PL66770B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 30.111.1974 68770 KI. 12o,25/05 MKP C07c 169/30 CZYH;;~: Wspóltwórcy wynalazku: Maria Skibinska, Czeslawa Danuta Ksiezny, Teresa Usizycka-Horawa, Maria Malinowska Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania octanu 6/?-fluoro-16cf, 17a-epoksypregnen-4-ol-21-dionu-3,20 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia octanu 6|3-fluoa:o-16a, 17a-epoksypregnen-4-ol- -21-dionu-3,20, stanowiacego wazny produkt po¬ sredni w syntezie fluorokortykoidów, z podstawowe¬ go surowca sterydowego, jakim jest epoksypcregne- nolon czyli 16a, l7a-epoksypregnen-:5-ol-'3<|3-on-;20.Fluorokointykoidy, a zwlaszcza .pochodne 6-f.luoro- we i 6,9-dwuffliuorowe sterydów, zazwyczaj zwiazki skomplikowane o duzej liczbie grup funkcyjnych, naleza do nowoczesnych leków przeciwzapalnych, glównie leków stosowanych w dermatologii, o du¬ zym spekbnum dzialania farmakologicznego.Znany sposób otrzymywania odbaniu 6f3-£Luioro- -li5a,17a-epok3ypregni£in-4-ol-21-diorJU-3,20 polega na przeprowadzeniu octanu epoksypregnenolonu naj¬ pierw w 21-octan 16a, 17a-epoksypregnen-5-diol- -33,21-onu-!2!0 pnzez wysycenie podwójnego wiaza¬ nia 5 (6) bromem, wprowadzenie broimiu w pozy¬ cje 21 w wyniku dzialania broimai w srodowisku kwasnym oraz wymiane bromiu w pozycji 21 na jod z równoczesnym usunieciem ukladu zabezpieczaja¬ cego iprzy weglach 5 i 6 i koncowa reakcje wymia¬ ny jodu na grupe octanowa. Nastepnie do pierscie- oia A i B luzyskanego produktu wprowadza sie ugrupowanie 6|3-fl'uoiro-A4-3-keton'Owe jedna z me¬ tod znanych w chemii sterydów, na przyklad przez reakcje pochodnej 5a,6a-epoksystarydowej z trój- fiuorkiem borni Oiub dzialaniem mieszaniny fluoro¬ wodoru i NHbr-omoacettamidii na podwójne wiaza¬ nie 5 (6) i usuwa podstawnik przy weglu 5 po 2 gromy 3-hydroksylowej do 10 15 30 uprzednim utlenieniu ketoniu.Wedlug P.L. Jiuiliana, E.W. Meyera i W.J/Kairpela [J.Am.ChemjSoc, 72, 5145 (1950)] wydajnosc 21- -Octanu 16 wzgledem octanu epoksypregnenolonu wynosi 48%, a wydajnosc octaniu 6|3-fiuoxo-16a,17a-epoksypreg- nen-4-ol-21-dionu-3,20 wzgledem 21-octanu 16a,17a- -epoksypregnen-5-diol-30,21-onu-20 wedlug opisu patentowego amerykanskiego nr 3014 938 wynosi 41,4%. Lacznie zatem wydajnosc octamu 6P-flaioro- -16a,17a-epoiksypreignen-4-ol-21-dioniu-3,20 wzgle¬ dem octanu epoksypregnenoHoou wynosi zaledwie okolo 20% wydajnosci teoiretycznej.Stwierdzono, ze octan 6P-£luoro^l6a,17a-epoksy- pregnen-4-ol-;2ll-dioniu-3,20 mozna otrzymac z epok¬ sypregnenolonu na innej drodze, przechodzac po¬ przez nowe zwiazki dotad nie opisanie w literatu¬ rze, przy czym uzyskuje sie znacznie wyzsza wy¬ dajnosc. Wyjsciowy epoksypregnenolon otrzymuje sie w znany sposób z jego octaniu z wydajnoscia bliska teoretycznej.Sposób wedliuig wynalazku przebiega w sposób uwidoczniony w schemacie. Mezbejdne przy bromo¬ waniu na weglu 21 zabezpieczenie podwójnego wiazania 5 (6) stanowi nie stosowany dotad uklad 5a-bT'omo-6P-fluorowy, który po ultlenieniiu grupy hydroksylowej w pozycji 3 do ketoniu w wyniku dalszych reakcji prowadzacych do uzyskania grupy 21 -octanowej przechodzi w uklad 6|Mluaro-A*-3- 66 77066 770 3 -ketonowy. Lagodne wairunki prowadzenlia poszcze¬ gólnych przejsc zapobiegaja rozkladowi labilnej czasteczki sterydu, w zwiazku z cizyim produkt otrzymany wedlug wynalazku charakteryzuje sie wysokim stopniiem czystosci.Sposobem wddluig wynalazku epoksypregnenolon poddaje sie w znany sposób dzialaniu bezwodnego fluorowodoru i pochddnej N-broniowej zwiazku organicznego stanowiacego zródlo jonu broimonio- wego Br+ w obecnosci zasady Lewisa, wyodrebnfia sie i oczyszcza otrzymany 5aHbromo-6,|3-fiuoro-16a, 17a-epoklsypregnanol-!3$-on-20, bromuje sie go roz¬ tworem bromiu w alifatycznej pochodnej chlorow¬ cowej w obecnosci kwasnego katalizatora, otrzyma¬ ny 5a,21-dwulbromo-6PKfluoro-llOa, 17a^epoksypretg- nanol-3|3-on-20 i/lub jego lfr|3,17a-broimohydryne utlenia sie do 5a,21-dwubrOmo-6P-fluoro-16a,17a- -epoksypregnandianu-3,20 i/lub jego 16|3,il7oHbrorrio- hydryny, które nastepnie poddaje sie kolejno dzia- lanliu jodku metalu alkalicznego i bezwodnego octanu metalu alkalicznego lub bezposrednio bez¬ wodnego octanu metalu alkalicznego' w srodowisku nizszego ketonu alifatycznego, po czym wytworzony octan 6 |3^fkioro-d6a,17a^e;poksypregnen-4-ol- 21-dio- nu-3,20 wyodrebnia sie i oczyszcza w znany spo¬ sób.W realkcjii wytwarzania pochodnej fluorobromo- wej epoksypregnenolonu jako N-bromopochodna zwiazku organicznego stanowiacego zródlo jonu bro¬ momowego Br+ stosuje sie pochodne imidów lub amidów kwasów organicznych, takie jak N-bromo- acetamid i N-bromoimid kwasu bursztynowego, lub N,N-dwubromodwualkilohydantoine. Szczególnie ko¬ rzystne okazalo sie stosowanlie l,3-dwuibromo-5,5- -dwumetylohydantoiny, przy uzyciu której otrzy- muje sie produkt sterydowy o wysokim stopniu czystosci. Reakcja zachodzi w obecnosci zasady Lewisa, takie jak czterowoidorofunan, dwuoksan, pirydyna, alkohol etylowy i inne oraz w srodowis¬ ku chlorowcowej pochodnej nizszego weglawodoiru nasyconego, takiego jak chlorofrom, chlorek me¬ tylenu i tp. Proces prowadzi sie w temperaturze od —SO do —40 °C, przy czym lepsze wyniki w postaci batfdiziej czystego prodaiktu uzyskuje siie stosujac nizsze temperatury z podanego zakresu.Ozas prowadzenlia reakcji wynosi zwykle 2 — 5 godzin i zalezny jest od stosunku wagowego fluo¬ rowodoru do sterydu i dd /stosunku molowego fluo¬ rowodoru do uzytej zasady Lewisa. Najkrótszy czas reakcji, a zarazem najczystszy produkt uzys¬ kuje sie stosujac 3 — 20 czesci wagowych fluoro¬ wodoru na 1 czesc epoksypregnenolonu, zwlaszcza 10 czesci wagowych, oraz 1 — 6 moli fluorowodoru na 1 imol zasady Lewisa. W mieszaninie poreakcyj¬ nej nadimdar fluorowodoru zobojetnia sie np. wod¬ nym roztworem weglanu potasowego, warstwy roz¬ dziela sie, roztwór wodny ekstrahuje sie chlorow¬ cowa pochodna nizszego weglowodoru nasyconego, po czyim rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozo¬ stalosc oozyiszcza nip. przez krystalizacje.W procesie bromowania uzyskanej pochodnej fluorobromowej epoksypreglnenoilonu jako alifa¬ tyczna pochodna chllorowcowa stanowiaca srodo¬ wisko reakcji stoisuje siie zwlaszcza chlorek mety¬ lenu, przy czym korzystny jest dodatek alkoholu alifatycznego, zwlaszcza metanolu. Reakcje zapo¬ czatkowuje sie dodatkiem kwasnego katalizatora, takiego jak suchy halogenowodór lub jego roztwór w bezwodnym kwasie Octowym, ewentualnie 5 w obecnosci malej ilosci kwasu fosforowego. Reak¬ cje mozna prowadzic w temperaturze 5 — 40°C.W temperaturze nizszej, np. 5 — 20°C, przy prze¬ puszczaniu chlorowodoru przez mieszanine reak¬ cyjna w czasie krótszym niz 15 minut, uzyskuje 10 sie po krystalizacji jednorodny chromatograificzntie produkt z pierisciienliem epoksydowym.Stosujac ostrzejisze Warunki reakcji, a wiec dluzszy czas oraz wyzsza temperature, mozna do¬ prowadzic do uzyskania mieszaniny epoksydu i 16, 15 17-ibromiohyldryny sterydowej ze znaczna przewaga tej ostatniej. Niie ma to jednak istotnego, znacze¬ nia, poniewaz pod wplywem octanu metalu alka¬ licznego stosowanego w ostatnim etapie syntezy do wymiany jodu lub (bromu na grupe octanowa, 20 nastepuje równoczesna cykl/izacja bromolhydryny do epoksydu. Otrzymana pochodna 5a,2,l-dwubro- mo-6P-fluorowa epoksypregnenolonu jak i powsta¬ jaca ulbocznie 16,17-btfamohydryna sa zwiazkami nowymii, nie opisanymi dotad w liteiraiturze. 25 W reakcji utleniania grupy 3-hydroksylowej do grupy ketonowej jako czynnik utleniajacy stosuje sie kwas chromowy. Substrat rozpuszcza sie w niz¬ szym ketonie alifatycznym, zwlaszcza w acetonie, po czym reakcje utleniania prowadzi sie w tem- 30 peraturze G—15QC stosujac roztwór wodny kwasu chromowego z dodatkiem kwasu siarkowego, np. odczyniniilk Jonesa. Czynnik utleniajacy stosuje sie w nadmiarze 2—15 igramorównowaznlków korzy¬ stnie 5 — 9 gramorównowazników kwasu chromo- 35 wego na 1 mol steryidu. Mozna równiez prowadzic reakcje w roztworze kwasu octowego, przy czym stosuje sie kwas chromowy w roztworze kwafsu octowego i temperature 15 — 20°C. Powstajacy w irekacji 5a,21-dwu^bromo-6(3-fluoro-li6a,17a-epo- 40 ksypregnan-dion-3,20 i ewentualnie jego 16|3,17 -bromohydryna (w przypadku stosowania niejedno¬ rodnego substratu) sa zwliazkami nowymi, nie opi¬ sanymi -dotad w literialtuirze. Wyodrebnia sie je przez rozcienczanie mieszaniny poreakcyjnej duza 45 iloscia wody, na przyklad 4 — '8 czesci wody na 1 czesc objetosciowa acetonu uzytego do rozpusz¬ czania substratu. "W srodowisku zbyt kwasnym, a wiec przy dodaniu malej ilosci wody, zachodzi niepozajdarta reakcja uboczna dehydirdbromowania, 50 w wyniku której powstaje nietrwala pochodna 21- -brOmo- A4-3-ketonowa.Ostatnia faze syntezy .prowadzi sie w roztworze nizszego ketonu alifatycznego, na przyklad aceto¬ nu, dzialajac na uzyskana w reakcji utleniania 55 5a,21-dwubromo-3-ketonowa pochodna sterydowa i/lub jej 16|3,17a-bromohydiryne w temperaturze pokojowej lub nizszej jodkiem metalu alkaliczne¬ go, a nastepnie w temperaturze 40 — 70°C bezwod¬ nym octanem metalu alkalicznego, przy czym na- 60 stepuje wymiana bromu na jod, jodu na grupe octanowa oraz równoczesne dehydrObromOwanie podstawnika bromowego w pozycjii 5 z wytworze¬ niem A4-3-ketonu i ewentualnie wytworzenie pier¬ scienia epoksydowego przy pierscieniu D. Jodek 65 mdtaiu alkalicznego stosuje sie w ilosci 1 — 6 moli66 5 na 1 mol substrartiu, korzystanie przy stosunku mo¬ lowym 1:1. Bezwodny octan metalu alkalicznego stosuje sie w znacznymi nadmiarze, zwlaszcza w nadmiarze molowym 5-742rotnyim w przypadku epoksyldu i 7-kroltnyim w przypaJdku bromohydry- ny.Reakcje te mozna równiez prowadzic bezposred¬ nio, nie stosujac Jodku metalu alkalicznego dla wymiiany bromu na jod. W tym celu roztwór sub- stratu W mizszyim ketonie alifatycznym, np. w ace¬ tonie, ogrzewa sie w temperaturze 40 —^ 70°C z oc¬ tanem metalu alkalicznego w duzymi nadmiarze.Stosuje sie 7—15 moli octanu metalu alkalicznego na 1 .mol siubslbratu sterydowego.W obu wariantach mieszanine poreakcyjna za¬ geszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje wody, eksitrahuje sredniopolamym rozpuszczalni¬ kiem, takim jak chlloroform, dhlorek metylenu, oc¬ tan etylu, rozpuszczalnik odparowuje, pozostalosc rozpuszcza sie w niskopolarinym rozpuszczalniku, takim jak benzen lub jego .mieszanina z cyklohek¬ sanem i roztwór przepuszcza przez warlsitwe adsor- benta, na przyklad FkwMlu. Po odparowaniu elua- tu i przekrystalizowanliu pozostalosci, np. z mie¬ szaniny benzen — cykloheksan, uzyskuje sie pro¬ dukt jednorodny chromatograficzmiie, nadajacy sie do dalszej syntezy.Przyklad I. 30 ml (29,6 g tzn. 1,48 mola) bez¬ wodnego fiuorowodru zmieszano z 30 ml (26,7 g tzn. 0,37 mola) suchego czterowodorofuranu i schlo¬ dzono mieszanine w laznii aceton-isuchy lód do tem¬ peratury —70°C. Do takiej mlieszaniny dodano schlodzony uprzednio roztwór 1,7 g (0,012 gramo- równowaznika) 1,3-idwubromo-5,5-dwuimetylohydan- toiny w 70 ml suchego chlorku metylenu, a po osiagnieciu przez mieszanine tempera dodano 3,3 g (0,01 mola) epoksypregnen-oiloniu. Mie¬ szanine mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze —70°C, a mastepnlie Wkraiplono do 300 ml 20% wod¬ nego roztworu weg"lamu potasowego ochlodzonego do temiperaltuiry 0°C. Warstwe wodna ekstrahowa¬ no chlorkiem metylenu ilX40mil i 3X30 ml, polaczo¬ ne wansftwy omganiczne przemyto 3X30 ml wody, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowano ekstrakt pod zmniejszonym cismiendem.Uzyskano 4,95 g suchej pozostalosci, kltóra krystali¬ zowano z mieszaniny benzen-cykloheksan uzysku¬ jac 3 g (70% wydajnosci teoretycznej) 5a-.bromo- -60-[fluoro-16a,17a-epoksypregnanol-33-oou-2O o temperatuinze topniienla 188 —190°C i [a]2^°= —23° (c = 1%, CHC13). 3 g (0,007 mola) krystalizowanego 5a-bromo-6|3- -fluoox-16ayl7a-epokisypregnanol-3|l-oniu-20 rozpusz¬ czono w mieszaninie 17,6 ml sudhego chlorku me¬ tylenu i 1,17 ml suchego metanolu. Przy mieszaniu wkraplono 0,55 iml roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 0,4 ml (0,0078 mola) bromu w 1,24 ml chlorku metylenu. Nastepnie przepuszczano pmzez mieszanine suchy chlorowodór do zapoczatkowania reakcji bromowania w ciagu okolo 5 minut, dodano 2,37 ml metanolu, i 1,09 nil roztworu bromu. Mie¬ szanine mieszano w ciagu 20 minut i zakonczono reakcje dodatkiem 2,5 ml 10% roztworu tiosiarcza¬ nu sodowego i 20 ml 5% roztworu kwasnego wegla- 770 6 mu sodowego. Kontynuowano mieszanie w itemipe- raturze 0°C w atmosferze azotu w ciagu 30 minuit, rozdzielono waitsltwy i wamstwe wodna ekstrahowa¬ no chlorkiem metylenu IX20nil i 5X15 ml. 5 Polaczone ekstrakty przemyto dbkladmie woda.Warlsitwe wodna ekstrahowano dodatkowo 10 ml chlorku metylenu. Ekstrakt osuszono bezwodnym siarczanem soidowym i odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskano 3,67 g surowego io 5a,21 -dwubromo-6Pjf]uooxHl6a,il7a-epokByipreginanol- -30-omu-2O, zawlieraijajcego niewielka ilosc produktu z ukladem 16P;17«^bironiiohydiryny. Po krystalizacja z metanolu uzyskano 2;li2g (okolo 60% wydajnosci teoretycznej) jednorodnego chromatograficznie pró- 15 duktu o temperaturze topnienia 170,5 — 171,5°C i [a]^°=^13,4° 2,12 g (0,0042 mola) krystalizowanego 5a,2il-dwu- bromo-6P-fiuoroJl:6a^l7aHepoklsypregnanol-3P-onu-20 rozpuszczono w 170 ml aceltonu, oziebiono do 10°C i przy silnym mieszaniiu dodano 3,65 nil (0,03 gramo- równowaznika) 8-normaline)go kwasu chromowego.Po dalszych 5 minutach mieszanlia mlieszanine wy¬ lano do 850 iml wody, wytracono osad odlsajczono i przemyto woda do odczynu dbojejtnego. Produkt pirizemylto dodatkowo 95% etanolem i wysuszono na powietrzu. Uzyskano 2g (94% wydajnosci teo¬ retycznej) chromatograficznie czystego 5a,21-dwu- bromo- 6 fr-fluoro^l6ajl7a-epoklsypregnandionu-3,20. 30 Po krystalizacjii z etanolu uzyskano analityczna próbke o [a]2£°= +13,2° (c=l%, CHC18). 2 g 5a,21^dwubivmo^P-fLuoro-il6a,17a-epokisypreg- nandionu-3,20 nlie krystalizowanego (0,00395 mola), 0,6 g jodku sodowego (0,004 mola) i 0,2 g (0,02 mo- 35 la) bezwodnego octanu poitasowego w 40 ml suche¬ go acetonu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut. Nastepnie dodano dalsze 40 ml suchego acetonu, 2 g (0,02 mola) octanu potasowego i 0,12i5ml (0,00i2 mola) kwasu octowego i uzyskana 40 zawiesine mieszano w temperaturze wrzemia w at¬ mosferze azotu w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zageszczono pod zmniejszonym cisnieniem do gestej brei, dodano 100 nil wody i ekstrahowano Chloroformiem 2X20 ml i 3X15 ml. 45 Polaczone ekstrakty przemyto woda, osuszono i odparowano pod zmniejszonym disnlieniem. Uzy¬ skano 1,8 g surowego produktu, który rozpuszczono w 15 ml mieszaniny (benzen^cykloheksan w stosun¬ ku objetosciowym 5 :2 i (przepuszczono przez war- 50 s)twe Eloitisiilu. Produktt sterydowy wymyto okolo- 150 ml benzenu. Po odparowaniu eluatu i krysfta- lizacjii pozostalosci z mieszaniny benzenu i cyklo¬ heksanu uzyskano 1,27 g (okolo 80% wydajnosci teoretycznej) czystego otdtanu 6|Wluoro-16 55 epoksypregnen-4-ol-21-dionu-3,20. Po krystalizacja z 95% etanolu uzyskano analityczna próbke o tem¬ peraturze topnienia 185 —184°C, X™^)H=232nm, E im =319 M d"= +70,l°'(c=l%, CHCls). Lacz- 6o na wydajnosc wzgledem epoksypregmenolonu wy¬ nosi 31,4%.Przyklad II. 0,5 g surowego 5a,2l-dwufbro- mo-6P-filuoiro-il6a,17a-epoksypregnanol-3p-onu-20 o- trzymanego w przykladzie I, zawierajacego do- 65 mieszke ibromohydryny, rozpuszczono w 40 ml ace-66 770 tomu i utleniono jak w przykladzie I zuzywajac 0J86imil 8nnonmalinego kwasoi chromowego. Po prze¬ myciu produktu reakcji 2 ml 95% etanolu uzyska¬ no 0,45 g (okolo 90% wydajnosci teoretycznej) 5 onu-3,20 zawierajacego domieszke produktu o ukla¬ dzie 16fcl7a-(bromohydryny. 0,38 g otrzymanego pirodiukitu, 0,115 g jodku so¬ dowego i 0,04 g octanu potasowego w 7,6 ml suche¬ go acetonu mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 115 minut, dodano nastepna porcje 7,6 ml acetonu, 0,38 g ootaniu potasowego i 0,025 ml lodo¬ watego kwalsai octowego. Mieszanine przerobiono jak w przykladzie I i uzyskano 0,36 g surowego produkltu, z którego po przepuszczeniiiu pirzez war- sltwe Elorisilu i krystalizacje z mieszaniny benzen- -jcykloheksan otrzymano 0,15g (okolo 50% wydaj¬ nosci teoretycznej) jednorodnego octanu 6P-fliuoro- -16ayl7a-epoksypireg)nen-4-ol-2ll-dionu-3,20. Laczna wydajnosc wzgledem epoklsypregnenoloniu wynosd 32,3%.Przyklad III. 2,4 g (0,00475 mola 5a,21-dwu- bromo-6p-fluoro-16a,17a-epoksypregnandionu-3,20 o- trzymanego w sposób podany w przykladzie I rozpuszczono w 48 ml suchego acetonu, dodano 3,94 g (0,04 mola) bezwodnego odtaniu potasowego i mieszanine ogrzewano do wrzenia w ciagu 3 go¬ dzin w atmosferze azotu. Surowy produkt (2,1 g) wydzielono w sposób opisany w przykladzie I. Uzy¬ skano 1,14g ((okolo 60% wydajnosci teoretycznej) octanu 6P-fkioroHl6a,17a-epoksypregneni-4-ol-21 -dio- nu-3,20. Laczna wydajnosc wzgledem epoksypreg- nenolonu wynosi 23,7%. PL PL

Claims (13)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania octanu 6|3-£l'uoro-16a, 17a-epoksylpregnen-4-ol-21-dlioniu-3,20 z epoksypreg- nenolonu, znamienny tym, ze epoksypregnenolon pod¬ daje sie w znany sposób dzialaniu bezwodnego fluorowodoru i pochodnej N-bromowej ziwiazku organicznego, stanowiacego zródlo jiomiu bromondo- wego, w obecnosci zasady Lewisa, wyodrebnia sie i oczyszcza otrzymany 5a-bromo-6|3-fluoro-16a, 17a-epoksypiregna'nol-3;fr-on-20, bromuje slie go roz¬ tworem bromu w alifatycznej pochddnej chloro¬ wcowej w obecnosci 'kwasnego katalizatora, otrzy¬ many 5a,21 -dWubromo-6MluoroJl6a,:l7a-e!poksy- pregnanol^3|3-on-20 i/luib jego 16P,17a4romohydcry- ne utlenia sie do 5a,2lHdwiubromo-6P-fluoiro-16a, 17a-epoksypregn!andianu-3,20 i/1'Ulb jego 16(3,17a- -lromohyldryny, które nastepnie poddaje sie ko¬ lejno dzialaniu jodku metalai alkaUliiaznego i bez¬ wodnego octanu metalu alkalicznego lub bezpos¬ rednio dzialaniu bezwodnego octanu metalu alka¬ licznego w nizszym ketonie alifatycznymi, po czym 5 wytworzony produkt wyodrebnia sie i oczyszcza w znany siposólb.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alifatyczna pochodna dhlioirowcowa stosuje sie chlorek metylenu. io

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze do cihlorku metylenu dodaje sie allkoholu alifatycz¬ nego, zwlaszcza metanolu.

4. Sposób wedlug zaslbnz. 1, znamienny tym, ze jako kwasny katalizator stosuje sie suchy haloge- 15 nowodór lub jego roztwór w bezwodnym kwasie octowym, ewentualnie w obecnosci malej ilosci kwasu fosforowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze bromowanie pirowadzi sie w temperaturze 5 — 40°C* 20

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi' sie przy uzyciu kwasu chro¬ mowego.

7. Siposólb wedlug zasltrz. 6, znamienny tym, ze kwas chromowy stosuje sie w postaci roztworu 25 wodnego z kwasem siarkowym w srodowisku niz¬ szego ketonu alifatycznego w temperaturze 0 —15°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze kwas chromowy sitosuje sie w postaci roztworu 20 w kwasie octowym w srodowisku kwasu octowego w temperaturze 15 — 20°C.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt uitlenieinlia wyodrebnia sie przez rozcien¬ czanie mieszaniny poreakcyjnej woda w ilosci 35 4 — 8 czesci wody na 1 czesc objetosciowa acetonu.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z jodkiem metalu alkalicznego prowadzi sie w teimperatutrze pokojowej lub nizszej stosujac 1 — 6 moli jodiku na 1 moO. sutastratu sterydowego, 40 korzystnie przy stosiunku molowym 1:1.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z bezwodnym octanem metalu alkalicznego po 'uprzedniej reakcji jodkiem metalu alkalicz¬ nego prowadzi sie w temperaturze 40 — 70°C, sbo- 45 sujac octan w nadmiarze 5—7 krotnym w przypad¬ ku epoksydu i 7-krotnym w przypadku bromohyd- ryny.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie bezposrednio bezwodny octan metalu 50 alkalicznego w ilosci 7 —15 mioli na 1 mol sub- stratu sterydowego.

13. Sposób wedlug zasitrz. 1, 7, znamienny tym, ze jako nizszy keton alifatyczny stosuje sie aceton.66 770 MKP C07c 169/30 CH2Br CH20COCH3 C=0 Schemat. ERRATA Lam 3, wiersz 38 jest: takie powinno byc: takiej Lam 3, wiersz 41 jest: ohlorofiroim powinno byc: chloroform Lam 4, wiersz 22 jest: powstajaca powinno byc: powstajaca PL PL