6% H i 4,4% N Znaleziono: 53,9% C, 3,6% H i 4,4% N Przyklady III—XVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I lub II i stosujac odpo¬ wiednie, znane chlorki fluoroalkilosulfonylu i pod¬ stawione aminobenzofenony, otrzymuje sie zwiaz¬ ki podane w tablicy 1.68526 Tablica 1 Nr przy¬ kladu 1 III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII Otrzymany zwiazek 2 2-benzoiloanilid kwasu dwufluorometanosulfo- nowego 3-/4-metylobenzoilo/- -anilid kwasu dwuflu- orometanosulfonowego 3-/4-chlorobenzoilo/- -anilid kwasu dwuflu- orometanosulfonowego 3-/4-metoksybenzoilo/- -anilid kwasu fluoro¬ metanosulfonowego 3-benzoilo-4-chloroani- lid kwasu dwufluoro- metanosulfonowego 3-benzoilo-4-chloroani- lid kwasu monofluoro- metanosulfonowego 4-benzoiloanilid kwasu dwufluorometanosulfo- nowego 2-benzoiloanilid kwasu fluorometanosulfono¬ wego 3-/4-chlorobenzoilo/- -anilid kwasu fluoro¬ metanosulfonowego 3-/4-n-butoksybenzo- ilo/-anilid kwasu flu¬ orometanosulfonowego 3-/4-III-rzed.-butylo- benzoilo/-anilid kwasu fluorometanosulfono¬ wego 3-/4-fluorobenzoilo/- -anilid kwasu dwuflu- orometanosulforfowego 3-/4-fluorobenzoilo/- -anilid kwasu fluoro¬ metanosulfonowego 3-/4-hydroksybenzoilo/- -anilid kwasu dwuflu- orometangsulfonowego 2-benzoilo-4-chloroani- lid kwasu dwufluoro- metanosulfonowego 2-benzoilo-4-chloro- anilid kwasu monoflu- orometanosulfonowego Temperatura topnienia 3 79,5— 81°C 119 —121°C 127 —129°C 116,5—118,5°C 99 —102°C 1 113 —116°C 124,5—126,5°C 74,5— 75,5°C 118 —120°C 113 —117°C 102 —105°C 80 — 84°C 127 —129,5CC 150 —152°C 98 —100°C 88 — 89,5°C Przyklad XIX. Wytwarzanie soli sodowej 3- -benzoiloanilidu kwasu dwufluorometanosulfono- wego. Do roztworu 12,21 g (0,305 mola) wodoro¬ tlenku sodowego w 300 ml wody dodaje sie 95 g (0,305 mola) 3-benzoiloanilidu kwasu dwufluoro- metanosulfonowego i miesza az do calkowitego rozpuszczenia sie, otrzymujac roztwór o wartosci pH 7,2 mierzonej czulym papierkiem wskazniko- 10 wym. Po odporowaniu wody otrzymuje sie ciaio stale o zóltym zabarwieniu. Produkt ten rozpusz¬ cza sie w okolo 200 ml eteru dwumetylowego gli¬ kolu dwuetylowego i dodaje wegla aktywowanego.Po odsaczeniu, klarowny roztwór wkrapla sie mie¬ szajac do 5 litrów eteru etylowego, odsacza wy¬ dzielone krysztaly, przemywa 4 litrami eteru ety¬ lowego i suszy. Otrzymuje sie analitycznie czysta sól sodowa 3-benzoiloanilidu kwasu dwufluorome- tanosulfonowego, która topnieje w temperaturze 232°C z objawami rozkladu.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C14H10F2NaNO3S: 50,45% C i 305% H 15 Znaleziono: 50,6 °/oC i 3,2 °/oH Postepujac analogicznie, lecz stosujac inne wo¬ dorotlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, otrzymuje sie inne sole. Sole amin otrzymuje sie stosujac alkoholowe roztwory ste- chiometrycznych ilosci aminy, na przyklad sól dwuetanoluaminoetanolu.Przyklad XX. Wytwarzanie 3-/4-metoksy- benzoilo/-anilidu kwasu dwufluorometanosulfono- wego. W kolbie o pojemnosci 1 litra, wyposazonej w chlodnice zwrotna umieszcza sie 56,8 g (0,25 mola) 3-amino-4'-metoksybenzofenonu, 26,5 g (0,30 mola) N,N-dwumetyloaniliny, 37,8 g (0,25 mola) chlorku dwufluorometanosulfonylu i 350 ml chlor¬ ku metylenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrze¬ niu w ciagu 36 godzin i nastepnie ekstrahuje roz¬ cienczonym roztworem wodnym wodorotlenku so¬ dowego. Wyciag oczyszcza sie weglem aktywowa¬ nym i zakwasza, otrzymujac staly produkt, który przemywa sie goracym heptanem i przekrystalizo- wuje z mieszaniny czterochlorku wegla z heksa¬ nem. Otrzymuje sie analitycznie czysty 3-/4-meto- ksybenzoilo/-anilid kwasu dwufluorometanosulfo- nowego o temperaturze topnienia 118—120°C. 40 Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C15H13F2N04S: 52,8% C, 3,9% H i 4,1% N Znaleziono: 52,6% C, 3,9% H i 4,2% N Przyklad XXI. Wytwarzanie 3-benzoiloani- 45 lidu kwasu 2,2,2-trójfluoroetanosulfonowego. W kol¬ bie o pojemnosci 1 litra umieszcza sie 29,6 g (0,15 mola) 3-aminobenzofenonu, 9,2 g (0,05 mola) chlor¬ ku 2,2,2-trójfluoroetanosulfonylu i 25 ml chlorku metylenu i pozostawia na okres 1 godziny i wy- 50 trzasa co pewien czas. Mieszanine reakcyjna plu¬ cze sie rozcienczonym kwasem solnym w celu usuniecia nadmiaru 3-aminobenzofenonu i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik otrzymujac stala pozosta¬ losc. Po przekrystalizowaniu tej pozostalosci z trój- 55 chloroetylenu i wysuszeniu otrzymuje sie analitycz¬ nie czysty 3-benzoiloanilid kwasu 2,2,2-trójfluoro- etanosulfonowego o temperaturze topnienia 105,5— 107°C. _„ Analiza produktu. bu Obliczono dla wzoru C15H12F8N08S: 52,5% C, 3,5% H i 4,1% N Znaleziono: 52,7% C, 3,7% H i 4,1% N Przyklad XXII. Wytwarzanie 3-/4-metylo- 65 benzoilo/-anilidu kwasu fluorometanosulfonowego. 25 30 351 W kolbie o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w chlodnice zwrotna, umieszcza sie 10,5 g (0,05 mola) 3-amino-4'-metylobenzofenonu, 6,7 g (0,055 mola) N,N-dwumetyloaniliny,v 0,6 g (0,05 mola) chlorku fluorbmetano-sulfonylu i 150 ml chlorku metyle¬ nu. Mieszanine te utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje chlo¬ rek metylenu i pozostalosc ekstrahuje rozcienczo¬ nym roztworem wodnym wodorotlenku sodowego.Alkaliczny ekstrakt przemywa sie eterem etylo¬ wym, oczyszcza weglem drzewnym i zakwasza.Wytracony staly produkt przekrystalizowuje sie z rozcienczonego etanolu, otrzymujac analitycznie czysty 3-/4-metylobenzoilo/-anilid kwasu fluóro¬ metanosulfonowego, topniejacy w temperaturze 1.18—120°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C15H14FN08S: 58,7% C, 4,6% H i 4,6% N Znaleziono: v 58,8% C, 4,8% H i 4,5% N 4 Przyklad XXIII. Wytwarzanie 3-benzoiloani- du kwasu nadfluoroetanosulfonowego. W autokla¬ wie systemu Parr, o pojemnosci 300 ml, umieszcza sie 9,85 g (0,05 mola) 3-aminobenzofenonu, 150 ml trójetyloaminy i 10,1 g (0,05 mola) fluorku nad- fluoroetanosulfonylu. Mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze 90—100°C w ciagu 24 godzin, a na¬ stepnie odparowuje trójetyloamine, otrzymujac olej, który rozpuszcza sie w benzynie, przemywa roztwór rozcienczonym roztworem kwasu solnego i ekstrahuje rozcienczonym wodorotlenkiem sodo¬ wym. Po zakwaszeniu kwasem solnym otrzymuje sie cialo stale, z którego po przekrystalizowaniu z rozcienczonego etanolu otrzymuje sie 3-benzoilo- anilid kwasu nadfluorosulfonowego o barwie bia¬ lej i temperaturze topnienia 95—97°C.Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C15H10F5NO8S: 47,5% C, 2,7% H i 3,7% N Znaleziono: 47,7% C, 2,8% H i 3,7 °/oN Przyklad XXIV—XXVIII. Postepujac w spo¬ sób analogiczny do opisanego w przykladach XX— XXIII, lecz stosujac jako produkty wyjsciowe in¬ ne bezwodniki i chlorki polifluoroalkilosulfonylo- we, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Przyklad XXIV. 3-benzoiloanilid kwasu 1,1, 2,2-czterofluoroetanosulfonowego.Przyklad XXV. 3-benzoiloanilid kwasu 1,1, 3-trójwodoronoadfluoropropanosulfonowego.Przyklad XXVI. 3-benzoiloanilid kwasu nad- fluorometanosulfonowego.Przyklad XXVII. 3-benzoiloanilid kwasu 2- -wodoronadfluoropronanosulfonowego.Przyklad XXVIII. 3-benzoiloanilid kwasu nadfluoroizopropanosulfonowego.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 3-benzoilo- anilidu kwasu trójfluorometanosulfonowego. W kol¬ bie trójszyjnej o pojemnosci 1 litra, wposazonej w chlodnice, wkraplacz, termometr i rurke do do¬ prowadzenia azotu do przemywania, umieszcza sie 59,8 g (0,304 mola) 3-aminobenzofenonu, 50,4 ml trójetyloaminy i 400 ml chloroformu. Do otrzyma¬ nej mieszaniny wkrapla sie bezwodnik kwasu trój¬ fluorometanosulfonowego, utrzymujac mieszanine 8 w temperaturze 10—25°C przez chlodzenie w la¬ zni lodowej. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin, przemywa roztwór rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje 10% 5 rozworem wodnym wodorotlenku sodowego. Wy¬ ciag przemywa sie chloroformem az do uzyskania klarownych popluczyn, oczyszcza weglem aktywo¬ wanym i zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH 1. Wytracony produkt odsacza sie, 10 plucze woda i suszy, a nastepnie przekrystalizowu¬ je z heksanem, otrzymujac analitycznie czysty 3- -benzoiloanilid kwasu trójfluorometanosulfonowe¬ go topniejacy w temperaturze 99—101°C.Analiza produktu. 15 Obliczono dla wzoru C14H10F3NO3S: 51,1% C i 3,1% H Znaleziono: 51,3% C i 3,2% H Przyklady XXX—LIII. Postepujac w sposób ao analogiczny do opisanego w przykladzie XXIX, lecz stosujac jako material wyjsciowy inne amino- benzofenony, otrzymuje sie nastepujace zwiazki wymienione w tablicy 2. 25 Tablica 2 Nr przy¬ kladu 1 XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL Nazwa zwiazku 2 2-benzoiloanilid kwasu trójfluorometanosulfo¬ nowego 4-benzoiloanilid kwasu trójfluorometanosulfo¬ nowego 3-/4-metylobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu¬ orometanosulfonowego 3-/4-metoksybenzoilo/- -anilid kwa^u trójflu¬ orometanosulfonowego 3-/4-fluorobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu¬ orometanosulfonowego 3-/4-chlorobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu¬ orometanosulfonowego 5-benzoilo-2-chloroani- lid kwasu trójfluorome¬ tanosulfonowego 3-benzoilo-5-chloroani- lid kwasu trójfluorome¬ tanosulfonowego 3-benzoilo-4-chloroani- lid kwasu trójfluorome¬ tanosulfonowego 3-benzoilo-2-chloroani- lid kwasu trójfluorome¬ tanosulfonowego 4-/2-chlorobenzoilo/- , -anilid kwasu trójflu¬ orometanosulfonowego | Temperatura topnienia 3 98 —100°C ' 136 —137°C 129,5—131,5°C 122,5—124,5°C 134 —136°C 123,5—125,5°C 102 —103°C 114 —116°C "~ 106 —108°C 92 — 93°C 114,5—146,5°c|OS 526 10 c. d. tabl. 2 1 1 XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII I XLIX L LI LII LIII 2 4-/3-chlorobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu- orornetanosulfonowego 4-/4-chlorobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu- orometanosulfonowego 3-benzoilo-2-metylo- anilid kwasu trójfluoro- metanosulfonowego 5-benzoilo-2-metylo- anilid kwasu trójfluoro- metanosulfonowego 3-benzoilo-5-metylo- anilid kwasu trójfluoro- metanosulfonowego 3-/3-metylobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu- orometanosulfonowego 2-/3-metylobenzoilo/- -anilid kwasu trójflu- orometanosulfonowego 3-/4-hydroksybenzoilo/- -anilid kwasu trójflu- orometanosulfonowego 3-/2,3-dwumetoksyben- zoilo/-anilid kwasu trój- fluorometanosulfono- wego 4-chloro-3-/4-metylo- benzoilo/-anilid kwasu trójfluorometanosulfo- nowego 4-chloro-3-/4-metoksy- benzoilo/-anilid kwasu trójfluorometanosulfo- nowego 4-chloro-3-/4-chloro- benzoilo/-anilid kwasu trójfluorometanosulfo- nowego 4-chlóro-3-/4-fluoró- benzoilo/-anilid. kwasu trójfluorometanosulfo- nowego 3 1 139 145 119 84 94 91 92 156 121,5 88 89 82 133 —141°C —147°C —121°C — 85°C — 96°C — 93°C 1 — 93°C —158°C —124°C — 9Ó°C — 90°C — 83°C —134°C 1 Przyklad LIV. . Wytwarzanie 3-benzoilo-4- hydroksyanilidu kwasu trójfluorometanosulfono- wego. Mieszanine 20 ml lodowatego kwasu octo¬ wego, 7 ml 55% roztworu kwasu jodowodorowego i 1,8 g (5 milimoli) anilidu kwasu 3-benzoilo-4-me- toksytrójfluorometanosulfonowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym otrzymana mieszanine wlewa na lód i ekstrahuje chloroformem. Warstwe orga¬ niczna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac stala pozostalosc o barwie zól¬ tej. Produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu z cykloheksanem, otrzymujac anilid kwa¬ su 3-benzoilo-4-hydroksyanilid kwasu trójfluoro¬ metanosulfonowego o barwie jasnozóltej, topnie¬ jacy w temperaturze 133^136°C. 10 15 20 25 30 85 40 45 50 55. 60 65 Analiza produktu.Obliczono dla wzoru C14H10F8NO4S: 48,7% C 2,9% H, 4,1% N Znaleziono: 49,1% C, 2,9% H, 4,0% N Przyklady LV—LX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie LIV, lecz stosujac odpo¬ wiednie anilidy, otrzymuje sie zwiazki podane w tabilcy 3.Tablica 3 Nr przy¬ kladu | 1 LV . LVI LVII LVIII LIX LX Nazwa zwiazku 2 3-/4-hydroksybenzo- ilo/-anilid kwasu trój¬ fluorometanosulfono¬ wego 3-/3-hydroksybenzo- ilo/-anilid kwasu trój- fluorometanosulfono- wego 5-benzoilo-2-hydroksy- anilid kwasu trójfluoro¬ metanosulfonowego 3-benzoilo-5-hydroksy- anilid kwasu trójfluoro¬ metanosulfonowego 3-benzoilo-2-hydroksy- anilid kwasu trójfluoro¬ metanosulfonowego 3-/2-hydroksybenzoilo/- -anilid kwasu trójflu¬ orometanosulfonowego Temperatura topnienia 3 | 156 —158°C 169 —172°C 178 —i8T°C 128 —130°C 86 — 88°C 131 —133°C | Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, jak równiez ich sole, skutecznie przeciwdzia¬ laja stanom zapalnym, a niektóre z nich maja tak¬ ze wlasciwosci znieczulajace i przeciwgoraczkowe.Próby przeprowadzone znanymi sposobami, a mia¬ nowicie metoda badania obrzeku lapy szczura i metoda rumieniowego badania nogi swinki mor¬ skiej, wykazuja, ze wiele zwiazków o wzorze 1 i ich soli w jednorazowych dawkach 200 mg/kg lub nawet mniejszych zapobiega obrzekowi w 30— 35% i hamuje rumien w 35—40%, podczas gdy aspiryna, stosowana szeroko jako srodek przeciw¬ zapalny, uzyta w dawkach 150 mg/kg hamuje obrzek lapy szczura w stopniu nieznacznym. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benzoiloanilidów kwasów fluoroalkilosulfonowych o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rf oznacza grupe fluoroalkilowa o 1—4 atomach wegla, majaca co najmniej jeden atom fluoru zwiazany z atomem wegla alfa albo jezeli ten atom wegla nie jest zwiazany z fluorem, wówczas co najmniej 2 atomy fluoru sa zwiazane z atomem wegla beta, a Y i Y' sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe wodorotle¬ nowa, atom chlorowca albo rodnik alkilowy lub11 68 526 12 alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, ewentualnie w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych so¬ li, znamienny tym, ze aminobenzofenon o ogólnym wrzorze 2, w którym Y i Y' maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem lub bezwodnikiem kwasu fluoroalkilosulfonowego o ogólnym wzorze RfS02X, w którym Rf ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub fluoru, albo ugrupowanie bezwodnikowe o wzorze — OS02Rf, w którym Rf ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje te prowadzi sie w temperaturze —15 do 150°C, ewen¬ tualnie pod zwiekszonym cisnieniem, korzystnie w obecnosci srodka wiazacego powstajacy w czasie reakcji mocny kwas, w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego i produkt reakcji wy- osabnia sie z mieszaniny poreakcyjnej w postaci soli lub w postaci zwiazku o charakterze kwaso¬ wym, przez wytracenie z roztworu soli za pomo¬ ca kwasu, zwlaszcza mocnego kwasu mineralnego, po czym otrzymany produkt ewentualnie przepro¬ wadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól, 20 poddajac go reakcji ze stechiomietryczna iloscia zasady w roztworze w rozpuszczalniku.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Y' oznacza grupe wodorotle¬ nowa, a Rf i Y maja znaczenie podane w zastrz. 1, w anilidach kwasów sulfonowych o wzorze 1, w którym Y' oznacza grupe alkoksylowa, a Rf i Y maja wyzej podane znaczenie, grupe alkoksylowa Y' przeprowadza sie w grupe wodorotlenowa zna¬ nymi sposobami, korzystnie przez ogrzewanie w kwasnym srodowisku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie halogenek lub bezwodnik kwasu flu¬ oroalkilosulfonowego o ogólnym wzorze RfSOsX, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Rf oznacza grupe —HCF2.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie halogenek lub bezwodnik kwasu fluoro¬ alkilosulfonowego o wzorze RfS02X, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Rf oznacza grupe —H2CF. RfS02N Y 0 0 Nhi Wzór 1 Y Y1 Wzór 2 0 S0,X —* RfS02NH<£C Y + HX Schemat W.D.Kart. C/887/73, 110+15, A4 Cena 10 zlERRATA Lam 2, wiersz 21 jest: — OS02Ff powinno byc: — OS02Rf PL PL