PL67917B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 13.X.1966 dla zastrz. 1, 3—6 14.VIII.1967 dla zastrz. 2 i 7 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 10.XII.1973 67917 KL. 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-3-indolilooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-3- -indolilooctowego.Pochodne kwasu 3-indolilooctowego, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, sa dobrze znanymi srodkami przeciwzapalnymi i sa skuteczne przy za¬ pobieganiu i hamowaniu tworzenia sie ziarniny.Maja one równiez znaczenie w leczeniu dolegli¬ wosci artretycznych i dermatologicznych, jak rów¬ niez podobnych stanów, które nadaja sie do lecze¬ nia przy pomocy srodków przeciwzapalnych. Dla tych celów zwiazki te podaje sie w tabletkach, kap¬ sulkach i podobnych postaciach w dawkach rzedu 10—100 mg dziennie.Dotychczas, kwas l-acylo-3-indolilooctowy otrzy¬ mywano w wyniku kondensacji acylofenylohydra- zyny z kwasem lewulinowym. Acylofenylohydra- zyne otrzymywano w dwóch etapach, najpierw przez poddanie reakcji fenylohydrazyny z aldehy¬ dem lub ketonem w celu wytworzenia odpowied¬ niego hydrazonu. Wytworzenie hydrazonu bylo ko¬ nieczne dla umozliwienia w drugim etapie selek¬ tywnego acylowania a-azotu pochodnej hydrazy- nowej. Po zacytowaniu selektywnie regenerowano aldehyd lub keton ochronny przez hydrolize hy¬ drazonu. W ten sposób wytworzona acylofenylo- hydrazyne nastepnie kondensowano z kwasem le¬ wulinowym i poddawano cyklizacji w celu otrzy¬ mania pozadanego 1-acyloindolu.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochod- 10 15 20 30 nych kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-3-indo- lilooctowego, polega na bezposrednim acylowaniu podstawionej fenylohydrazyny lub soli addycyjnych kwasu mineralnego i podstawionej fenylohydrazy¬ ny, zwlaszcza sulfonianów fenylohydrazyny i na na¬ stepnej kondensacji i cyklizacji otrzymanej acylo- fenylohydrazyny z kwasem lewulinowym lub tez jego estrami. W takich warunkach wytwarzanie N-(a)-acylofenylohydrazyny prowadzi sie latwa i bezposrednia metoda acylowania. Poprzednie pró¬ by bezposredniego acylowania prowadzily do otrzy¬ mywania N-(/?)-fenylohydrazydów i N-(a), N-(/)- -dwuacylohydrazydów. Stwierdzono takze, ze cal¬ kowity proces mozna prowadzic w wodnym srodo¬ wisku przez acylowanie fenylohydrazyny, przy czym w przypadku stosowania jako substratu sulfonianu hydrazyny, otrzymuje sie acylowa pochodna feny¬ lohydrazyny o wyjatkowej czystosci z wysoka wy¬ dajnoscia, a nastepnie kondensacje i cyklizacje.Odmiana sposobu wedlug wynalazku polega na utworzeniu hydrazonu podstawionej fenylohydra¬ zyny i kwasu lewulinowego, który nastepnie acy- luje sie za pomoca halogenku benzoilu, a nastepnie poddaje cyklizacji.W przypadku stosowania sulfonianu fenylohy¬ drazyny jako substratu w sposobie wedlug wyna¬ lazku, pochodne kwasu l-acylo-3-indolilooctowego otrzymuje sie jako wynik dwóch etapów procesu, przy czym najpierw prowadzi sie acylowanie sul¬ fonianu fenylohydrazyny w srodowisku rozpusz- 67 9173 67 917 4 czalnika takiego jak woda, mieszanina wody i roz¬ puszczalnika mieszajacego sie z woda, nizsze alka- nole, na przyklad metanol, izopropanol, III-rzed.- butanol i podobne, dioksan, dwumetyloformamid i podobne, lub rozpuszczalniki nie mieszajace sie z woda, na przyklad benzyn, toluen i podobne, ko¬ rzystnie acylowanie prowadzi sie za pomoca halo¬ genku p-chlorobenzoilu w obecnosci ukladu wodno- -alkoholowego, na przyklad woda — izopropanol lub woda — III-rzed. butanol, po czym wytworzo¬ na acylowana pochodna fenylohydrazyny konden- suje sie z kwasem lewulinowym i cyklizuje przez ogrzewanie produktu tej kondensacji. O ile acylo¬ wanie prowadzi sie w srodowisku zawierajacym znaczne ilosci wody, to przed reakcja kondensacji z kwasem lewulinowym, korzystne jest wyodreb¬ nienie lub wydzielenie zacylowanego zwiazku, jesli jednak zachodzi koniecznosc, to kondensacje i cy- klizacje mozna prowadzic tez w srodowisku wod¬ nym.Niewatpliwa zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze fenylohydrazyne tym sposobem mozna bezposrednio acylowac przy a-azocie bez wytwo¬ rzenia znacznej ilosci produktów ubocznych, jakie zazwyczaj powstaja przy bezposrednim acylowaniu fenylohydrazyny. Dzieki bezposredniemu acylowa¬ niu fenylohydrazyny sposobem wedlug wynalazku, eliminuje sie etapy procesu wystepujace w zna¬ nym stanie techniki, a polegajace na uprzednim zablokowaniu //-azotu fenylohydrazyny za pomoca aldehydu w wytworzonym hydrazonie acylowaniu hydrazonu i nastepnie selektywnym rozszczepianiu acylohydrazonu w celu otrzymania acylohydrazy- ny. W przypadku stosowania jako substratu sulfo¬ nianu fenylohydrazyny, po acylowaniu sposobem wedlug wynalazku w srodowisku wodnym, otrzy¬ muje siie acylowana fenylohydrazyne o wysokiej czystosci z wysoka wydajnoscia.Oczywistym jest fakt, ze wyeliminowano w ten sposób dwa etapy w procesie otrzymywania acylo- fenylohydrazyny oraz 'tworzenia kwasów indolo- wych, ponadto calkowity proces moze byc prowa¬ dzony w obecnosci wody bez wyodrebniania pól¬ produktów. Inne zalety wynikaja z opisu sposobu wedlug wynalazku.Kolejnosc etapów 1 i 2 sposobu wedlug wynalaz¬ ku, przedstawiono na zalaczonym schemacie, na którym we wzorach 1, 2 i 3, X oznacza rodnik me- toksylowy lub dwumetyloaminowy, F^ oznacza atom wodoru lub grupe soli addycyjnej z kwasem, na przyklad grupe soli addycyjnej z kwasem mineral¬ nym takim jak HC1, a zwlaszcza grupe sulfonowa, grupe sulfonianu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, korzystnie grupe sulfonianu so¬ dowego lub grupe sulfonianu amonowego i orga¬ niczne pochodne tych grup sulfonowych, z takimi zwiazkami jak benzyloamina, cykloheksyloamina, dwubenzyloamina, N-benzylo-/?-fenyloetyloamina i podobne.Pierwszym etapem w sposobie wedlug wynalaz¬ ku (etap 1) jest acylowanie zwiazku o wzorze 1 przy uzyciu srodków acylujacych takich jak halo¬ genek p-chlorobenzoilu, azydek, ester nitrofenylowy lub bezwodnik kwasu p-chlorobenzoesowego. Etap 2 dopiero w polaczeniu z etapem 1 wykazuje istot¬ ne cechy sposobu wedlug wynalazku. Po zakoncze¬ niu etapu 1, zwiazek o wzorze 2, ewentualnie hy- drolizuje sie, po czym kondensuje z kwasem lewu¬ linowym albo jego estrami, a nastepnie cyklizuje 5 sie w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej kwasu 3-indolilooctowego.W odmianie sposobu wedlug wynalazku pochod¬ na fenylohydrazyny o ogólnym wzorze 1 poddaje sie najpierw reakcji z kwasem lewulinowym w sro¬ dowisku wodnym w obecnosci zasady, po czym wytworzony N-acylofenylohydrazony cyklizuje sie w srodowisku kwasnym w podwyzszonej tempe¬ raturze.Ponizej, szczególowo wyjasniono przebieg kazdego etapu sposobu wedlug wynalazku.W etapie 1, prowadzi sie acylowanie fenylohy¬ drazyny o ogólnym wzorze 1, za pomoca srodka acylujacego takiego jak halogenek p-chlorobenzo¬ ilu lub azydek, ester nitrofenylowy lub bezwodnik kwasu p-chlorobenzoesowego, korzystnie halogenek, a zwlaszcza chlorek p-chlorobenzoilo. Uklad roz¬ puszczalników nie ma istotnego znaczenia, moze to byc woda, organiczne rozpuszczalniki takie jak al¬ kohole, na przyklad nizsze alkanole, metanol, eta¬ nol, izopropanol, III-rzedowy butanol i podobne, benzen, toluen, dioksan, czterowodorofuran i po¬ dobne, lub tez mieszanina organicznych rozpusz¬ czalników, lub mieszanina mieszajacych sie z wo¬ da rozpuszczalników organicznych i wody, taka jak uklad woda — alkanole, na przyklad woda — metanol, woda — III-rzedowy butanol i podobne, lub tez woda — dioksan. W korzystnych postaciach wykonania sposobu wedlug wynalazku ukladem roz¬ puszczalników moze byc toluen, woda lub woda — alkanole, ale zwlaszcza woda.Acylowanie prowadzi sie ewentualnie w obecno¬ sci zasady. Mozna stosowac organiczne zasady, ko¬ rzystnie trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak nizsze trójalkiloaminy, na przyklad trójetylo- amina, pirydyna, chinolina i podobne, zwlaszcza trójetyloamina. Albo tez w warunkach reakcji Schotten — Baumanna acylowanie prowadzi sie w obecnosci zasad nieorganicznych, takich jak wodo¬ rotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, kwasny weglan sodowy, weglan litowy i podobne, w sro¬ dowisku wodnym lub w mieszaninine wody i mie¬ szajacego sie obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego, takiego jak dioksan. Mozna tez acylowanie prowadzic w obecnosci kwasu, jednak w przypad¬ ku stosowania sulfonianu fenylohydrazyny jako substratu, acylowanie prowadzi sie korzystnie bez dodatku zasady lub kwasu. Temperatura reakcji równiez nie ma istotnego znaczenia, dlatego tez mozna stosowac temperature od 0°C do tempera¬ tury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie tempera¬ ture od 15 do 45°C. Chociaz korzystniejsze jest prze¬ ksztalcenie wolnej zasady acylofenylohydrazyny w jej sól addycyjna z kwasem przed kondensacja i cyklizacja etapu 2, to jednak wolna zasade acylo- fenylohydrazyny moznia ewentualnie stosowac w etapie 2 bez dodawania kwasu podczas tego etapu.W etapie 2 wolna zasade acylofenylohydrazyny lub jej sole addycyjne z kwasem poddaje sie kon¬ densacji i cyklizacji z kwasem lewulinowym lub z jego estrami, korzystnie w kwasnym srodowisku, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 67 917 6 zwlaszcza w mocnym organicznym lub nieorganicz¬ nym kwasie takim jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas trójchlorooctowy lub w mie¬ szaninach kwasów takich jak mieszanina kwasu octowego z kwasem mineralnym, zwlaszcza z kwa¬ sami nieorganicznymi, szczególnie z kwasem fosfo¬ rowym, w temperaturze 40—150°C, korzystnie w temperaturze 70—90°C lub jesli nie stosuje sie kwasu w temperaturze 100—150°C. Mimo, iz to nie jest konieczne, to mozna stosowac rozpuszczalniki takie jak nizsze kwasy alkanokarboksylowe, na przyklad kwas octowy, kwas propionowy, dioksan, acetonitryl, dwumetoksyetan, toluen, benzen, glikol etylenowy, a tez kwas stosowany jako katalizator reakcji lub woda. Kwas lewulinowy lub jego estry lub mieszaniny innych rozpuszczalników z kwasem lewulinowym mozna tez ewentualnie stosowac jako rozpuszczalnik. Jednakze w etapie tym, korzystne jeit stosowanie jako rozpuszczalników, rozpuszczal¬ ników aromatycznych, na przyklad toluenu, ben¬ zenu, ksylenu, nizszych kwasów alkanokarboksy- lowych.W jednej z postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku sól kwasu mineralnego p-metoksy- (lub dwumetyloamino)-fenylohydrazyny poddaje sie re¬ akcji z kwasem lewulinowym w obecnosci zasady korzystnie takiej jak octan sodowy lub w obec¬ nosci innych zasad, które utrzymuja odczyn mie¬ szaniny reakcyjnej o wartosci pH = 3—6 w odpo¬ wiedniej temperaturze, korzystnie w temperaturze 10—40°C, w obecnosci wody jako rozpuszczalnika, w celu wytworzenia odpowiedniego p-metoksy- (lub dwumetyloamino)-fenylohydrazonu. Nastepnie powyzszy hydrazon acyluje sie bez jego wydziela¬ nia, stosujac taka dodatkowa ilosc zasady, aby mie¬ szanina reakcyjna miala odczyn zasadowy. Do tego celu stosuje sie odpowiednio zasady takie jak zasa¬ dy nieorganiczne, na przyklad NaÓH, Na2C03 i po¬ dobne, lub organiczne zasady takie jak pirydyna, trójetyloamina i podobne. Srodkami acylujacymi moga byc halogenek p-chlorobenzoilu, azydek, bez¬ wodnik albo ester nitrofenylowy kwasu p-chloro- benzoesowego, korzystnie chlorek p-chlorobenzo¬ ilu. W wyniku tego acylowania otrzymuje sie po¬ chodna N-p-chlorobenzoilofenylohydrazonu. Powyz¬ szy zwiazek po zakwaszeniu cyklizuje sie nastepnie w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej indolu.Te ostatnia reakcje prowadzi sie w temperaturze 40—100°C, korzystnie w temperaturze 70—90°C w obecnosci organicznego lub nieorganicznego mocne¬ go kwasu, takiego jak kwas toluenosulfonowy, kwas trójchlorooctowy, kwas solny, kwas fosforowy, kwas siarkowy i podobne, korzystnie kwas solny, kwas siarkowy lub kwas fosforowy.W korzystnej postaci sposobu wedlug wynalazku sól sodowa sulfonianu p-metoksy- (lub dwumetylo- amino)-fenylohydrazyny acyluje sie w srodowisku wodnym halogenkiem p-chlorobenzoilu (zwlaszcza chlorkiem) w celu wytworzenia sie acylowanej po¬ chodnej fenylohydrazyny. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 15—45°C. Wytworzona w ten sposób acylowana pochodna fenylohydrazyny, wyodrebnia sie z wodnej mieszaniny reakcyjnej, po czym kon- densuje sie *ja w obecnosci organicznego rozpusz¬ czalnika, z kwasem lewulinowym i z bezwodnym kwasem, takim jak kwas fosforowy ogrzewajac mieszanine reakcyjna w celu wytworzenia kwasu l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy- (lub dwu- metyloamino)-3-indolilooctowego. Te ostatnia reak- 5 cje prowadzi sie w temepraturze '70—90°C.W odmianie sposobu wedlug wynalazku, w przy¬ padku gdy we wzorze 1 podstawnik Ri oznacza gru¬ pe HC1, jako zasade korzystnie stosuje sie octan sodowy, jako srodek acylujacy chlorek p-chloro¬ benzoilu, a jako kwas kwas siarkowy.Przyklad I. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-mety- lo-5-metoksy-3-iindolilooctowy.A. Chlorowodorek N-a-(p-chlorobenzoilo)-p-meto- ksyfenylohydrazyny.Do 3,86 g chlorowodorku p-metoksyfenylohydra- zyny w 50 ml toluenu dodaje sie 6,0 ml trójetylo- aminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do 75°C w ciagu 10 minut, a nastepnie ogrzewa sie dodat¬ kowo w ciagu 1 godziny w temperaturze 78°C.Wówczas mieszanine chlodzi sie do temperatury 0CC, po czym dodaje sie 3,68 g chlorku p-chloro¬ benzoilu. Dopuszcza sie ogrzanie mieszaniny reak¬ cyjnej podczas mieszania do temperatury 20°C od której to temperatury ogrzewa sie mieszanine reak¬ cyjna do temperatury 75°C w ciagu 20 minut. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie, przesacza i osad odsaczony na filtrze przemywa toluenem.Przesacz toluenowy zateza sie nastepnie pod próz¬ nia, a pozostalosc rozpuszcza w 200 ml eteru. Do roztworu eterowego dodaje sie nastepnie kwas sol¬ ny. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i osad na filtrze przemywa dwukrotnie porcjami po 10 ml eteru, a nastepnie suszy w temperaturze 40°C otrzy¬ mujac chlorowodorek N-a-(p-chlorobenzoilo)-p-me- toksyfenylohydrazyny o temperaturze topnienia 179—180°C.B. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy- -3-indolilooctowy.Zageszczony roztwór toluenowy wytworzony jak w przykladzie la; rozciencza sie toluenem do obje¬ tosci 35 ml i traktuje 2,7 ml 100% kwasu fosforo¬ wego. Mieszanine ogrzewa sie nastepnie do tempe¬ ratury 80°C i dodaje 1,3 ml kwasu lewulinowego.Potem mieszanie reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze 80°C w ciagu 1,5 godziny. Do goracej mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie nastepnie 10 ml wo¬ dy i oddziela warstwe wodna. Roztwór toluenowy zateza sie wówczas do malej objetosci, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 160—161°C.Przyklad II. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-me.- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy.Do 30,9 g chlorowodorku N-a-(p-chlorobenzoilo)- -p-metoksyfenylohydrazyny wytworzonego jak w przykladzie la) dodaje sie 12,5 g kwasu lewulino¬ wego w 120 ml dwuetylowego eteru glikolu etyleno¬ wego i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej, mieszanine reakcyjna wle¬ wa sie do 250 ml lodowatej wody. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda ii surowy produkt prze- krystalizowuje sie z III-rzedowego butanolu, a na¬ stepnie suszy, otrzymujac kwas l-p-chlorobenzoilo- -2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy o tempera¬ turze topnienia 160—161°C. 15 20 25. 30 35 40 45 50 55 6067 917 8 Przyklad III. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksyindolilo-3-octowy.Do zawiesiny 17,4 g chlorowodorku p-metoksy- fenylohydrazyny w 100 ml wody, dodaje sie 8,2 g octanu sodowego w 20 ml wody oraz 11,7 g kwasu lewulinowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze w cia- £u 30 minut otrzymujac produkt przejsciowy w po¬ staci hydrazonu. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5CC i dodaje kroplami 19,2 g chlorku p-chlorobenzoilu, jednoczesnie silnie mieszajac lacznie z 0,2 mola wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego. Po 20 minutowym pozosta¬ wieniu dodaje sie 0,3 mola kwasu solnego, a nastep¬ nie mieszanine ogrzewa w ciagu 5 godzin w tem¬ peraturze 75—80°C w atmosferze azotu. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury 10°C osad odsacza sie, prze¬ mywa woda, a surowy kwas l-p-chlorobenzoilo-2- -metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy oczyszcza prze- krystalizowujac go z III-rzedowego butanolu. Tem¬ peratura topnienia otrzymanego produktu wynosi 160—161°C.Przyklad IV. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2- -metylo-5-dwumetyloaminoindolo-3-octowy.Do roztworu 22,42 g dwuchlorowodorku p-dwu- metyloaminofenylohydrazyny w 120 ml wody do¬ daje sie 16,4 g octanu sodowego i 11,7 g kwasu le¬ wulinowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 10—15°C w atmosferze azotu w ciagu 30 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5°C i silnie mieszajac dodaje sie kroplami 19,2 g chlorku p-chlorobenzoilu. Po 30 minutowym pozostawieniu dodaje sie 0,3 mola kwasu solnego i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 85—90°C w ciagu 5 godzin.Roztwór chlodzi sie do temperatury 10°C i prze¬ sacza w celu usuniecia nierozpuszczalnych zawar¬ tych w kwasie sladowych zanieczyszczen. Podczas energicznego mieszania dodaje sie 19,0 g octanu so¬ dowego w 80 ml wody. W celu zakonczenia krysta¬ lizacji ciagle mieszajac utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w temperaturze 5°C.Substancje stala kwas l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-dwumetyloamino-3-indolilooctowy odsacza sie, przemywa 100 ml 50% etanolu i suszy pod próznia. Temperatura topnienia otrzymanego pro¬ duktu wynosi 176—177°C.Przyklad V. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy a) chlorowodorek N-a-(p-chlorobenzoilo)-p-me- toksyfenylohydrazyny.A. Sulfonian N-a-(p-chlorobenzoilo)-p-metoksy- fenylohydrazyny.Roztwór 0,2 mola soli sodowej sulfonianu p-me- toksyfenylohydrazyny w 10 ml i n wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i 25 ml dioksanu miesza sie w temperaturze pokojowej, dodajac w ciagu jednej godziny jednoczesnie 6,5 g chlorku p-chlorobenzoilu w 5 ml dioksanu oraz 60 ml i n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Miesza¬ nine chlodzi sie w lodzie, produkt odsacza, prze¬ mywa etanolem, a nastepnie przekrystalizowuje z. etanolu i wody otrzymujac sól sodowa sulfonianu N-a-(p-chlorobenzoilo)-p-metoksyfenylohydrazyny o temperaturze topnienia 200°C (z rozkladem) i wspól¬ czynniku Rf 0,8—0,85 w chromatografii cienkowarst¬ wowej w ukladzie butanol: wodorotlenek amonowy NH4OH (4 : 1), pojedyncza plamka. 5 B. Chlorowodorek N-ce-(p-chlorobenzoilo)-p-me- toksyfenylohydrazyny.Produkt wytworzony jak w przykladzie Va/A rozpuszcza sie w etanolowym roztworze kwasu sol¬ nego (10 ml : 0,5 ml), po czym mieszanine ogrzewa sie 10 pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine przesacza sie, a rozpuszczalnik odpa¬ rowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu otrzymujac chlorowodorek N-a-(p-chloroben- zoilo)-p-metoksyfenylohydrazyny o temperaturze 15 topnienia 179—180°C. b) Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy- -3-indolilooctowy.Do zawiesiny 24,25 g sulfonianu sodowego p-me- toksyfenylohydrazyny w 150 ml wody i 8,3 ml ste- 20 zonego kwasu solnego, dodaje sie 15 ml chlorku p-chlorobenzoilu. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie kwas lewulinowy (12,3 ml) i ogrzewa mieszanine w temperaturze 70°C w ciagu 5 godzin. Potem mieszanine ekstra- 25 huje sie 2 razy po 500 ml toluenu o temperaturze 80°C. Goracy roztwór toluenowy traktuje sie 5,0 g wegla drzewnego, po czym zateza go do malej ob^ jetosci. Surowy produkt krystalizuje sie i odsacza.Dwukrotne przekrystalizowanie z III-rzedowego bu- 30 tanolu daje czysty kwas l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy.Przyklad VI. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-me- tylo-5-metoksy-3-indolilooctowy. a) N-p-chlorobenzoilo-N-p-metoksyfenylohydra- 35 zyna.Do zawiesiny 0,2 mola sulfonianu sodowego p-me- toksyfenylohydrazyny w 210 ml wody i 90 ml III- rzed-butanolu mieszajac dodaje sie 29,7 ml chlorku p-chlorobenzoilu. Po jednej godzinie mieszanina w 40 pokojowej temperaturze, mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 75—80°C i miesza w tej temperaturze przez nastepna godzine, po czym dodaje sie 350 ml ogrzanego do temperatury 60°C toluenu, a nastepnie 76,6 ml roztworu wodorotlenku 45 sodowego. Po oddzieleniu fazy wodnej ekstrahuje sie ja 150 ml goracego toluenu, a warstwe organicz¬ na'przemywa sie 150 ml goracej wody. Ekstrakty toluenowe laczy sie i zateza pod próznia w celu usuniecia III-rzedowego butanolu, po czym roz- 50 ciencza toluenem do objetosci 700 ml. b) Kwas l-p-chlorobenzoilo-2-metylo-5-metoksy- -3-indolilooctowy.Do ogrzanego do temperatury 80°C roztworu to- luenowego wytworzonego jak - w przykladzie Via) 55 mieszajac dodaje sie 57,7 ml 100% kwasu fosforo¬ wego. Po 15 minutowym wytrzasaniu dodaje sie 25,5 ml kwasu lewulinowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do 0° temperatury 80°C i dodaje goraca wode. Warstwe wodna usuwa sie i ekstrahuje goracym toluenem.Polaczone ekstrakty toluenowe zageszcza sie pod próznia otrzymujac produkt koncowy.Przyklad VII. Kwas l-p-chlorobenzoilo-2- 65 metylo-5-metoksy-3-indoliloocfowy.9 Do zawiesiny 48,5 g sulfonianu sodowego p-me- toksyfenylohydrazyny w 210 ml wody i 90 ml III- rzed.-butanolu dodaje sie w jednej porcji 29,7 ml chlorku p-chlorobenzoilu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 75—80°C i miesza w tej temperaturze w ciagu nastepnej godziny. Do go¬ racego roztworu mieszajac dodaje sie 350 ml gora¬ cego toluenu (80°C), a nastepnie 76,6 ml 25% roz¬ tworu wodorotlenku sodowego. Faze wodna oddzie¬ la sie ekstrahuje 150 ml ogrzanego do temperatury 80°C toluenu. Warstwy organiczne przemywa sie 150 ml wody ogrzanej do temperatury 80°C. Pola¬ czone ekstrakty (okolo 700 ml) zateza sie do obje¬ tosci 200 ml pod cisnieniem 252 mm Hg w tempe¬ raturze 75°C, w celu odpedzenia III-rzed.-butanolu, a nastepnie rozciencza toluenem do objetosci 700 ml.Do ogrzanego do temperatury 80°C roztworu tolu- enowego acylohydrazyny, umieszczonego w dwuli¬ trowej trójszyjnej kolbie, wyposazonej w oddzielacz wody typu Dean'-a — Stark'a, mieszajac dodaje sie 57,7 ml (78,4 g) kwasu fosforowego (85—89%). Po 15 minutach mieszania, wprowadza sie 25,5 ml (29,0 g) kwasu lewulinowego i mieszanine ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu pólto¬ rej godziny, a podczas tego ogrzewania woda zbiera sie w lapaczu. Po tym okresie czasu mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 80°C, dodaje 250 ml wody ogrzanej do temperatury 80CC i mie¬ sza w ciagu 5 minut. Warstwe wodna oddziela sie, ekstrahuje 150 ml ogrzanego do temperatury 80°C toluenu, a ekstrakty przemywa 150 ml wody ogrza¬ nej do temperatury 80°C. Polaczone ekstrakty zateza sie do objetosci 150—200 ml, po czym o ile jest to potrzebne zaczepia wywolujac powolna krystaliza¬ cje przy ochladzaniu w ciagu okolo l godziny do temperatury pokojowej. Po 3 godzinnym pozosta¬ wieniu w temperaturze 0—5°C, produkt odsacza sie i przemywa 4 porcjami po 15 ml toluenu i su¬ szy pod próznia w temperaturze 40°C do stalej wagi. Otrzymany produkt wykazuje temperature topnienia 157—159°C. PL PL PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 1-p- -chlorobenzoilo-2-metylo-3-indolilooctowego o ogól¬ nym wzorze 3 w którym X oznacza rodnik meto- ksylowy lub dwumetyloaminowy, znamienny tym, 917 10 ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Rx ozna¬ cza atom wodoru lub grupe soli addycyjnej z kwa¬ sem, a X ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie za pomoca halogenku p-chlorobenzoilu, azydku, 5 bezwodnika lub estru nitrofenylowego kwasu p-chlorobenzoesowego, ewentualnie w obecnosci za¬ sady, a otrzymana pochodna N-acylohydrazyny o wzorze 2 w którym X i Ri maja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie z kwasem lewulinowym lub io z jego estrami w obecnosci mocnego kwasu.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acyluje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym 3. .X ma znaczenie podane w zastrz. 1, a Ri oznacza 15 korzystnie grupe sulfonowa, grupe sulfonianu me¬ talu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, grupe sulfonianu amonowego lub organiczne po¬ chodne tych grup sulfonowych. 20

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym X i Ri ma¬ ja znaczenie podane w zastrz. 1, acyluje sie za po¬ moca halogenku p-chlorobenzoilu w obecnosci trze¬ ciorzedowej zasady organicznej. 25

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek p-chloro¬ benzoilu, a jako zasade stosuje sie trójetyloamine. 30

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze pochodna fenylohydrazyny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X i Rx maja znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie najpierw reakcji z kwasem lewulinowym w srodowisku wodnym w obecnosci 35 zasady, a otrzymana pochodna fenylohydrazonu acyluje sie w obecnosci zasady, po czym wytwo¬ rzony N-acylofenylohydrazon cyklizuje sie w sro¬ dowisku kwasnym w podwyzszonej temperaturze. 40

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku, gdy we wzorze 1 podstawnik Ri oznacza grupe HC1, wówczas jako zasade stosuje sie octan sodowy, jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek p-chlorobenzoilu, a jako kwas stosuje sie 45 kwas siarkowy.

7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze. 1, w którym X i Rt ma¬ ja znaczenie podane w zastrz. 2, acyluje sie za po- 50 moca halogenku p-chlorobenzoilu w obecnosci ukladu woda — alkanol.KL. 12p,2 67 917 MKP C07d 27/56 X H -N—N—R, H Wzór 1 X- \ v H N—NR, C—O Cl Wzór 2 X /\ SA H -CH2COOH ChL C=0 Y Cl Wzór 3KL. 12p;2 67 917 MKP C07d 27/56 V NH—N—R, "X Wzór / x- /\ -CH2C00H i c=o Cl Wzór 3 H N-N-R, C=0 Cl Wzór 2 Schemat PL PL PL PL