PL87251B1

PL87251B1 -

Info

Publication number: PL87251B1
Application number: PL15120671A
Authority: PL
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1971-10-25
Publication date: 1976-06-30
Also published as: ES396275A1; HU165827B; CH566296A5; DK133742B; DK133742C; CA967978A; NL7112509A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego /3-trójfluorometylofenoksy /4-chlorofenylo/oc- tanu 2-acetamidoetylu o wzorze 1.Nie jest obecnie ustalona rzeczywista rola cholesterolu i trójglicerydów w umiejscowieniu plytek miazdzy¬ cowych, jednakze liczne badania potwierdzaja poglad, ze cholesterol i trójglicerydy odgrywaja wazna role w pato¬ genezie miazdzycowego stwardnienia tetnic, poniewaz razem z innymi lipidami i fibryna gromadza sie one w war¬ stwie wewnetrznej i wysciólkowej tetnicy i powoduja uszkodzenie tetnicy.Celem wynalazku jest podanie sposobu wytwarzania nowego zwiazku /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlo¬ rofenylo/octanu 2-acetamidoetylu o wzorze 1, który okazal sie skutecznym srodkiem obnizajacym stezenie cho¬ lesterolu, trójglicerydów i innych lipidów w surowicy krwi. Zwiazek ten powoduje znaczne obnizenie zawartosci cholesterolu i trójglicerydów w surowicy i dzialanie jego nie powoduje zadnego lub tylko niewielkie podraznienie przewodu zoladkowo-jelitowego.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze /4-chlorofenylo/halogenooctanu 2-acetamidoetylu o wzorze 2 w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu poddaje sie reakcji z 3-trójfluorometylofenolem o wzo¬ rze 3, w obecnosci zasady lub z odpowiednia sola 3-trójfluorometylofenolu o wzorze 3.Odpowiednimi solami sa te sole, które otrzymuje sie w wyniku reakcji 3-trójfluorometylofenolu o wzorze 3 z dowolnym zwiazkiem organicznym lub nieorganicznym majacym pH równe lub wyzsze od 7. Typowymi przykladami takich soli sa sole otrzymane z nastepujacych zasadowych reagentów wodorotlenków metali alka¬ licznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy, wodorotlenek magnezowy i tym podobne, weglanów i dwuweglanów metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takich jak weglan sodowy, weglan potasowy, weglan wapniowy., kwasny weglan sodowy, kwasny weglan potasowy i tym podobne, zasadowych tlenków metali, takich jak tlenek sodowy, tlenek potaso¬ wy, tlenek wapniowy, tlenek kadmowy, tlenek zlota, tlenek srebra i tym podobne, trzeciorzedowych zasad organicznych, na przyklad trzeciorzedowych alkiloamin, takich jak trójmetyloamina, trójetyloamina, pirydyna, i tym podobne, czwartorzedowych zasad amoniowych, na przyklad alkoholów trójalkiloaminiowych zawieraja-2 ¦ 87251 cych nizsze grupy alkilowe, takich jak metanolan trójmetyloamoniowy, etanolan trójetyloamoniowy i tym po¬ dobne, lub alkoholanów metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak metanolan sodowy, etanolan sodowy, etanolan potasowy, trzeciorzedowy butanolan potasowy i tym podobne. Zamiast soli 3-trójfluoromety- lofenolu, jako reagentu, mozna uzyc takze sam 3-trójfluorometylofenol do tej reakcji. Jednakze w praktyce, w przypadku stosowania 3-trójfluorometylofenolu jest korzystne prowadzenie reakcji w obecnosci zasady. Stoso¬ wanie zasadowego reagentu nie ma zasadniczego znaczenia dla procesu, jednakze przyspiesza on reakcje i zwiek¬ sza wydajnosc produktu.Sposób wedlug wynalazku, przy uzyciu 3-trójfluorometylofenolu w obecnosci zasady, przedstawiony jest na schemacie 1. W procesie tym mozna jednak stosowac dowolna sól 3-trójfluorometylofenolu, okreslona powy¬ zej, lub tez po prostu sam 3-trójfluorometylofenol.W schemacie X oznacza chlorowiec, na przyklad chlor, brom, fluor lub jod itp., a zasada jest dowolny zwiazek organiczny lub nieorganiczy o pH równym lub wiekszym od 7. Takwiec, odpowiednimi zasadami sa, np. dowolny alkoholan, weglan, kwasny weglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, taki jak metanolan sodowy, metanolan potasowy, etanolan wapniowy, etanolan sodowy, weglan wapniowy, weglan potasowy, weglan wapniowy, kwasny weglan sodowy, kwasny weglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, lub wodorotlenek wapniowy, dowolna odpowiednia trzeciorzedowa, np. trójalkiloami- na, taka jak trójmetyloamina, trójetyloamina i tym podobne, amina heterocykliczna, taka jak pirydyna lub chinolina i tym podobne, zasadowe tlenki metali, takie jak tlenek sodowy, tlenek potasowy, tlenek wapniowy, tlenek kadmowy, tlenek zlota, tlenek srebra i tym podobne lub czwartorzedowe zasady amoniowe, na przyklad alkoholany trójalkiloamoniowe zawierajace nizsze grupy alkilowe, takie jak metanolan trójmetyloamoniowy, etanolan trójetyloamoniowy i tym podobne.Wybór rozpuszczalnika nie ma decydujacego wplywu na reakcje i na ogól proces moze byc prowadzony w dowolnym obojetnym srodowisku, w którym reagenty sa rozpuszczalne w dostatecznym stopniu. Odpowiedni¬ mi rozpuszczalnikami sa na przyklad czterohydrofuran, chlorek metylenu lub weglowodory alifatyczne, acyklicz¬ ne i aromatyczne, jak pentan, heksan, dekan, dodekan, cykloheksan, benzen, toluen, ksylen i tym podobne lub alkanole, na przyklad nizsze alkanole, takie jak metanol, etanol i tym podobne. Jednakze synteza przebiega najkorzystniej w weglowodorach podanego wyzej rodzaju i dlatego stosowanie takich rozpuszczalników stanowi zalecana odmiane wynalazku. Proces moze byc równiez prowadzony w temperaturze pokojowej, lecz w praktyce reakcja przebiega latwiej po podgrzaniu. Na ogól, najlepiej jest stosowac temperatury w zakresie od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w ciagu okresu trwajacego od okolo jednej do dwudziestu godzin. /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/ octan 2-acetamidoetylu o wzorze 1 produkt niniejszego wynalazku jest krystalicznym cialem stalym, który mozna oczyscic przez rekrystalizacje z odpowiedniego roz¬ puszczalnika lub z mieszaniny rozpuszczalników, jak na przyklad przez reakrystalizacje z nizszego alkanolu, takiego jak metanol, etanol lub izopropanol i tym podobne lub z mieszaniny wymienionych alkanoli.Korzystny sposób wytwarzania substratu do sposobu wedlug wynalazku, mianowicie zwiazku o wzorze 2, jest sposób przedstawiony na schemacie 2. Polega on na reakcji kwasu 4-chlorofenylooctowego o wzorze 4 ze srodkiem chlorowcujacym (na schemacie przykladowo chlorek tionylu) i nastepnie na reakcji wytworzonego halogenku 4-chlorofenyloacetylu o'wzorze 5 z drugim srodkiem chlorowcujacym do wymiany chlorowca na wo¬ dór przy weglu w polozeniu a w grupie halogenku kwasowego. Na schemacie przykladowo zastosowano tu brom. Otrzymany tak halogenek /4-chlorofenylo/halogenoacetylu o wzorze 6 poddaje sie nastepnie reakcji z 2-a- cetamidoetanolem w obecnosci zasady, jak pirydyna lub weglan sodowy. W reakcji tej poczatkowy etap chlorow¬ cowania, który powoduje zamiane kwasu 4-chlorofenylooctowego (wzór 4) na jego halogenek kwasowy, moze byc wykonany przy uzyciu dowolnego reagentu, zdolnego do zamiany kwasów karboksylowych na ich odpo¬ wiednie halogenki kwasowe. Tak wiec, odpowiednimi reagentami sa, np. halogenki tionylu, takie jak chlorek tionylu, bromek tionylu i tym podobne. Otrzymany w ten sposób halogenek 4-chlorofenyloacetylu moze byc nastepnie wyodrebniony i oczyszczony, lub, co zwykle wykonuje sie w praktyce, wymieniony posredni zwiazek, halogenek 4-chlorofenyloacetylu, pozostawia sie w roztworze i na mieszanine reakcyjna dziala sie drugim zwiaz¬ kiem chlorowcujacym, zdolnym do zamiany wymienionego halogenku kwasu na pozadany zwiazek przejsciowy, halogenek /4-chlorofenylo/halogenoacetylu. Odpowiednim srodkiem chlorowcujacym, który moze byc stosowa¬ ny w tym etapie, jest na przyklad brom i chlor i tym podobne.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu, poniewaz mozna zastosowac inne warunki reakcji i inne funkcjonalnie równowazne reagenty, otrzymujace identyczny produkt, /3-trójfluoro¬ metylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octan 2-acetamidoetylu.87 251 3 Przyklad I. /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octan 2-acetamidoetylu.Etap A: Chlorek /4-chlorofenylo/bromoacetylu 170 g (1 mol) kwasu 4-chlorofenylooctowego i 150 g (1,25 mola) chlorku tionylu umieszcza sie w kolbie 2-litrowej, wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna i wkra- placz. Mieszanine miesza sie i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, podczas gdy dodaje sie 160 g (1,0 mola) bromu z wkraplacza w ciagu 3 godzin. Nastepnie ogrzewa sie nadal do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna wciagu 20 godzin. Nastepnie usuwa sie czesci lotne przy uzyciu aspiratora, dodaje sie 500 ml suchego benzenu i odparowuje pod próznia. Otrzymuje sie w ten sposób 2,68 g chlorku /4-chlorofenylo/bromo¬ acetylu w postaci brazowego oleju.Etap B: /4-chlorofenylo/bromooctan 2-acetamidoetylu. Roztwór 268 g (1,0 mol) chlorku/4-chlorofeny¬ lo/bromoacetylu w 415 ml eteru dodaje sie do mieszaniny 103 g (1,0 mola) 2-acetamidoetanolu, 1164 ml dwu- metyloformamidu i 90 ml pirydyny w temperaturze 5°C wciagu 30 minut. Miesza sie mieszanine reakcyjna i chroni ja przed dostepem wilgoci z powietrza w czasie dodawania. Po dalszym mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°C ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do temperatury pokojowej i pozostawia na 16 godzin.Dodaje sie 2 litry wody i 1,66 litra eteru, oddziela sie otrzymana warstwe wodna i ekstrahuje dwukrotnie przy uzyciu 1,66 litra eteru. Nastepnie laczy sie ekstrakty eterowe i suszy je nad siarczanem sodowym. Roztwór eterowy zateza sie, przemywa eterem i rozciencza koncentrat przy uzyciu 200 ml metanolu. Otrzymany w ten sposób metanolowy roztwór /4-chlorofenylo/bromooctanu 2-acetamidoetylu stosuje sie bezposrednio w nastep¬ nym etapie.Etap C: /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octan 2-acetamidoetylu. 163,2 g (1,0 mola) 3-trójflu- orometylofenolu w 200 ml benzenu dodaje sie do mieszaniny 1,0 mola metanolanu sodowego w 1 litrze benzenu.Do tej mieszaniny dodaje sie roztwór 334,5 g (1,0 mola) /4-chlorofenylo/bromooctanu 2-acetamidoetylu w200 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 15 godzin a nastepnie zateza pod próznia. Do pozostalosci dodaje sie 4,0 litra eteru i 1,2 litra wody i oddziela sie warstwe organiczna, przemywa rozcienczonym wodorotlenkiem sodowym i woda, a nastepnie suszy nad siarczanem sodo¬ wym. Roztwór benzenowy zateza sie i otrzymuje sie 382 g krystalicznej pozostalosci o temperaturze topnienia 82-89°C. Rekrystalizacja z izopropanolu daje 254 g /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octanu 2-aceta¬ midoetylu o temperaturze topnienia 93,5-95,5°C.Po zastapieniu reagentu, 3-trójfluorometylofenolu w sposobie wedlug przykladu I, etap C, przez równomo- lowa ilosc soli sodowej 3-trójfluorometylofenolu i 200 ml benzenu i postepujac w opisany w nim sposób otrzy¬ muje sie octan /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/-2-acetoamidoetylu. Rekrystalizacja z etanolu daje prawie czysty zwiazek o temperaturze topnienia 92-94°C.Przyklad II. /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octan 2-acetamidoetylu.Etap A: Chlorek 4-chlorofenyloacetylu i chlorek /4-chlorofenylo/ bromoacetylu. 13,0 g (0,117 mola) chlor¬ ku tionylu dodano do 17,06 g (0,1 mola) kwasu 4-chlorofenylooctowego i otrzymana mieszanine mieszano i doprowadzono do wrzenia. Nastepnie mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu pól godziny i ochlodzono, otrzymujac roztwór chlorku 4-chlorofenyloacetylu.Do ochlodzonego roztworu chlorku 4-chlorofenyloacetylu dodano 20,0 g (0,125 mola) bromu, otrzymano mieszanine która chroniono przed dostepem wilgoci z powietrza i ogrzewano w temperaturze 105° pod chlodni¬ ca zwrotna wciagu 3 godzin. Nastepnie otrzymana mieszanine poddano wciagu krótkiego czasu destylacji prózniowej w celu usuniecia nisko wrzacych frakcji i dodano 3 porcje po 10 ml benzenu oraz destylowano mieszanine pod cisnieniem atmosferycznym otrzymujac chlorek /4-chlorofenylo/bromoacetylu.Etap B: /4-chlorofenylo/bromooctan 2-acetamidoetylu. Surowy chlorek /4-chlorofenylo/bromoacetylu otrzymano w etapie A rozpuszczono w 100 cm3 benzenu i dodano do tej mieszaniny 11,0 g suszonego bezwodne¬ go weglanu sodowego. Nastepnie dodano w 10 porcjach 10,3 g (0,1 mola) 2-acetamidoetanolu mieszajac i chlo¬ dzac mieszanine, aby zlagodzic przebieg slabo egzotermicznej reakcji. W ciagu 15 minut od dodania ostatniej porcji 2-acetamidoetanolu estryfikacja byla zakonczona. Otrzymany w ten sposób /4-chlorofenylo/bromooctanu 2-acetamidoetylu uzyto bezposrednio w nastepujacym etapie.Etap C: /3-trójfluorometylofenoksy//4-chlorofenylo/octan 2-acetamidoetylu. Roztwór /4-chlorofenylo/bro¬ mooctanu 2-acetamidoetylu z etapu B przeniesiono do rozdzielacza i przemyto przy uzyciu dwu porcji wody po 100 cm3. Nastepnie przemyto kolbe do rozdzielacza przy uzyciu mieszaniny 10 cm3 wody i 10 cm3 wody i pozostawiono mokra. Do tego roztworu dodano, mieszajac, Ll,0g weglanu sodowego, a nastepnie 16,2 g 3-trójfluorometylofenolu. Otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 20 godzin a nastepnie ochlodzono i ekstrahowano 100 cm3 wody. 100 cm3 lodowato zimnego 0,5 N roztworu wodorotlenku sodowego, 100 cm3 3% roztworu dwuweglanu sodowego i 100 cm3 1% roztworu chlorku sodowe¬ go. Nastepnie mieszanine mieszano z 10,0 g siarczanu sodowego, dodano 1,0 g odbarwiajacego wegla aktywnego4 87 251 i otrzymana mieszanine przesaczono i poddano destylacji prózniowej w celu usuniecia benzenu. Nastepnie mie¬ szanine plukano przy uzyciu 2 porcji po 50 cm3 metylocykloheksanu, otrzymujac 32,4 g (0,078 mola) surowego 78% /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octanu 2-acetamidoetylu, który czesciowo wykrystalizowal podczas stania. Krystalizacja surowego produktu z 36 cm3 izopropanolu dala z 79%-wa wydajnoscia 25,5 g (0,0617 mola) /3-trójfluorometylofenoksy/ /4-chlorofenylo/octanu 2-acetamidoetylu (wzór 1) o temperaturze topnienia 92-94°C. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania /3-trójfluorometylofenoksy//4-chlorofenylo/octanu 2-acetamidoetylu o wzo¬ rze 1, znamienny tym, ze /4-chlorofenylo/halogenooctan 2-acetamidoetylu o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca poddaje sie reakcji z 3-trójfluorometylofenolem o wzorze 3, korzystnie w obecnosci zasady lub z sola 3-trójfluorometylofenolu o wzorze 3.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze /4-chlorofenylo/bromooctan 2-acetamidoetylu poddaje sie reakcji z 3-trójfluorometylofenolem w obecnosci zasady.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zwiazek metalu alkaliczne¬ go lub metalu ziem alkalicznych.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie alkoholan metalu alkalicz¬ nego, weglan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego lub kwasny weglan metalu alkalicznego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze /4-chlorofenylo/ halogenooctan 2-acetamidoetylu poddaje sie reakcji z 3-trójfluorometylofenolem w rozpuszczalniku weglowodorowym i w obecnosci zasady takiej jak alkoholan metalu alkalicznego lub weglan metalu alkalicznego, w temperaturze od okolo 40°C temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie weglan sodowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik weglowodorowy stosuje sie benzen.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze /4-chlorofenylo/bromooctan 2-acetamidoetylu poddaje sie reakcji z sola 3-trójfluorometylofenolu.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako sól 3-trójfluorometylofenolu stosuje sie sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. —y $qqi2 —v n gr U-* ^ V—OH + XCH-l0CH2CH2NH-CCH3 WZÓR 3 01 X y-CHfCOOH' ZASADA * WZÓR4 MOR 5 Cl s WZÓR 2 CF3 WZ0R S <^ \-0-CHC0CH2CH#H-lCH3 HOCA CH2HHCCH3 Br-CH-CQCH2W2NHCCH3 ZASADA WZ0R 7 SCHEMAT1 SCHEMAT2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL PL