65771 KI. 12p, 2 Opublikowano: 20.VL1972 MKP C07d 27/56 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Pawel Nantka-Namirski, Zofia Ozdowska Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania 3,5-dwupodstawionych pochodnych 8-ben- zyloksy-3H-piryflazyno-[4,5-b]-indolonu-4 Przedmiotem wynalazku jest Isposób wytwarza¬ nia 3,5-dwupodstawionych pochodnych 8-'benzylo- ksy-3iH-pirydazyno-[4,5Jb]-indolonu-4 o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym oba podstawniki R sa jednakowe i oznaczaja gru¬ py aroilowe, grupy fenyloalkilowe, w których al¬ kil zawiera 1—5 atomów wegla, lufo grupy dwuai- kiloaminoalkilowe, w których alkile zwiazane z jednym atomem azotu zawieraja 1—5 atomów wegla, a alkil laczacy oba azoty zawiera 2—5 ato¬ mów wegla. Pochodne te sa zwiazkami nowymi nie opisanymi w literaturze i moga byc stosowane jako produkty posrednie w isyntezie zwiazków o dzialaniu leczniczym.Wedlug wynalazku 8-benzyiloksy-3iH-pirydazyno- [4,5nb]-indolon-4 poddaje sie dzialaniu halogenku aroilowego, halogenku fenyloalkilowego, w którym alkil zawiera 1:—5 atomów wegla, lub halogenku dwualkiloaminoalkiiLowego, w którym alkile zwia¬ zane z jednym atomem azotu zawieraja 1—5 ato¬ mów wegla, a alkil laczacy oba atomy azotu za¬ wiera 2—5 atomów wegla, w obecnosci srodków wiazacych kwasy, takich jak weglany metali al¬ kalicznych, np. weglanu sodowego lufo potasowe¬ go. Reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwod¬ nego dwualkiloamidu kwalsu alifatycznego lub ete¬ ru cyklicznego, takiego jak N/N-dwumetyloforma- mid, 'N,!N-dwue'tyloacetamid, dioksan lufo czterowo- dorofuran, w temperaturze podwyzszonej, korzyst- 10 25 30 nie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej.Z mieszaniny poreakcyjnej produkt wyodreb¬ nia sie przez rozcienczenie woda i odsaczenie, a nals'tepnie oczyszcza w ogólnie znany spoisófb, np. przez krystalizacje z rozpuszczalników organicz¬ nych, takich jak weglowodory aromatyczne.Przyklad I. 2,9 g (0,01 mola) 8-benzyloksy- -3H-pirydazyno [4,5-fo]-indolonu-4, 2 g bezwodne¬ go weglanu sodowego, 15 ml dwumetyloformamidu i 5 ml chlorku benzoilu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po oziebieniu wy¬ tracono woda 4,5 g (90% wydajnosci) surowego 8^benzyloksy-3-foenzoilo-3iH-pi'rydazyno- [4,5-b] -5- -benzoiloindolonu-4. Zwiazek po przekry stali zo- waniu z toluenu i przemyciu eterem naftowym wykazuje temperature topnienia 212—214°C. Czysty zwiazek jest prawie bezibarwny, rozpuszcza sie w toluenie, dioksanie, dwumetyloformamidzie, nie rozpuszcza sie w wodzie. Strukture zwiazku po¬ twierdzono spektrofotometrycznie w podczerwieni.Analiza dla wzoru C3iH21N^04: obliczono: 74,5% C; 4,4% H; 8,4% N otrzymano: 74,8% C; 4,3% H; 8,8% N Przyklad II. 2,9 g (0,01 mola) 8^benzyloksy- -3H-pirydazyno-[4,5^b]-indolonu-4% 2 g bezwodne¬ go weglanu sodowego, 4,5 ml chlorku benzylu i 15 ml dwumetyloformamidu ogrzewano w temoe- raturze warzenia w iciagu 1,5 godziny pod chlód - 65 77165T71 nica zwrotna. Po oziebieniu do temperatury po¬ kojowej, wytracono woda surowy 8-benzylloksy- -3-benzylo-3H-pirydazyno- [4,5-lb]-5- benzyloindo- lon-4. Otrzymano 4,2 g surowego produktu (90% wydajnosci), który ipo przekrystalizowaniu z tolue¬ nu i przemyciu eterem naftowym wykazuje tem¬ perature topnienia 139—il41°C. Czylsty zwiazek jest bezbarwny, krystaliczny (igly), rozpuszcza sie w toluenie, dioksanie, alkoholu, nierozpuiszcza sie w wodzie. Strukture zwiazku potwierdzono spek- trofotometrycznie w podczerwieni.Analiza dla wzoru C31H25N^o2: obliczono: 78,8Vo C; 5,3°/o H; 8,0% N otrzymano: 78,9% C; 5,3% H; 8,8% N Przyklad III. 2,9 g (0,01 mola) 84)enzyloksy- -3H-pirydazyno-[4,5-b]-indolonu-4, 2 g bezwodne¬ go weglanu sodowego, 5 ml /?-chloroetylobenzenu i 15 ml suchego dioksanu ogrzewano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po oziebieniu do temperatury pokojowej wytracono woda 8-benzyioksy-3-etylofenylo-3LH:- -pirydazyno-[4,5-b] -5-etylof enyloindolon-4. Otrzy¬ mano 4 g surowego zwiazku (80% wydajnosci), który po przekrystalizowaniu z toluenu i przemy¬ ciu eterem naftowym wykazuje temperature top¬ nienia 2O8^210°C. Czysty zwiazek jest bezbarwny, krystaliczny (igly), rozpuszcza sie w toluenie, dio¬ ksanie, alkoholu, nie rozpuszcza sie w wodzie.Strukture zwiazku potwierdzono spektrofotome- trycznie w podczerwieni.Analiza dla wzoru C^H^jC^: Obliczono: 79,2% C; 5,8%H; 8,4% N otrzymano: 79,7% C; 5,9% H; 8,9% N Przyklad IV. 2,9 g (0,01 mola) 8-benzyloksy- -3H-pirydazyno-/-[4,5-b]-indolonu-4, 4 g bezwod¬ nego weglanu sodowego, 15 ml dwumetyloforma- midu i 3,4 g (0,01 mola) chlorowodorku dwuetylo- amino-/?-chloroetanu ogrzewano w temlperaturze wrzenia .pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Po oziebieniu do temperatury pokojowej miesza¬ nine rozcienczono woda do 100 ml i nastepnie oziebiono do temperatury O^C. Wytracony 8-ben- 10 15 20 25 30 35 40 zyloksy-3/ ^-etylodwuetyioamino/ -3-H-jrilrydazyno [4,5-b] 5-//?-etylodwuetyloamino/indOlon-4 w po¬ staci zakrzeplego oleju odsaczono. Otrzymano 4,4 g (90% wydajnosci) surowego produktu, który 'po krystalizacji z toluenu i przemyciu eterem nafto¬ wym wykazuje temperature topnienia 146—148°C.Czysty zwiazek jest bezbarwny, krystaliczny (sluip- ki), rozpuszcza sie w toluenie, dioksanie, alkoholu, nie rozpuszcza sie w wodzie. Tworzy nietrwaly dwuchlorowodorek. Strukture zwiazku potwierdzo¬ no spektrofotometrycznie w podczerwieni.Analiza dla wzoru C2^H4oN^02- obliczono: 7(1,0% C; 8^1% H; 114,3% N otrzymano: 71,3% C; 8,4% C; 14,5% N PL PL PL