PL65021B1 - - Google Patents

Description

Opublikowano: 20.VH.1972 65021 KI. 12q,24 / Wspóltwórcy wynalazku: Aleksander Zamojski, Andrzej Konowal Wlasciciel patentu: Polska Akademia Nauk (Instytut Chemii Organicznej), War¬ szawa (Polska) Sposób wytwarzania racemicznych estrów kwasów (metylo-4-dezoksyheksopiranozydo)-uronowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ra¬ cemicznych estrów kwasów (metylo-4-dezoksyheksopira- nozydo)-uronowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik metylowy, R2 oznacza grupe alkanokar- boksylowa zawierajaca do czterech atomów wegla, R3 jest atomem wodoru lub grupa etylokarboksylowa.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku stanowia grupe pochodnych kwasów uronowych nie wy¬ stepujacych w przyrodzie. Zwiazki te sa znane i dotych¬ czas otrzymywano je na drodze hydrolizy poliuronianów lub przez uwodornienie katalityczne uronianu metylowe¬ go [(3-metylo-A4,5-D-galaktopiranozydu]. Otrzymane tym sposobem pochodne stanowily mieszanine diastereoizo- merów, która trudno bylo rozdzielic na poszczególne izomery stosujac znane metody rozdzialu.Celem wynalazku bylo opracowanie syntezy estrów kwasów (metylo 4-dezoksyheksopiranozydo)-uronowych, która stanowi jeden z etapów pelnej syntezy 4-dezoksy- monosacharydów, a te z kolei przez zmiany chemiczne umozliwiaja otrzymywanie zwiazków 4,6-dwudezoksy- monosacharydów, bedacych skladnikami niektórych an¬ tybiotyków typu glikozydów, takich jak chalkomycyna, lankamycyna, metymycyna, erytromycyna i inne.Stwierdzono, ze otrzymuje sie zwiazki 01 wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, jezeli estry kwasów 2-metoksy-5,6-dwuhydro-a-piranokarboksy- lowe-6 o wzorze ogólnym 2 w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydroksylacji od¬ czynnikiem Milasa t.j. bezwodnym roztworem 6,3 % nad¬ tlenku wodoru i katalitycznych ilosci czterotlenku osmu 10 20 25 30 w Ill-rzed.. butanolu. W przypadku zastosowania do re¬ akcji hydroksylacji izomeru trans zwiazku o wzorze 2, otrzymuje sie estry kwasów (metylo 4-dezoksy-a-DL-lik- soheksopiranozyduuronowych, zas w przypadku uzycia mieszaniny izomerów cis trans otrzymuje sie mieszanine estrów kwasów (metylo 4-dezoksy-DL-heksopiranozydo)- uronowych o konfiguracji a-likso oraz |3-rybo, przy czym mieszanine te ewentualnie rozdziela sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie zas R3 oznacza wodór mozna otrzy¬ mywac za pomoca odmiany sposobu wedlug wynalazku, która polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a R3 oznacza wo¬ dór, poddaje sie epoksydacji nadkwasami w rozpuszczal¬ nikach chlorowcoalkanowych, w wyniku czego otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2 maja wyzej podane znaczenie a R3 oznacza wodór, a na¬ stepnie zwiazki te hydrolizuje sie badz w srodowisku kwasnym badz zasadowym. W zaleznosci od srodowiska hydrolizy i rodzaju zastosowanego diastereoizomeru zwiazku o wzorze 3 otrzymuje sie rozmaite diastereoizo- rnery estrów kwasów (metylo 4-dezoksyheksopiranozy- do)-uronowych.W przypadku stosowania do hydrolizy w srodowisku kwasnym izomeru a-DL-rybo zwiazku o wzorze 3 otrzy¬ muje sie izomer a-ksylo zwiazku o wzorze 1, zas w sro¬ dowisku zasadowym ten sam izomer zwiazku o wzorze 3 daje mieszanine izomerów a-ksylo i a-arabino zwiazku o wzorze 1. Jesli hydrolizuje sie izomer a-DL-likso 6502165021 zwiazku o wzorze 3, to niezaleznie od rodzaju srodowi¬ ska otrzymuje sie izomer a-DL-arabino zwiazku o wzo¬ rze 1. Natomiast w przypadku poddawania hydrolizy izomeru p-DL-rybo zwiazku o wzorze 3 otrzymuje sie izomer 0-DL-ksylo zwiazku o wzorze 1. W trakcie hy¬ drolizy ulega czesciowemu zmydleniu grupa estrowa do grupy karboksylowej.Sposób wedlug wynalazku blizej charakteryzuja przy¬ klady, które ^ie ograniczaja jednak zakresu wynalazku.Przyklad I. Do kolby zaopatrzonej w chlodnice zwrotna oraz mieszadlo wprowadzono 2 g estru etylo¬ wego kwasu 2-metoksy-5,6-dwuhydro-a-piranodwukarbo- ksylowego-6,6, 25 ml 6,3 % nadtlenku wodoru w Ill-rzed. butanolu oraz 2,5 ml Jll-rzed. butanolu z 27 mg cztero¬ tlenku osmu. Calosc mieszano przez 24 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, rio czym odparowano rozpuszczal¬ nik i otrzymano 1,49 g (66%) estru etylowego kwasu (nietylo-4-dezoksy- 6-etylokarboksylo- DL-likso-heksapi- iranozydo)-uronowego w postaci bezbarwnego gestego syropu. Analiza elementarna dla C12H20O8 ciezar cza¬ steczkowy 292,2 Obliczono Otrzymano % C 49,31, % C 49,08, % H 6,90 % H 6,70.Pochodna acetylowa tego zwiazku t.j. ester etylowy kwasu (metylo 2,3-dwu-0-acetylo-4-dezoksy-6-etylokarbo- ksylo-DL-liksoheksopiranozydo)-uTonowego wrze w tem¬ peraturze 175—180°C/0,5, zas pochodna benzoilowa te¬ go zwiazku t.j. ester etylowy kwasu (metylo 2,3-dwuben- zoilo-4-dezoksy- 6-etylokartoksylo- DL-liksoheksopirano- zydo)-uronowego krystalizowany z absolutnego metano¬ lu topi sie w temperaturze 130—131°C.Przyklad II. Do kolby zaopatrzonej w chlodnice zwrotna oraz mieszadlo wprowadzono 5 g estru metylo¬ wego kwasu trans 2-metoksy-5,6-dwuhydro-a-piranokar- boksylowego-6 i dodano 1 ml Ill-rzed-butanolu z 28 mg czterotlenku osmu i 50 ml 6,3% nadtlenku wodoru w Ill-rzed-butanolu. Calosc mieszano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 5 dni. Nastepnie odparowano rozpu¬ szczalnik i otrzymano 5,35 g (90%) estru metylowego kwasu (metylo 4-dezoksy-a- DL-liksoheksopiranozydo)- uronowego w postaci gestego syropu o temperaturze wrzenia 120°C (0,15).Pochodna acetylowa tego zwiazku t.j. ester metylowy kwasu (metylo 2,3-dwu-0-acetylo-4-dezoksy-a-DL-likso- heksopiranozydo)-uronowego wrze w temperaturze 130°C/0,3.Przyklad III. Do kolby zaopatrzonej w chlodnice zwrotna oraz mieszadlo wprowadzono 1,06 g estru me¬ tylowego kwasu 2-metoksy-5,6-dwuhydro-a-piranokarko- ksylowego-6 o zawartosci 60% izomeru cis i 40% izo¬ meru trans. Nastepnie dodano 2 ml Ill-rzed-butanolu z 14 mg czterotlenku osmu oraz 23 ml 6,3% nadtlenku wodoru w Ill-rzed-butanolu. Calosc mieszano w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 36 godzin, przy czym postep reakcji kontrolowano za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej w ukladzie chloroform-aceton 1:1. Nastep¬ nie odpedzano rozpuszczalnik i otrzymano 1,18 g estru metylowego kwasu (metylo 4-dezoksy-DL-heksopirano- zydo)-uronowego o konfiguracji p-rybo i a-likso w po¬ staci gestego syropu, który poddano chromatografii na 40 g silikazelu w ukladzie chloroform — aceton 6 :4 w celu rozdzielania izomerów.Otrzymano nastepujace frakcje: 0,317 g izomeru p-ry- bo (frakcja A), 0,074 g izomeru p-rybo i a-likso (frak¬ cja B), 0,239 g izomeru a-likso (frakcja C). Po rozdzie¬ leniu ogólem otrzymano 0,63 g co stanowi 50% wydaj- 5 nosci. Frakcje A poddano redukcji deuterkiem litowo- glinowym w czterowodorofuranie w wyniku czego otrzy¬ mano metylo 4-dezoksy-|3-DL-ryboheksopiranozyd jako syrop, zas z frakcji C po redukcji wodorkiem litowo-gli- nowym w czterowodorofuranie otrzymano metylo 4-de- 10 zoksy-a-DL-liksoheksopiranozyd o temperaturze topnie¬ nia 145—146°C (z absolutnego metanolu).Przyklad IV. Do kolby wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo wprowadzono 5 g estru metylowego kwasu 2-metoksy- 5,6-dwuhydro-a-piranokarboksylowe- 15 go-6 o zawartosci 5% izomeru cis i 95% izomeru trans.Nastepnie dodano 5,5 g 90% kwasu m-chloronadbenzo- esowego rozpuszczonego w 75 ml chloroformu i oalosc pozostawiono w temperaturze pokojowej, przy czym kontrolowano przebieg reakcji za pomoca chromatogra- 20 fii cienkowarstwowej w ukladzie heksan-octan etylu 6 : 4.Po uplywie 48 godzin odsaczono osad, przesacz przemy¬ to 10% wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i woda a nastepnie suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym oddestylowano rozpuszczalnik i otrzy- 25 mano 4,38 g estru metylowego kwasu (metylo 2,3-anhy- dro-4-dezoksy-DL-heksopiranozydo)-uranowego w posta¬ ci bezbarwnego oleju. Otrzymany ester poddano chro¬ matografii kolumnowej na 170 g silikazelu w ukladzie heksan-octan etylu 7 : 3 w celu rozdzielenia izomerów. 30 Otrzymano nastepujace frakcje: 0,086 g izomeru p-ry- bo (frakcja A), 0,100 g izomerów p-rybo i a-likso (frak¬ cja A + B), 2.400 g izomeru a-likso (frakcja B), 0,052 g izomerów a-likso i a-rybo (frakcja B + C) i 1,150 g izo¬ meru a-rybo (frakcja C). Po rozdzieleniu ogólem otrzy¬ mano 3,788 g co stanowi 86% wydajnosci.Analiza frakcji A, izomer p-rybo dla C8H12O5 ciezar czasteczkowy 188,18 temperatura wrzenia 90—92°C/0,15, 35 40 obliczono % C 51,06 % H 6,43 otrzymano % C 51,32 % H 6,61 Widmo NMR w (CDCI3) 8 ppm: H-l 4,75 singlet Analiza frakcji B, izomer a-likso dla C8H12O5 ciezar 45 czasteczkowy 188,18 temperatura wrzenia 90—95°C/015 50 55 % C 51,06 % H 6,43 % C 51,15 % H 6,53. obliczono otrzymano Widmo NMR w (CDCI3) 8 ppm : IM 4,95 singlet.Analiza frakcji C, izomer a^rybo dla C8H12O5, ciezar czasteczkowy 188,18 temperatura wrzenia 110—115°C/0,2, obliczono % C 51,06 % H 6,43 otrzymano % C 50,85 % H 6,44.Widmo NMR w (CDCI3) 8 ppm: H-l 5,00 dublet (Jif2 = 2,9 Hz). 60 Przyklady. Do kolby wyposazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo wprowadzono 0,5 g estru butylo- wego kwasu 2-metoksy- 5,6-dwuhydro^piranokarboksylo- wego-6, który stanowil mieszanine skladajaca sie z 45% izomeru cis i 55% izomeru trans. Nastepnie dodano 65 0,46 g kwasu m-chloronadbenzoesowego 90%-owego, ca-65021 losc rozpuszczono w 10 ml chloroformu i pozostawiono na 40 godzin w temperaturze pokojowej. Dalej postepo¬ wano jak w przykladzie IV.Otrzymany w postaci oleju ester butylowy kwasu (me- tylo-2,3-anhydro-4-dezoksyhekso)-uronowego chromato- grafowano na zelu krzemionkowym ukladem ligroina (80—100°)-ester w stosunku 7:3. Uzyskano trzy frakcje: 0,198 g izomeru p-rybo (frakcja A) co stanowi 45,5% wydajnosci teoretycznej, 0,132 g izomeru a-likso (frak¬ cja B) co stanowi 30,3% wydajnosci teoretycznej oraz 0,105 g izomeru a-rybo (frakcja C) co stanowi 24,2% wydajnosci teoretycznej. Laczna wydajnosc wynosi 0,435 (81%). Izomer |3-rybo wrze w temperaturze lazni po¬ wietrznej 120—125°C/0,1 mm Hg. Izomer a-likso wrze w temperaturze 120—130°C/0,1 mm Hg (laznia powietrzna) zas izomer a-rybo wrze w temperaturze 130—135°C /0,1 mm Hg (laznia powietrzna).Analiza dla wzoru sumarycznego CnHisOs, ciezar czasteczkowy 230,25, Obliczono: Znaleziono: dla |3-rybo dla a-likso dla a-rybo 57,38% C 57,39% C 57,15% C 57,32% C 7,88% H 8,05% H 7,91% H 8,13% H PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania racemicznych estrów kwasów (metykM-dezoksyheksopiranozydoJ^uronowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik metylowy, R2 10 15 20 25 30 oznacza grupe alkanokarboksylowa zawierajaca do czte¬ rech atomów wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe etylokarboksylowa, znamienny tym, ze estry kwasów 2-metoksy- 5,6-dwuhydro-a- piranokarboksylowych-6 o wzorze 2, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie hydroksylacji odczynnikiem Mila- sa, przy czym w przypadku zastosowania izomeru trans zwiazku o wzorze 2 otrzymuje sie estry kwasów (mety- lo-4-dezoksy-a-DL-liksoheksopiranozydo)-uronowych, zas w przypadku uzycia mieszaniny izomerów cis trans otrzymuje sie mieszanine estrów kwasów (metylo 4-dezo- ksy-DL-heksopiranozydo)-uronowych o konfiguracji a-li¬ kso i p-rybo, które ewentualnie rozdziela sie za pomoca chromatografii kolumnowej. 2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1 w przypadku gdy we wzorze 1 Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie zas R3 oznacza atom wodoru, znamienna tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a R3 oznacza atom wodoru poddaje sie epo- ksydacji nadkwasami w rozpuszczalnikach chlorowcoal- kanowych otrzymujac zwiazek o wzorze 3, w którym Rt, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek ten poddaje sie hydrolizie badz w srodowisku kwasnym badz zasadowym, przy czym stosujac do reakcji izomer a-DL-rybo otrzymuje sie izomer a-ksylo zwiazku o wzo¬ rze 1 badz mieszanine izomerów a-ksylo i a-arabino zwiazku o wzorze 1, w przypadku stosowania izomeru a-DL-likso otrzymuje sie izomer a-DL-arabino zwiazku o wzorze 1, natomiast w przypadku stosowania izomeru P-DL-rybo otrzymuje sie izomer P-DL-ksylo zwiazku o wzorze

1. »A V HO 0R< r^ OR1 Wzórl Wzór2 o* oki WzórJ PL PL