PL68098B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 68098 KI. 12o,25/04 MKP C07c 169/22 —-¦--¦— Opublikowano: 25.VIII.1973 Wspóltwórcy wynalazku: Marian Kocór, Jan Michalski, Wlodzimierz Gustowski Wlasciciel patentu: Polska Akademia Nauk (Instytut Chemii Organicz¬ nej), Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania nowych zwiazków steroidowych zawierajacych podstawniki heterocykliczne Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych zwiazków steroidowych zawierajacych podstawniki heterocykliczne, bedacych pochodnymi androstanu o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza tlen grupy karbonylowej albo tez zamiast tego tlenu dwa podstawniki jednowartosciowe, mia¬ nowicie wodór ewentualnie rodnik metylowy i grupe hydroksylowa wolna lub zacetylowana, Z oznacza ugrupowanie =C =Y lub =CH—C(CH3) =Y, w którym Y oznacza grupe RCH=, w której R oznacza reszte a-, (3- lub y-pirydylowa, lub a-chi- nolilowa, lub tez X jest zamienione na Y przy, czym pozycje X oraz Y sa wzajemnie przemienne.Powstajace zwiazki charakteryzuja sie tym, ze z kwasami mineralnymi tworza sole znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie i w roztworach wodno- -alkoholowych w odróznieniu od praktycznie nie¬ rozpuszczalnych steroidów. Zwiazki te nadaja sie do stosowania w postaci soli jako preparaty far¬ maceutyczne, gdyz rozpuszczalnosc w wodzie sta¬ nowi jeden z warunków stosowania leczniczego.Dotychczasowe sposoby tworzenia nowego wia¬ zania miedzy dwoma atomami wegla opieraja sie na kondensacji aldolowej, Claisena, za pomoca zwiazków Grignarda i innych zwiazków metalo¬ organicznych w reakcjach Friedel-Crafts'a, Prinsa, Mannicha i innych.Sposoby te sa niewygodne w praktyce przemy¬ slowej i bardzo trudne do stosowania w syntezie pochodnych steroidowych ze wzgledu na mozliwosc 25 zachodzenia niepozadanych reakcji ubocznych, którym moga podlegac wielofunkcyjne czasteczki steroidowe.Innym sposobem jest reakcja Wittiga,, w której w miejsce grupy ketonowej lub aldehydowej w czasteczce wprowadza sie w reakcji z pochodnymi fosforu o ogólnym wzorze (C6H5)3P =CHR ugrupo¬ wanie =CHR, w którym R oznacza w szczegól¬ nosci rodnik alkilowy, arylowy, estrowy lub wo¬ dór. Tym sposobem otrzymuje sie pochodne me¬ tylenowe = C =CH2 lub podstawione =C =CHR.Reakcja Wittiga jednakze znajdowala zastosowanie w przypadku tworzenia wiazania wegiel — wegiel z wprowadzeniem tylko grupy metylenowej lub nie¬ wielkich ugrupowan estrowo-alkoksymetylenowych nie dajac natomiast mozliwosci wprowadzenia du¬ zych rodników heterocyklicznych. Dodatkowe trud¬ nosci stwarza usuniecie trójfenylofosfiny powsta¬ jacej w czasie procesu jako produkt uboczny.Celem wynalazku bylo znalezienie sposobu wprowadzenia rodników heterocyklicznych do cza¬ steczek steroidowych z grupami ketonowymi w ce¬ lu wytworzenia nowego wiazania wegiel-wegiel podstawionego rodnikiem heterocyklicznym zawie¬ rajacym azot i/lub tlen i/lub siarke, podstawionym lub nie.Cel ten spelnia sposób wedlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez dzialanie na ketonowe pochod- 6809868098 3 ne androstanu lub pregnanu podstawionym fosfo- nianem o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza a-, P- lub ypirydyl albo a-chinolil. W wyniku tego postepowania tworza sie pochodne heterocy¬ kliczne wedlug reakcji, która przedstawia sche¬ mat. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnikach aromatycznych, apolarnych takich jak benzen, to¬ luen lub ksylen w obecnosci alkoholanów metali alkalicznych jak metoksylany, etoksylany, buto- ksylany sodu lub potasu albo tez wodorków tych metali.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest latwosc wyodrebniania produktów reakcji, gdyz tworzace sie w przedstawionym procesie estry fosforowe sa latwe do usuniecia z mieszaniny poreakcyjnej, a uzyskiwane wydajnosci sa stosunkowo wysokie i wynosza 30—70% w zaleznosci od obecnosci grup funkcyjnych w czasteczce steroidu i rodzaju pod- stawnika heterocyklicznego wprowadzanego do czasteczki steroidu.Przyklad I. 4,6 g 50% roztworu NaH w ole¬ ju zawiesza sie w 120 ml toluenu, a nastepnie po dokladnym wymieszaniu odlewa sie 60 ml toluenu zawierajacego olej i dodaje sie 60 ml czystego to¬ luenu. W czasie 15 minut wkrapla sie 11 g a-piry- dylo-fosfonianu dwuetylowego rozpuszczonego w 60 ml toluenu. Calosc ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i wychladza sie do tem¬ peratury pokojowej. Po dodaniu 12,6 g octanu de- hydroandrostenolenu ponownie mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po ozie¬ bieniu toluenowy roztwór dekantuje znad ciag¬ nacej sie masy i oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem okolo 80% toluenu. Z pozostalosci wy- krystalizowuje osad indentyfikowany jako octan 17-pikolidylo-3-beta-hydroksy-5-androstenu, który przekrystalizowany z eteru etylowego wykazuje temperature topnienia 185-7°C. Uzyskana wydaj¬ nosc wynosi 60% w stosunku do steroidu jako pro¬ duktu wyjsciowego.Przyklad II. 7 g 50% roztworu NaOH umieszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i wkrapla sie roztwór 15,1 g 2-pirydylometylenofo- sfonianu dwuetylu w 60 ml benzenu. Mieszanine ogrzewa sie przez 1 godzine, a po ochlodzeniu 4 wkrapla sie roztwór 8,7 g progesteronu w 50 ml benzenu' i ogrzewa sie przez 10 godzin w tempe¬ raturze 80°C. Nastepnie dodaje sie 50 ml 2n roz¬ tworu NaOH, ogrzewa sie bez wrzenia przez 15 min. Po ochlodzeniu dodaje sie 150 ml benzenu i ekstrahuje sie trzykrotnie In roztworu NaOH.Roztwór benzenowy wytraca sie z 5% roztworu HC1. Warstwe benzenowa suszy sie nad MgS04.Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostaje olej, który chromatografuje sie na kolumnie z zasadowym tlenkiem glinu IV akt. eluujac benzenem. Frakcja, która wymyto mie¬ szanina benzenu z eterem etylowym w stosunku 4 : 1 zawiera monopodstawiona pochodna 20-(2-pi- kolideno)-progesteronu o temperaturze topnienia 144—150°C przy wydajnosci 14,1% (w reakcji otrzy¬ muje sie równolegle okolo 20% dwupodstawionej pochodnej w pozycji 20 i 3). PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych zwiazków ste- roidowych zawierajacych podstawniki heterocy¬ kliczne o wzorze 1, w którym X oznacza tlen gru¬ py karbonylowej albo tez zamiast tego tlenu dwa jednowartosciowe podstawniki, mianowicie wodór ewentualnie rodnik metylowy i grupe hydroksylo¬ wa wolna lub zacetylowana. Z oznacza ugrupowa¬ nie = C = Y lub —CH—C(CH3)= Y, w którym Y oznacza grupe RCH=, w którym R oznacza reszte a-, (3- lub 7-pirydylowa, lub a-chinolilowa, lub tez X jest zamienione na Y, przy czym pozycja X oraz Y sa wzajemnie przemienne, znamienny tym, ze na ketonowe pochodne androstanu lub pregna¬ nu dziala sie podstawionymi fosfonianami o wzo¬ rze 2, w którym R oznacza a-, |3- lub y-pirydyl albo a-chinolil.

2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, iz reakcje prowadzi sie w rozpuszczalnikach orga¬ nicznych aromatycznych niepolarnych, zwlaszcza w benzenie, toluenie lub ksylenie.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, iz reakcje prowadzi sie w obecnosci alkoholanów me¬ tali alkalicznych takich jak metoksylany, etoksy¬ lany, butoksylany sodu lub potasu albo w obec¬ nosci wodorków tych metali. 10 15 20 25 30 35 40KI. 120.25/04 68098 MKP C07c 169/22 wzór 1 RCH = P: /A^OCzHs -OC2H5 wzór 2 0 / :c=0-RCH = P(0C2H5)2—*C = CHR schemat PL PL