PL66604B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 10.11.1973 66604 KI. 12p,9 MKP C07d 85/56 UKD Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania pochodnych furazanu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych furazanu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza wodór lub nizsza gru¬ pe alkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa podstawiona w pozycji orto- lub meta-.Zwiazki te charakteryzuja sie cennymi wlasciwo¬ sciami farmakologicznymi. Wykazuja one dziala¬ nie hamujace na centralny uklad nerwowy, prze- ciwdrgawkowe oraz rozluzniajace miesnie; moga byc one stosowane do zmniejszania slabych sta¬ nów pobudzenia, a takze rozluzniania napiec mies¬ niowych wystepujacych na przyklad w chorobach reumatycznych oraz w przypadkach zapalenia tkan¬ ki wlóknistej, zapalania torebek stawowych, zapa¬ lenia miesni, zapalenia stawów kregoslupa, zwy¬ rodnienia dysków kregowych i krecza karku.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 nizsza grupa alkilowa Ri lub R2 moze byc na przyklad grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa n-butylowa, izobutylowa, II-rzed.butylowa, III-rzed.- -butylowa, n-pentylowa, izopentylowa albo 2,2- -dwumetylopropyIowa, przy czym grupa Ri moze byc podstawiona w pozycji orto-, meta- lub para-.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, lub zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli metalu al- 10 15 kalicznego, poddaje sie reakcji z 2 równowaznika¬ mi molowymi hydroksyloaminy.Jako sole zwiazków o wzorze ogólnym 2, stoso¬ wac mozna w procesie na przyklad sole sodowe lub potasowe. Reakcje korzystnie jest prowadzic w srodowisku rozpuszczalnika i w obecnosci sub¬ stancji ulatwiajacej proces kondensacji. Szczegól¬ nie dogodnymi rozpuszczalnikami sa takie, których czasteczki zawieraja grupy wodorotlenowe, na przy¬ klad alkohole alifatyczne i woda. Jako substancje ulatwiajace proces kondensacji stosowac mozna na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, wodoro¬ tlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodo¬ rotlenek wapniowy lub barowy, albo tez weglany metali alkalicznych. Korzystne jest stosowanie hy¬ droksyloaminy w nadmiarze, w postaci soli z kwa¬ sem mineralnym (na przyklad w postaci chloro¬ wodorku), która przeprowadza sie w wolna zasade dzialaniem srodka ulatwiajacego proces kondensa¬ cji, uzytego w odpowiednim nadmiarze.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, podsta¬ wione grupami Rt i R2 o znaczeniu wyzej poda¬ nym, lub sole metali alkalicznych tych zwiazków wytwarzac mozna na przyklad w reakcji pochod¬ nych acetofenonu, podstawionych w pierscieniu grupami Ri i R2, z azotynem butylowym, przebie¬ gajacej w srodowisku etanolowym i w obecnosci etanolanu sodowego.Jako sole zwiazków o wzorze ogólnym 3 stoso- 66 60466 604 3 4 wac mozna na przyklad sole sodowe lub potasowe.Reakcje korzystnie jest prowadzic w srodowisku rozpuszczalnika i w obecnosci substancji ulatwia¬ jacej proces kondensacji. Szczególnie dogodnymi rozpuszczalnikami sa takie, których czasteczki za¬ wieraja grupy wodorotlenowe, na przyklad alko¬ hole alifatyczne lub woda. Jako substancje ulatwia¬ jace proces kondensacji stosowac mozna na przy¬ klad wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak wodorotlenek wapniowy lub barowy albo weglany metali alka¬ licznych. Korzystne jest stosowanie hydroksylo¬ aminy w nadmiarze, w postaci soli z kwasem mi¬ neralnym (na przyklad w postaci chlorowodorku), która przeprowadza sie w wolna zasade dzialaniem srodka ulatwiajacego proces kondensacji, uzytego w odpowiednim nadmiarze.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, podsta¬ wione grupami B.± i R2 o znaczeniu wyzej podanym lub sole metali alkalicznych tych zwiazków wy¬ twarzac mozna na przyklad w reakcji pochodnych fenyloacetonitrylu podstawionych w pierscieniu gru¬ pami R] i R2 z azotynem butylowym, przebiega¬ jacej w srodowisku i w obecnosci etanolanu so¬ dowego.Odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Rt i R2 maja znaczenie wy¬ zej podane, a Xt, X2 i Xg oznaczaja wodór lub reszte acylowa kwasu organicznego, a zwlaszcza kwasu karboksylowego, poddaje sie cyklizacji i e- wentualnie równoczesnej hydrolizie. Grupami acy- lowymi kwasów karboksylowych Xlf X2 i X8 moga byc na przyklad grupy acetylowa lub benzoilowa.Reakcje korzystnie jest prowadzic w srodowisku rozpuszczalnika i w obecnosci substancji ulatwia¬ jacej proces kondensacji.W przypadku, gdy X! Jub X2 albo oba te pod¬ stawniki oznaczaja grupy acylowe kwasów karbo¬ ksylowych, a Xr oznacza wodór lub grupe acylo¬ wa kwasu karboksylowego, szczególnie dogodnymi substancjami ulatwiajacymi proces kondensacji sa wodorotlenki metali alkalicznych, na przyklad so¬ dowy lub potasowy, wodorotlenki metali ziem alka¬ licznych na przyklad wapniowy lub barowy, albo tez weglany metali alkalicznych. Korzystne jest stoso¬ wanie tych substancji w srodowisku rozpuszczalni¬ ków, których czasteczki zawieraja grupy wodorotle¬ nowe, na przyklad wody lub nizszych alkoholi alifa¬ tycznych, takich jak metanol albo etanol. Jako sub¬ stancje ulatwiajaca proces kondensacji stosowac mozna takze tlenochlorek fosforu. Jego uzycie jest korzystne, jezeli Xi, X2 i Xs oznaczaja wodór. Nie¬ które zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 wy¬ twarzac mozna na przyklad w sposób nastepujacy.Pochodna fenyloglioksymu podstawionego w pier¬ scieniu benzenowym grupami B.! i R2 przeprowa¬ dza sie dzialaniem chloru w odpowiednia pochod¬ na fenylochloroglioksymu, z której nastepnie, w re¬ akcji z chlorkiem benzoilu w srodowisku bezwod¬ nego benzenu, syntetyzuje sie odpowiednia pochod¬ na 0,-benzoilo-l-chloro-2-fenyloglioksymu. Te ostat¬ nia poddaje sie dzialaniu 6 n roztworu amoniaku, w wyniku czego wywiazuje sie chlorowodór i po¬ wstaje odpowiednia 0-benzoilowa pochodna feny- loaminoglipksymu.Druga odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane, a X3' oznacza reszte acylo¬ wa kwasu organicznego, a zwlaszcza kwasu kar¬ boksylowego, poddaje sie hydrolizie.Grupe acylowa kwasu karboksylowego X,' moze stanowic na przyklad grupa formyIowa, acetylowa lub benzoilowa. Grupa X3' moze byc równiez rod¬ nik wywodzacy sie z jednofunkcyjnych pochod¬ nych kwasu weglowego, na przyklad grupa alko- ksykarbonylowa, taka jak metoksykarbonylowa i etoksykarbonylowa, lub aryloksykarbonylowa, taka jak fenoksykarbonylowa.Hydroliza zwiazków o wzorze ogólnym 5 zachodzi na przyklad pod dzialaniem wodorotlenków metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych lub kwa¬ sów mineralnych, najlepiej w srodowisku rozpusz¬ czalnika, którego czasteczki zawieraja grupy wo¬ dorotlenowe. Odpowiednimi wodorotlenkami sa na przyklad wodorotlenki metali alkalicznych — so¬ dowy lub potasowy, metali ziem alkalicznych — wapniowy lub barowy, a odpowiednimi kwasami na przyklad rozcienczony kwas solny lub siarkowy.Jako rozpuszczalniki charakteryzujace sie obecno¬ scia w czasteczkach grup wodorotlenowych stoso¬ wac mozna na przyklad wode lub nizsze alkohole alifatyczne takie jak metanol lub etanol.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 5 mozna na przyklad wytwarzac w reakcji pochodnych chlorku lub bromku fenacylu podstawionych w pierscieniu grupami Rt i R2 z amidami nizszych kwasów alifatycznych, zachodzacej w obecnosci ga¬ zowego amoniaku. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie pochodne 2-alkilo-4-fenyloimidazolu podstawione w pierscieniu grupami Ri i R2, które dzialaniem azo¬ tynów alkilowych przeprowadza sie nastepnie w odpowiednie pochodne 2-alkilo-4-fenylo-5-nitrozo- imidazolu o wzorze ogólnym 6a, w którym Ri i R* maja znaczenie wyzej podane, zas R8' oznacza niz¬ sza grupe alkilowa. Otrzymane pochodne nitrozo¬ we poddaje sie dalej reakcji z hydroksyloamina w wyniku której otwiera sie pierscien imidazolowy i tworzy sie 3-benzoksymo-5-alkilo-l-oksa-2,4-dia- zol o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja znaczenie wyzej podane, zas R4 oznacza nizsza grupe alkilowa. Zwiazki te mozna nastepnie prze¬ prowadzic, bez ich wydzielania, w pochodne 4-alka- nokarbonyloamino-3-fenylofurazanu o budowie od¬ powiadajacej wzorowi ogólnemu 5, ogrzewajac mieszanine do temperatury wrzenia.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rych X?' jest grupa formyloaminowa mozna otrzy¬ mywac w prosty sposób w reakcji pochodnej 4-fe- nylo-5-nitrozoimddazoru o wzorze 6a z hydroksylo¬ amina, przebiegajacej w podwyzszonej temperatu¬ rze, w roztworze wodno-alkoholowym, w wyniku której powstaje odpowiednia pochodna 3-fenylo-4- formyloaminofurazanu o wzorze 5.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 5, w któ¬ rych X8' jest rodnikiem wywodzacym sie z jedno¬ funkcyjnych pochodnych kwasu weglowego, wy¬ twarza sie w reakcji estrów alkilowych kwasu 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 /'5 66 604 6 benzoilooctowego podstawionych w pierscieniu ben¬ zenowym Ri i R2 z hydroksyloamina. W wyniku reakcji nastepuje zamkniecie pierscienia z wytwo¬ rzeniem odpowiedniej pochodnej 3-fenyloizoksa- zol-5-onu podstawionego w pierscieniu benzenowym grupami Kt i R2, która nastepnie przeprowadza sie dzialaniem kwasu azotawego w oksym. Ogrzewa¬ jac ten ostatni w nasyconym roztworze wodoro¬ weglanu sodowego przeprowadza sie go w pochod¬ na kwasu 3-fenylofurazanokarboksylowego-4 o wzo¬ rze ogólnym 8, w którym Rt i R2 maja znaczenie wyzej podane. Z kwasu tego, dzialajac nan kolejno chlorkiem tionylu, bezwodnym alkoholem, wodzia- nem hydrazyny i wreszcie kwasem azotawym, wy¬ twarza sie pochodne azydku kwasu 3-fenylofura- zanokarboksylowego-4. Ze zwiazków tych otrzymu¬ je sie dzialaniem nizszego alkoholu, w reakcji prze¬ biegajacej z wydzieleniem azotu (metoda Curtiusa). odpowiednio podstawione estry alkilowe kwasu 3-fe. nylofurazanokarbaminowego-4 o wzorze 5.Trzecia odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym Rj i R2 maja znacze¬ nie wyzej podane, a R8 oznacza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji z chlorowo¬ dorkiem hydroksyloaminy. Reakcje te korzystnie jest prowadzic w warunkach analogicznych do po¬ danych w opisie pierwszych dwóch metod synte¬ zy zwiazków o wzorze ogólnym 1.Wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 6 mozna wytwarzac w reakcji pochodnych 4-fenyloimidazo- lu podstawionych w pierscieniu benzenowym grupa¬ mi Ri i R2 z azotynem alkilowym lub z kwasem azotawym. Sposób otrzymywania pochodnych 2-al- kilo-4-fenyloimidazolu ó wzorze ogólnym 6a poda¬ no poprzednio w opisie metod wytwarzania substan¬ cji wyjsciowych dla syntezy zwiazków o wzorze ogólnym 5.Czwarta odmiana sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 7, w którym R! i R2 maja znaczenie jak podano dla wzoru 1, zas R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, ogrzewa sie do wrzenia w obecnosci mocnego kwasu mineralnego.Sposób otrzymywania zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 7 podano wyzej w opisie metod wytwarzania substancji wyjsciowych dla syntezy zwiazków o wzorze ogólnym 5. Zwiazki te mozna ponadto otrzymywac z odpowiednich pochodnych fenyloglioksymu podstawionego w pierscieniu ben¬ zenowym grupami Rt i R2. Przez dzialanie na nie bromem lub chlorem uzyskuje sie odpowiednie pochodne podstawione chlorowcem w pozycji 2. które nastepnie przeprowadza sie, w reakcji z a- moniakiem, w pochodne 2-amino-l-fenyloglioksy- mu. Te ostatnie acyluje sie z kolei bezwodnikami lub chlorkami kwasowymi otrzymujac pochodne P-izomeru 0,0-dwuacylo--2-amino-l-fenyloglioksy- mu, które przez ogrzewanie w stezonym kwasie sol¬ nym przeprowadza sie w pochodne 3-benzoksymo-5- alkilo-l-oksa-2,4-diazolu o wzorze ogólnym 7.Piata odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym Ri i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane poddaje sie w znany sposób degradacji Hofmanna.Wyjsciowe amidy o wzorze ogólnym 9 wytwarzac mozna w prosty sposób dzialajac na opisane wy¬ zej kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 8 chlor¬ kiem lub bromkiem tionylu albo tlenochlorkiem lub tlenobromkiem fosforu, a nastepnie poddajac otrzymane halogenki kwasowe dzialaniu amoniaku.Szósta odmiana sposobu wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze i polega wedlug wynalazku na redukcji w znany sposób zwiazków o wzorze ogól¬ nym lOa lub wzorze lOb, w których to wzorach Ri i Rg maja znaczenie wyzej podane. Najkorzyst¬ niejszym sposobem jest redukcja cynkiem w sro¬ dowisku rozcienczonego kwasu octowego lub chlor¬ kiem cynawym w mieszaninie kwasów octowego i solnego, przebiegajaca w temperaturze otoczenia.Jako srodowisko reakcji stosowac mozna kwas octo¬ wy lub jego mieszaniny z organicznymi rozpusz¬ czalnikami, takimi, jak dioksan lub nizsze alko¬ hole.Wyjsciowe pochodne 3-amino-4-fenylofuroksanu o wzorze ogólnym lOa mozna otrzymywac w prosty sposób, na przyklad przez utlenianie pochodnych l-amino-2-fenyloglioksymu podstawionych w pier¬ scieniu benzenowym grupami Rx i Rj. Jako srodki utleniajace stosowac mozna chlorowce, na przy¬ klad chlor lub brom oraz roztwory zelazicyjanku potasowego. Odpowiednie pochodne 3-amino-4-fe- nylofuroksanu mozna takze wytwarzac dzialajac na fenyloglioksym podstawiony w pierscieniu benze¬ nowym grupami Rj i R2 amoniakiem i zelazicyjan- kiem potasowym.Otrzymane pochodne 3-amino-4-fenylofuroksanu o wzorze ogólnym lOa przeprowadza sie w ich izomery o wzorze ogólnym lOb dzialaniem podwyz¬ szonej temperatury lub promieni ultrafioletowych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako substancje farmakologicznie czynne doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo.Dzienna dawka wynosi 50—6000 mg.Preparaty farmakologiczne do stosowania doust¬ nego powinny zawierac najlepiej 60—90% zwiazku o wzorze ogólnym 1. W celu ich otrzymania sub¬ stancje czynna miesza sie ze stalymi sproszkowa¬ nymi nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; skrobia, taka jak skrobia ziemnia¬ czana, kukurydziana lub amylopektyna, sproszko¬ wanym blaszencem lub pulpa cytrusowa; pochod¬ nymi celulozy lub zelatyna i ewentualnie srodkami poslizgowymi, takimi jak stearyniany magnezu i wapnia lub glikol polietylenowy o odpowiednim ciezarze czasteczkowym (do wyrobu tabletek i dra¬ zetek). Tabletki i drazetki powleka sie na przy¬ klad stezonymi roztworami cukru, zawierajacym ewentualnie dodatki gumy arabskiej, talku i dwu¬ tlenku tytanu lub roztworami lakierów w latwo- lotnych organicznych rozpuszczalnikach albo mie¬ szaninach rozpuszczalników. Polewy moga byc takze barwione, na przyklad w celu znaczenia róznych dawek substancji czynnej.Formami uzytkowymi leków do stosowania do- odbytniczego sa czopki, w sklad których wcho¬ dzi substancja czynna i substancje' pomocnicze.Odpowiednimi substancjami pomocniczymi sa na- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6066 7 turalne lub syntetyczne trójglicerydy, na przy¬ klad maslo kakaowe lub glikole polietylenowe, na przyklad produkt znany pod nazwa handlowa Car- bowax, o odpowiednim ciezarze czasteczkowym al¬ bo tez wyzsze alkohole tluszczowe.Preparaty do stosowania pozajelitowego powin¬ ny zawierac najlepiej 1—10 procent substancji czynnej, wode oraz srodki ulatwiajace rozpusz¬ czanie lub emulgatory. Jako srodki ulatwiajace rozpuszczanie lub emulgatory moga byc stosowane na przyklad glikol propylenowy; benzoesan sodo¬ wy lub sole sodowe kwasów hydroksybenzoesowych; rozpuszczalne w wodzie sole kwasów zólciowych, ta¬ kie jak dehydrocholan sodowy, dezoksycholan mor- foliny, cholan etanoloaminy, fosfatyd inozynowy; oleiste preparaty lecytynowe, ewentualnie z dodat¬ kiem czesciowo zestryfikowanych glicerydów wyz¬ szych kwasów tluszczowych, takich jak jedno- i dwuoleinian gliceryny i ich pochodnych polioksyety- lenowych. Szczególnie dogodna do zdyspergowania postacia leku jest preparat zawierajacy 1—5 pro¬ cent substancji czynnej i 10—25 procent pochodnej polioksyetylenowej kwasu rycynolowego lub jej glicerydu, na przyklad produktu znanego pod naz¬ wa handlowa Cremophor EL(R).Preparaty farmakologiczne w postaci tabletek wytwarzac mozna w sposób nastepujacy: Miesza sie 50,000 kg 3-amino-4-(3,4-ksylilo)-fu- razanu z 2,000 kg wysuszonej skrobii ziemniacza¬ nej. Otrzymana mase zwilza sie roztworem 1,200 kg kwasu stearynowego w 4 1 etanolu i miesza w cia¬ gu 15 minut, po czym dodaje sie roztwór zawie¬ rajacy 1,200 kg zelatyny w 16 1 wody destylowa¬ nej i calosc ugniata w ciagu 20 minut. Odpowied¬ nio zwilzona mase przepuszcza sie przez sito o 25 oczkach na 1 cm2, a nastepnie suszy. Suchy gra¬ nulat przesiewa sie stosujac sito o 60 oczkach na 1 cm2 i miesza w ciagu godziny z 4,000 kg skrobii ziemniaczanej, 1,200 kg talku i 0,400 kg pochodnej sodowej karboksymetylocelulozy. Uzyskana mase tabletkuje sie, uzyskujac 100 000 tabletek po 600 mg, z których kazda zawiera 500 mg substancji aktyw¬ nej.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 i nie opisanych dotad w literaturze pólpro¬ duktów stosowanych w ich syntezie ilustruja poni¬ zej podane przyklady, które nie ograniczaja za¬ kresu wynalazku.Przyklad I. Do roztworu 11,6 g sodu w 230 ml bezwodnego etanolu dodaje sie kolejno 52,0 g azotynu butylowego i 75 g 3,4'-dwumetylo- acetofenonu, chlodzac calosc lodem. Po trzygodzin¬ nym utrzymywaniu w temperaturze lazni lodowej roztwór otrzymanej soli sodowej (3,4-ksylilo- glioksaldoksymu zastyga w postaci galaretowatej masy o, barwie czerwonobrunatnej, która pozosta¬ wia sie na dalsze 16 godzin w temperaturze oto¬ czenia. Odparowuje sie nastepnie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze lazni wynoszacej 30—40°C, a pozostalosc, po usunieciu etanolu, luguje sie trzykrotnie benzenem.Benzen odparowuje sie z uzyskanego roztworu pod zmniejszonym cisnieniem, a do pozostalosci dodaje sie 600 ml wody. Powstaly metny roztwór zadaje sie eterem w celu usuniecia nierozpuszczal- 604 8 nych, czerwonobrunatnych substancji zywicznych.Warstwe wodna oddziela sie i dodaje sie do niej ostroznie 103 g wodorotlenku potasowego i 103 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Z otrzymanego 5 roztworu oddestylowuje sie resztki rozpuszczone¬ go eteru, a pozostalosc ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu 2,5 godzin, po czym chlodzi sie ja.Wytracone krysztaly odfiltrowuje sie, przemywa wToda, suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tem- 10 peraturze 40° C, a nastepnie przekrystalizowuje z mieszaniny izopropanolu z chlorkiem metylenu uzyskujac czysty 3-amino-4-(3,4-ksylilo)-furazan o temperaturze topnienia 111—113°C.Przyklad II. Do roztworu 2,13 g sodu w 50 ml bezwodnego etanolu dodaje sie kolejno 10,0 g azytonu butylowego i 13,0 g (2,6-ksylilo)-acetoni- trylu. Otrzymany jasnozólty roztwór utrzymuje sie w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, w cia¬ gu 24 godzin, a nastepnie odparowuje do sucha pod 20 . . .,. . zmniejszonym cisnieniem, ogrzewajac na lazni o temperaturze 40°C. Po usunieciu resztek etanolu z pozostalosci rozpuszcza sie ja w 50 ml benzenu, a nastepnie odparowuje sie benzen pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Uzyskana sól sodowa oksymu 25 (2,6-ksylilo)-glioksylonitrylu o postaci oleistej, roz¬ puszcza sie w 150 ml wody. Roztwór wodny prze¬ mywa sie dwukrotnie eterem, a do oddzielonej warstwy wodnej dodaje sie ostroznie 19,0 g wo¬ dorotlenku potasowego i 19,0 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy.Otrzymany roztwór ogrzewa sie do wrzenia; resztki rozpuszczonego eteru odparowuje sie, a po¬ zostalosc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2,5 godzin. Oleisty produkt krzepnie po oziebie¬ niu. Krysztaly odfiltrowuje sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z mieszaniny cyklo¬ heksanu i eteru naftowego, uzyskujac 3-amino-4- -(2,6-ksylilo)-furazan o temperaturze topnienia 40 65—66°C.Przyklad III. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie I, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 45 a) z 2/-metyloacetofenonu i azytonu butylowego otrzymuje sie w reakcji przebiegajacej w obecno¬ sci etanolanu sodowego sól sodowa (o-tolilo)-glio- ksaldoksymu, który w reakcji z hydroksyloamina tworzy 3-amino-4-(o-tolilo)-furazan o temperatu- 50 rze topnienia 86—88°C (po krystalizacji z miesza¬ niny benzenu z cykloheksanem). b) z 3'-metyloacetofenonu otrzymuje sie sól so¬ dowa (m-tolilo)-glioksaldoksymu, która przeprowa¬ dza sie nastepnie w 3-amino-4-(m-tolilo)-furazan 55 o temperaturze topnienia 76—77°C.Przyklad IV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie II, wytwarza sie nastepujace zwiazki: a) z o-toliloacetonitrylu, azotynu butylowego 60 i etanolanu sodowego wytwarza sie sól sodowa oksymu (o-tolilo)-glioksylonitrylu, która z hydro¬ ksyloamina tworzy 3-amino-4-(o-tolilo)-furazan o temperaturze topnienia 86—88° C (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z cykloheksanem). 65 b) z m-toliloacetonitrylu wytwarza sie sól sodo- \9 66 604 10 wa oksymu (m-tolilo)-glioksylonitrylu, która prze¬ prowadza sie nastepnie w 3-amino-4-(m-tolilo)- -furazan o temperaturze topnienia 76—77°C. c) z (o-etylofenylo)-acetonitrylu [patrz B. Van Zanten i in., Rec. trav. chim. 79, 1211 (1960)] wy¬ twarza sie sól sodowa oksymu (o-etylofenylo)-glio- ksylonitrylu, która przeprowadza sie nastepnie w 3-amino-4-(o-etylofenylo)-furazan o temperaturze 55—56°C (po krystalizacji z mieszaniny benzenu z benzyna).Przyklad V. Rozpuszcza sie 0,1 g izomeru a(3,4-ksylilo)-amino-glioksymu w 5 ml 2 n roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego. Uzyskany roztwór o- grzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia i utrzymuje w tym stanie w ciagu 1,5 godziny.Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, a nastepnie ekstrahuje eterem. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy, po czym odparowuje sie rozpusz¬ czalnik. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, uzyskujac 3-amino-4-(3,4-ksy- lilo)-furazan o temperaturze topnienia 111—114°C.Reakcja zamkniecia pierscienia zajsc moze takze pod dzialaniem tlenochlorku fosforu. W procesie takim otrzymuje sie jednakze mieszanine, z któ¬ rej wydzielenie produktu jest trudne.Przyklad VI. Sporzadza sie zawiesine 0,35 g a-(3,4-ksylilo)-a-benzoilo-|3-benzoiloaminoglioksymu w 10 ml 20% wodnego roztworu lugu sodowego, która ogrzewa sie na lazni wodnej w temperatu¬ rze okolo 80°C, przy mieszaniu, w ciagu 5—10 mi¬ nut. Produkt wyplywa poczatkowo na powierzch¬ nie roztworu, pózniej jednak tworzy zawiesine.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej ekstrahuje sie z niej produkt eterem. Warstwe organiczna suszy sie, saczy, a nastepnie odparowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z izopropanolu, uzyskujac czysty 3-amino-4-(3,4- -ksylilo)-furazan o temperaturze topnienia 109— 112°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy.Rozpuszcza sie 0,58 g izomeru a-(3,4-ksylilo)-ami- noglioksymu w mieszaninie 10 ml czystego dioksa¬ nu i 1,35 g kolidyny, a nastepnie dodaje sie w temperaturze otoczenia 1,57 g chlorku benzoilu i calosc pozostawia na 4 godziny. Mieszanine po¬ reakcyjna rozciencza sie woda i dodaje chlorofor¬ mu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, su¬ szy siarczanem sodowym, saczy i odparowuje roz¬ puszczalnik. Surowy dwubenzoesan przekrystalizo¬ wuje sie z acetonu i benzenu, uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 196—198°C.Przyklad VII. Sporzadza sie zawiesine 0,5 g «-(3,4-ksylilo)-a-acetylo-B-acetyloaminoglioksymu w 10 ml 20% wodnego roztworu lugu sodowego. Za¬ wiesine te utrzymuje sde w stanie wrzenia, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 0,5 godziny. Substancje krystaliczne przechodza przy tym w postac oleista.Po ochlodzeniu oleisty produkt tworzy krysztaly.Produkt ekstrahuje sie eterem, warstwe organicz¬ na przemywa sie woda, suszy siarczynem sodowym i odparowuje z niej rozpuszczalnik. Uzyskuje sie 3-amino-4-(3,4-ksylilo)-furazan o temperaturze top¬ nienia 111—113°C.Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w sposób nastepujacy: Roztwór 72 g surowej soli sodowej (3,4-ksylilo)- -glioksalaldoksymu [M. Furukawa, T. Ueda, Chem.Pharm. Buli (Tokio) 8, 867 (1960)] w 200 ml mie¬ szaniny wody z lodem zadaje sie 300 ml alkoholu i 27,0 g chlorowodorku hydroksyloaminy. Otrzyma¬ na zawiesine miesza sie w ciagu okolo 12 godzin, a nastepnie odbarwia sie powstaly roztwór weglem aktywnym. Alkohol odparowuje sie, a pozostalosc rozciencza sie woda. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy, a nastepnie dodaje 100 ml chloroformu. Otrzymana zawiesine ' ogrze¬ wa sie do wrzenia i utrzymuje w tym stanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Po ochlodze¬ niu odsacza sie produkt, który nastepnie przemy¬ wa sie mala iloscia zimnego chloroformu. Otrzy¬ muje sie (3,4-ksylilo)-glioksym w postaci bezbar¬ wnych krysztalów o temperaturze topnienia 164 —165°C.Do zawiesiny 18,5 g (3,4-ksylilo)-glioksymu w 160 ml bezwodnego eteru dodaje sie roztwór spo¬ rzadzony z 9,6 g cieklego czterotlenku azotu (N204) i 50 ml bezwodnego eteru. Uzyskany roztwór mie¬ sza sie w ciagu 10 minut chlodzac go w lazni lodowej, a nastepnie w ciagu dalszych 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha. Pozostalosc przemywa sie mala iloscia eteru, uzyskujac tlenek oksymu (3,4-ksylilo)-glioksy- lonitrylu o temperaturze topnienia 77—78°C.Roztwór 8,8 g tlenku oksymu (3,4-ksylilo)-glioksy- lonitrylu w 330 ml eteru schladza sie do tempe¬ ratury 0—5°C i, utrzymujac te temperature, dodaje sie w ciagu 10 minut, przy mieszaniu, 11,3 ml ste¬ zonego wodnego roztworu amoniaku. Otrzymana zawiesine o zóltawym zabarwieniu miesza sie w temperaturze otoczenia w ciagu 16 godzin, a na¬ stepnie dodaje sie, chlodzac calosc woda z lodem. 6 n wodnego roztworu kwasu solnego. Kwasna warstwe wodna oddziela sie, przemywa ja eterem, oczyszcza dodajac niewielka ilosc wegla aktywne¬ go i saczy. Bezbarwny przesacz zobojetnia sie sta¬ rannie wodoroweglanem sodowym. Wytracony krystaliczny, bezbarwny produkt odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Uzyskuje sie niemal bez¬ barwny i praktycznie czysty izomer a-(3,4-ksylilo)- -aminoglioksymu o temperaturze topnienia 152— 154°C.Sporzadza sie zawiesine 1 g a-(3,4-ksylilo)-ami- noglioksymu w 10 ml bezwodnika octowego i mie¬ sza sie ja w temperaturze otoczenia w ciagu 2 go¬ dzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie nastepnie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z izo¬ propanolu. Uzyskuje sie a-(3,4-ksylilo)-a-acetylo- -fi-acetamidoglioksym o temperaturze topnienia 159—161°C.Przyklad VIII. 100 mg N-[4-(o-tolilo)-fura- zan-3-ylo]-acetamidu rozpuszcza sie w 1 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodowego i ogrzewa calosc w temperaturze 80°C w ciagu 30 minut. Produkt wytraca sie w postaci oleistych kropli, krystali- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60X" 66 604 li zujacych po ochlodzeniu do temperatury 0°C. Krysz¬ taly odsacza sie, przemywa woda i suszy. Po prze- krystalizowaniu z mieszaniny benzenu z cyklohek¬ sanem uzyskuje sie 3-amino-4-(o-tolilo)-furazan o temperaturze topnienia 86—88°C.Stosowany w procesie N-[4-(o-tolilo)-furazan-3- -ylo]-acetamid wytwarza sie w sposób nastepu¬ jacy.Mieszanine 75 g bromku o-metylofenacylu i 64 g acetamidu ogrzewa sie powoli na lazni grzejnej do temperatury 170°C, a nastepnie rozpoczyna sie przepuszczanie amoniaku przez stopiona mieszani¬ ne, niewielkim strumieniem. Po uplywie 6 godzin mieszanine wylewa sie na 300 g rozdrobnionego lodu i calosc ekstrahuje chlorkiem metylenu. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa ja woda i ekstrahuje 1 litrem 1 n roztworu kwasu solnego.Kwasny ekstrakt wodny odbarwia sie weglem ak¬ tywnym, a nastepnie alkalizuje stezonym roztwo¬ rem amoniaku. Wytracony 2-metylo-4-(o-tolilo)- -imidazol odsacza sie, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny kwasu octowego z cykloheksanem.Do ochlodzonego lodem roztworu 4,1 g metalicz¬ nego sodu w 95 ml bezwodnego alkoholu dodaje sie 21,1 g azotynu butylowego i 36 g 2-metylo-4- -(o-tolilo)-imidazolu. Otrzymany roztwór utrzymuje sie w temperaturze lazni lodowej w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie w temperaturze otoczenia w cia¬ gu 5 dni.Calosc wlewa sie nastepnie do roztworu sporza¬ dzonego z 20 ml 2 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i 1 1 wody, a otrzymana zawiesine ekstra¬ huje sie trzykrotnie eterem. Przez odparowanie rozpuszczalnika z warstwy organicznej odzyskuje sie 29 g nie przereagowanej substancji wyjsciowej.Do warstwy wodnej dodaje sie wegla aktywnego, calosc saczy sie, a przesacz zobojetnia strumieniem dwutlenku wegla. Wytracony produkt barwy bru¬ natnej odsacza sie, suszy, a nastepnie oczyszcza przez krótkie ogrzewanie w temperaturze wrzenia z chlorkiem metylenu. Uzyskuje sie 6,7 g 2-mety- lo-4-nitrozo-5-(o-tolilo)-imidazolu barwy zielonej.Sporzadza sie zawiesine 2 g otrzymanej w opi¬ sany wyzej sposób pochodnej nitrozowej w 15 ml etanolu i dodaje do niej roztwór 1,5 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 6 ml wody. Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w temperaturze 90°C w ciagu 5 minut, w wyniku czego pochodna nitro- zowa przechodzi do roztworu. Roztwór o barwie brunatnej zateza sie, a nastepnie ekstrahuje ete¬ rem. Z warstwy organicznej odzyskuje sie 1,6 g surowego produktu, z którego przez wielokrotna krystalizacje z metanolu otrzymuje sie czysty 3-acetyloamino-4-(o-tolilo-furazan.Przyklad IX. Sporzadza sie zawiesine 0,5 g 2-metylo-4-nitrozo-5-(o-tolilo)-imidazolu w 4 ml etanolu i dodaje do niej roztwór 0,3 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 2 ml wody. Mieszanine Ogrzewa sie na lazni wodnej w temperaturze 90°C w ciagu 5 minut, w wyniku czego pochodna nitro- zowa przechodzi do roztworu. Do roztworu tego (o barwie brunatnej) dodaje sie 0,3 ml stezonego wodnego roztworu kwasu solnego, a nastepnie ca¬ losc ogrzewa do wrzenia i utrzymuje w tym sta- 12 nie, pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1 godziny.Po ochlodzeniu odparowuje sie alkohol, a do pozo¬ stalosci dodaje sie wody i ekstrahuje eterem.Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy 5 siarczanem sodowym, odbarwia weglem aktyw¬ nym, suszy i wreszcie odparowuje sie z niej roz¬ puszczalnik. Krystaliczna pozostalosc przekrystali¬ zowuje sie z izopropanolu, uzyskujac 3-amino-4- -(o-tolilo)-furazan o temperaturze topnienia 86— io 88 C.Przyklad X. Do roztworu 550 mg (3 mili- mole) 3-amino-4-)o-tolilo)-furazanu w 50 ml kwa¬ su octowego dodaje sie roztwór 4,5 ml SnCl2 w 15 mieszaninie kwasów octowego i solnego (sporza¬ dzony wedlug Ber. 50, 1539 (1917). Calosc utrzy¬ muje sie w temperaturze 20°C w ciagu 48 go¬ dzin, a nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik.Do pozostalosci dodaje sie, chlodzac ja lodem, 20 25 ml 5 n roztworu wodorotlenku sodowego, a na¬ stepnie ekstrahuje sie mieszanine dwukrotnie 100 ml porcjami eteru. Warstwe eterowa suszy sie nad weglanem potasowym i odparowuje rozpuszczalnik.Pozostalosc samorzutnie krystalizuje. Otrzymany 25 3-amino-4-(o-tolilo)-furazan topnieje w temperatu¬ rze 86—88°C. Zgodnie z wynikami analizy prze¬ prowadzonej metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej, zwiazek ten jest identyczny z opisanym w przykladzie III a). 30 Wyjsciowy 3-amino-4-)o-tolilo)-furoksan wytwa¬ rza sie w sposób nastepujacy: Do chlodzonego lodem roztworu 28,7 g azotynu butylowego w 760 ml 1 n etanolowego roztworu etanolanu sodowego dodaje sie sukcesywnie, przy 35 intensywnym mieszaniu, 34 g (0,25 mola) (o-tolilo)- -acetonitrylu. Wydzielajace sie cieplo reakcji powo¬ duje wzrost temperatury mieszaniny do 40°C. Ca¬ losc miesza sie nastepnie w temperaturze otocze¬ nia w ciagu 1 godziny, po czym saczy, a przesacz 40 odparowuje do sucha. Osad pozostaly na saczku oraz sucha pozostalosc po odparowaniu rozpusz¬ czalnika rozpuszcza sie w 200 ml mieszaniny wody z lodem i przemywa eterem. Wodny roztwór za¬ kwasza sie 2 n roztworem kwasu solnego. Wytra- 45 eony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy.Po przekrystalizowaniu go z chloroformu uzyskuje sie z 95% wydajnoscia surowy oksym (o-tolilo)- -glioksylonitrylu.Do mieszaniny 50 ml wody i 20 ml metanolu 50 dodaje sie 1,75 g (10 milimoli) otrzymanego w opi¬ sany wyzej sposób oksymu (o-tolilo)-glioksymoni- trylu, 3,5 g (50 milimoli) hydroksyloaminy i 4,2 g (40 milimoli) wodoroweglanu sodowego. Calosc ogrzewa sie utrzymujac temperature 60°C w ciagu 55 4 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc ekstrahuje 2- krotnie 100 ml porcja¬ mi eteru. Roztwór eterowy przemywa sie, suszy nad siarczanem magnezowym, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowuje sie 60 z chloroformu, uzyskujac z 75% wydajnoscia suro¬ wy l-amino-2-(o-tolilo)-a-glioksym. 9,3 g (48 mole) l-amino-2-(-o-tolilo)-«-glioksymu rozpuszcza sie w 100 ml schlodzonego do tempera¬ tury okolo 0°C 2 n roztworu kwasu siarkowego. 65 Do otrzymanego roztworu dodaje sie przy inten-66 604 13 sywnym mieszaniu 220 ml 2 molowego roztworu wody bromowej. Wypada przy tym zólty mazisty osad, który: po dodaniu 100 ml cykloheksanu i 5 minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia, odsacza sie. Osad przemywa sie woda, a nastepnie rozpuszcza w 250 ml benzenu. Roztwór benzenowy suszy sie nad siarczanem magnezowym, a nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z czterochlorku wegla, uzys¬ kujac z 50% wydajnoscia 3-amino-4-(o-tolilo)-fu- roksan o temperaturze topnienia 121°C.Przyklad XI. Roztwór 600 mg (3 milimole) 3-amino-4-(3,4-ksylilo)-furoksanu w 30 ml miesza¬ niny kwasu octowego z dioksanem (1:1) miesza sie z 650 mg (10 milimoli) pylu cynkowego w tempe¬ raturze 20°C, w ciagu 18 godzin. Mieszanine po¬ reakcyjna saczy sie, a osad przemywa sie dioksa¬ nem. Z przesaczu odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc przekrystalizowuje sie z benzenu, uzyskujac z 65% wydajnoscia 3-amino-4-(3,4-ksy- lilo)-furazan o temperaturze topnienia 112—114°C.Zgodnie z wynikami analizy przeprowadzonej me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej i analizy widma w podczerwieni zwiazek ten jest identycz¬ ny z otrzymywanym w sposób opisany w przy¬ kladzie I.Wyjsciowy 3-amino-4-(3,4-ksylilo)-furoksan wy¬ twarza sie w sposób nastepujacy. 19,2 g (0,1 mola) mieszaniny izomerów a- i B-(3,4- -ksylilo)-glioksymu (patrz przyklad VII) rozpuszcza sie w 200 ml stezonego wodnego roztworu amo¬ niaku. Chlodzac lodem i mieszajac dodaje sie na¬ stepnie roztwór 32 g (0,4 mola) zelazicyjanku po¬ tasowego w 500 ml wody. Calosc miesza w ciagu dalszych 15 minut, po czym saczy. Osad przemywa sie zimna woda i niewielka iloscia benzenu. Po krystalizacji z 500 ml chloroformu uzyskuje sie z 45% wydajnoscia czysty 3-amino-4-(3,4-ksylilo)- -furoksan o temperaturze topnienia 121°C. Przez 2-godzinne utrzymywanie w stanie wrzenia w roz¬ tworze toluenowym lub przez stopienie mozna prze¬ prowadzic ten zwiazek w jego izomer 4-amino-3- -3,4-ksylilo)-furoksan o temperaturze topnienia 111°C, a ten zredukowac nastepnie do 3-amino-4- -(3,4-ksylilo)-furazanu. 14 PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 10 25 30 45 1. Sposób wytwarzania pochodnych furazanu o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza wodór lub nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza nizsza grupe alkilowa podstawiona w pozycji o- lub m-, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, lub zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym RL i R2 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w posta¬ ci soli metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji z 2 równowaznikami molowymi hydroksyloaminy.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, *w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a Xi, X2 i X3 oznaczaja wodór lub reszte acylowa kwa¬ su organicznego, a zwlaszcza kwasu karboksylo- wego, poddaje sie cyklizacji i ewentualnie równo¬ czesnej hydrolizie.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym Rt i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a X8' oznacza reszte acylowa kwasu organicznego, a zwlaszcza kwasu karboksylowego lub rodnik wy¬ wodzacy sie z jednofunkcyjnej pochodnej kwasu weglowego, poddaje sie hydrolizie.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek nitrozowy o wzorze ogólnym 6, w którym Rt i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R3 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, poddaje sie reakcji z chlorowo¬ dorkiem hydroksyloaminy.

5. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym Rt i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, a R4 oznacza nizsza grupe alkilowa, ogrzewa sie do wrzenia w obecnosci mocnego kwasu mineral¬ nego.

6. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 9, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, pod¬ daje sie w znany sposób degradacji Hofmanna.

7. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym lOa lub wzo¬ rze lOb, w których to wzorach Rx i R2 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, poddaje sie w znany sposób redukcji. 1 r -NH, Wzór 2 Wzór 1KI. 12p, 9 R / R, ¦C—CN NOH Wzór 3 y^ R. R,' Nk ^N R,7 R,' nhx; Wzór 5 -NO C COOH NVN 66 604 R. MKP C07d 85/50 R. R C C—NH— X3 N N O—^ 0—X2 Wzór A R, R. NO C ^3 Wzór 6 n N0^-R4 I OH Wzor 7 0 -CONH, R, :\ Ri / Wztfr S 0 * ¦Nh, l0 (V/or /£g Vzor 9 R, R,' -Nf-L / 0 0 (V/or lOb Bltk zam. 3364/72 r. 195 igi. A-l Cena zl 10,— PL PL