PL66410B1 - - Google Patents

Description

Wedlug znanej metody miareczkowania jodome- trycznego na 0,01 g produktu zuzywa sie 15,1 ml 20 0,01 n roztworu jodu. a = +170° (c=l w chloro¬ formie) przy natychmiastowym odbarwieniu z czer¬ wieni; i 157° po 30 minutach.Analiza: N=ll,42%; S=5,3%.Produkt mozna przekrystalizowac z chloroformu jako srodowiska przez dodanie jego w ilosci równo¬ waznej ilosci eteru. W ten sposób otrzymuje sie jasne wielosciany.Przyklad II. 21,6 g kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego (o czystosci 98—100°/o) rozprowadza sie w formie zawiesiny w 70 ml wody destylowanej, (z której uprzednio usunieto dwutlenek wegla przez ogrzewanie do wrzenia i chlodzenie), po czym w temperaturze okolo 0°C, podczas energicznego mie¬ szania, dodaje kroplami, taka ilosc stezonego, wol¬ nego od weglanów roztworu wodorotlenku sodo¬ wego, która wystarcza do rozpuszczenia kwasu 6- -aminopenicylanowego. Wartosc pH nie moze byc wyzsza od 7,8 nawet chwilowo, przy czym zuzywa sie okolo 12,5 ml 8n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wartosc pH klarownego lekko tylko zabar¬ wionego roztworu wynosi 7,5—7,8. Bezwodnik mie¬ szany przygotowuje sie z 38,8 g soli potasowej kwasu N-(l-metylo-2-fenylokarbamoilo-winylo)- D-/-/-a/-aminofenylooctowego i chlorku kwasu dwu¬ etylooctowego w 200 ml acetonu. Przygotowany jak powyzej podano roztwór soli sodowej kwasu 6-a¬ minopenicylanowego wlewa sie szybko, utrzymujac temperature miedzy —40°C a —50°C, do acetono- 5 wego roztworu, zawierajacego bezwodnik mieszany.Jednoczesnie dodaje sie do mieszaniny 14 ml trój- etyloaminy i 15 ml acetonu. Temperatura podnosi sie do (—20) — (—25)°C. Roztwór miesza sie w dal¬ szym ciagu i przerywa chlodzenie. W ciagu 2 gó- 10 dzin temperatura mieszaniny dochodzi do (—2)— —0°C. Wartosc pH klarownej, prawie bezbarwnej mieszaniny reakcyjnej zawierajacej niewielka ilosc osadu wynosi okolo 6,5—7,0. Po dodaniu 100 ml n- butanolu, oddestylowuje sie aceton, w trakcie tega 15 mieszajac. Temperatura nie powinna przekroczyc 0°C. Po dodaniu 40 ml wody wlewa sie w ciagu 5 minut w temperaturze okolo —10°C, 50 ml 6n kwa¬ su solnego. Mieszanine miesza sie przez 25 minut w temperaturze —10°C i pH mieszaniny osiaga 26 wartosc 2—2,5. Przez dodawanie kroplami 8n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego podczas energicz¬ nego mieszania, doprowadza sie pH mieszaniny do 4,8—5. Podczas dodawania temperatura nie powin¬ na przekroczyc 0°C. Po dodaniu 150 ml chlorofor- 25 mu wolnego od alkoholu wytraca sie natychmiast w krystalicznej postaci kwas 6-D-/-/-a-aminofeny- loacetamidopenicylanowy. Mieszanine poddaje sie; mieszaniu trwajacemu 3 godziny w temperaturze 0°C, po czym osad odsacza sie za pomoca pompki 30 ssacej, pozostalosc przemywa na saczku woda, az do odmycia halogenu, nastepnie calkowicie odsysa, przemywa bezwodnym acetonem i suszy w tem¬ peraturze pokojowej pod próznia az do uzyskania stalego ciezaru. 35 w ten sposób otrzymuje sie snieznobialy kwas 6-D-/-/-a-aminofenyloacetamidopenicylanowy o temperaturze topnienia 203—204°C. Stosujac zna¬ ne miareczkowanie jodometryczne na 0,01 g pro¬ duktu zuzywa sie 21,4 ml 0,01 n roztworu jodu. 40 /a/ D20=+234 — 242° (c=0,25; w 0,1 n HCL) Po przesuszeniu produktu w temperaturze 60°C (3 mm Hg) w ciagu 3 godzin ubytek ciezaru wyno¬ si 12—13°/». Produkt calkowicie spelnia wymagania Rejestru Zwiazkowego. 45 Przyklad III. Otrzymywanie kwasu N-6-(D- -/-/-a-aminofenyloacetamido)-penicylanowego.Bezwodnik mieszany otrzymuje sie z 21 g soli po¬ tasowej kwasu N-(l-metylo-2-m-chlorofenylokar- bamoilo-winylo)-D-/-/-a-aminofenylooctowego i 6,72 50 g chlorku kwasu dwuetylooctowego w 100 ml aceto¬ nu, zgodnie z opisanym uprzednio postepowaniem.Do roztworu bezwodnika dodaje sie wodny roztwór 10,8 g soli sodowej kwasu 6-aminopenicylanowego w temperaturze —50°C. Jednoczesnie dodaje sie roztwór 2,75 g bezwodnego weglanu sodowego i 10 ml wody. Reakcje prowadzi sie jak opisano w przy¬ kladzie II, po czym do bezbarwnej, klarownej mieszaniny reakcyjnej (pH=6,5) wlewa sie w ciagu 5 minut 25 ml 6 n kwasu solnego. Podczas doda- 60 wania utrzymuje sie temperature okolo —10°C, przy czym chwilowo, wytraca sie osad, który po 5 minutach rozpuszcza sie. Po 30 minutach bez¬ wodna prawie bezbarwna mieszanine reakcyjna B5 ekstrahuje sie najpierw 15 ml chloroformu, a na-7 stepnie dwukrotnie, kazdorazowo po 100 ml chlo¬ roformu., Wartosc pH silnie kwasnego (pH=2—2,5) oddzielnego, wodnego roztworu doprowadza sie do 4,8 przez dodanie stezonego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego, energicznie mieszajac w temperatu¬ rze nie przekraczajacej 0°C. Mieszanine reakcyjna stanowiaca gesta mase krystaliczna miesza sie przez 3 godziny w lodowatej kapieli po czym produkt odsacza sie przy pomocy pompki ssacej i przemywa zimna, destylowana woda, az do odmycia halogen¬ ków. Wode usuwa sie przez przemycie produktu acetonem, po czym suszy go w temperaturze poko¬ jowej pod próznia az do osiagniecia stalego cieza¬ ru. W ten sposób otrzymuje sie 11,25 g snieznobia¬ lego kwasu 6-D-/-/-a-aminofenyloacetamidopenicy- lanowego o temperaturze topnienia 203—204°C (z rozkladem). (a)D20 = + 239—245° (c=0,25 w wodzie) Oznaczona zawartosc wody krystalicznej wynosi 13%. chloroformowego roztworu mozna odzyskac meta-chloroanilid kwasu acetylooctowgo i kwas dwuetylooctowy wzglednie bezwodnik uzywane przy otrzymywaniu soli potasowej. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania penicylin, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym 410 8 R oznacza nizsza grupe alkilowa, a Ri oznacza gru¬ pe aromatyczna, usuwa sie na drodze hydrolizy kwasowej grupe o wzorze 1, w którym R i Ri ma¬ ja wyzej podane znaczenie i o ile to pozadane, 5 otrzymane w ten sposób zwiazki przeprowadza sie w ich nietoksyczne sole.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ze zwiazków o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe alkilowa, a X oznacza atom wodoru, ¦° lub crTlorowca lub z ich soli usuwa sie grupe o wzorze ogólnym 3, w którym R i X maja wyzej podane znaczenie o ile to pozadane, otrzymane w ten sposób zwiazki przeprowadza sie w ich nieto¬ ksyczne sole. L5

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2 w ich optycznie czynnych postaciach.

4. Sposób wedlug zastrz .1—3, znamienny tym, ze kwas N-(l-metylo-2-feriylokarbamoilowinylo)-D- -/-/-a-aminofenyloacetylo-6-aminopenicylanowy lub jego sól traktuje sie kwasem solnym. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze 25 kwas N-(l-metylo-2-n-chlorofenylokarbamoilowi- nylo)-D-/-/-a-aminofenyloacetylo-6- aminopenicyla- nowy lub jego sól traktuje sie kwasem solnym.KI. 12p,4/01 6G 410 MKP C07d 99/16 R- C = CH- C - NH - R1 .0 Nzór f CH—CO-NH-CH —CH C\ *CH3 NH CO — N CH — COOH

5. .CH5 CH- C — NH- R1 I • ° Nzór 2 R —C —CH —CO —NHX a Nzór 3 CH - CO - NH - CH — CH C^ I | | I^CH5 NH CO H CH — COOH I R —C I CH — CO-NH. hlzór 4 \ / ^0 w I ^o ^-f" 1 CH ^0 X NH ±7 Nzór 5 PL PL