PL64874B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 28.X.1966 l(P 117 116) 29.X.1965 Szwajcaria 15.X.1972 64874 KI. 12p,4/01 MKP C07d 91/16 CZYTELNIA Patentowego httty tmwuplHij Miimj Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych azyn tiazolidynodionów-2,4 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych azyn tiazolidynodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy zawierajacy najwyzej 6 atomów weg¬ la, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rod¬ niki alkilowe.Zwiazki te posiadaja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, zwlaszcza z pomyslnym wynikiem te¬ rapeutycznym hamuja wzrost nowotworów i dzia¬ laja przeciwwirusowo. Dzialanie hamujace wzrost nowotworów stwierdzono w badaniu na zwierze¬ tach przez podanie podskórne i doustne w przy¬ padku sarkomy Yoshida i w przypadku raka Wal¬ kera u szczura, a dzialanie przeciwwirusowe przez zastosowanie podskórne i doustne w przypadku wirusa SK Columbia. Badania na zwierzetach przeprowadzono ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 dajacymi zastosowac sie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo jako substancje czynne do leczenia nowotworów jak i chorób wirusowych jak na przyklad encephalitis i encephalomyelitis.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 Ri oznacza ko¬ rzystnie atom wodoru albo rodnik metylowy, ety¬ lowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izo-- butylowy, n-pentylowy, izopentylowy, n-heksylo- wy, allilowy, 1-metyloallilowy, 2-metyloallilowy, 2-butenylowy, 3-butenylowy, 2-pentylowy, 3-mety- lo-2-butenylowy, 2-heksenylowy albo 2,3-dwume- 2 tylo-2-butenylowy, natomiast R2 oznacza korzyst¬ nie jeden z wyzej wymienionych rodników alke- nylowych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania azyn 5 tiazolidynodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub dwuzasadowa sól, zwlaszcza sól me¬ talu alkalicznego tautomerycznej odmiany 2,5-dwu- io tiodwumocznika o ogólnym wzorze 2, poddaje sie reakcji w podwyzszonej temperaturze z podwójna iloscia molowa reaktywnego a-estru kwasu a-hy- droksyalkilowego o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, lub z podwójna iloscia 15 molowa funkcyjnej pochodnej grupy karboksylo¬ wej tego estru, albo tez otrzymany in situ zwiazek o ojgólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, lub funkcyjne po¬ chodne jednej lub obu grup karboksyIowyeh tego 20 zwiazku, lub ich odmiany tautomeryczne poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 4 prze¬ ksztalca sie latwo bez dodatkowych srodków kon- densujacych w substancje koncowe o ogólnym 25 wzorze 1, mozna wiec równiez bezposrednio, to jest bez wyodrebniania zwiazku o ogólnym wzorze lub jego pochodnej funkcyjnej, poddac w podwyz¬ szonej temperaturze zwiazek o ogólnym wzorze 2 lub dwuzasadowa sól jego odmiany teutomerycz- 30 nej, reakcji z co najmniej podwójna iloscia mo- 648743 Iowa reaktywnego a-estru kwasu a-hydroksyalki- lowego o ogólnym wzorze 3 lub z co najmniej podwójna iloscia molowa funkcyjnej pochodnej grupy karboksylowej tego estru, otrzymujac zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy sól zwiazku o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie na przyklad in situ przez dodanie do srodowiska reakcji zasady lub soli slabego kwasu, na przyklad octanu sodo¬ wego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodo¬ wisku nizszego alkanolu, jak etanol, propanol lub butanol w temperaturze 50—150°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Jako reak¬ tywne a-estry kwasów a-hydroksyalkilowych sto¬ suje sie na przyklad estry kwasów chlorowcowodo¬ rowych i estry kwasu sulfonowego, zwlaszcza ester kwasu arylenosulfonowego i ester kwasu metano- sulfonowego, to znaczy nizsze kwasy 2-chlorowco-, 2-arylenosulfonyloksy- i metanosulfonyloksyalka- nokarboksylowe. Jako funkcyjne pochodne grup karboksylowych tych reaktywnych a-estrów stosu¬ je sie na przyklad anilidy lub nizsze estry alkilowe, to znaczy anilidy nizszego kwasu 2-chlorowco-, 2-arylenosulfonyloksy- i 2-metanosulfonyloksyalka- nokarboksylowego, lub tez odpowiadajace estry.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 i 3 sa znane lub wytwarza sie je analogicznie do zna¬ nych zwiazków.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku wy¬ twarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, zwlaszcza w przypadku gdy rodniki R3 i R4 sa rózne, pod¬ dajac zamiast 2,5-dwutiodwumocznika o ogólnym wzorze 2 tiosemikarbazon o ogólnym wzorze 5 al¬ bo 6, w których to wzorach Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, lub sól odmiany tautome- rycznej tych zwiazków w podwyzszonej tempera¬ turze reakcji z co najmniej równomolowa iloscia wyzej omawianej pochodnej kwasu a-hydroksyal- kilowego o ogólnym wzorze 3. Reakcje prowadzi sie w ten sam sposób jak przy zastosowaniu 2,5- -dwutiodwumocznika.Stosowane jako substancje wyjsciowe tiosemi- karbazony o ogólnym wzorze 5 i 6 otrzymuje sie na przyklad przez reakcje rodaniny ewentualnie podstawionej w polozeniu 3 i/lub 5 odpowiednio do definicji przez R2 lub Ri i/lub R4 lub R3 z 3-tiosemikarbazydami podstawionymi w polozeniu 4 przez Bi lub tez R2. Zamiast rodanin niepodsta- wionych w polozeniu 3 stosuje sie takze ich reak¬ tywne pochodne, to znaczy pochodne funkcyjne tautomerycznych zwiazków merkapto, jak na przy¬ klad nizsze 2-(alkoksykarbonylometylotio)-2-tiazoli- nony-4 i 2-(alkoksykarbonylometylotio)-5-alkilo-2- -tiazolinony-4.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ma to samo znaczenie co R2, a R3 — to samo zna¬ czenie co R4, otrzymuje sie, jezeli rodanine o ogól¬ nym wzorze 7, w którym R2 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z pólmolowa iloscia soli hydrazyny. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia skladników reakcji w sro¬ dowisku odpowiedniego, nizszego alkanolu, jak eta¬ nol lub butanol. 64874 4 ' ' . -, Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Rx nie oznacza atomu wodoru, wytwarza sie, jesli azyne o ogólnym wzorze 8, w którym Ri, R3 5 i R4 maja znacznie wyzej podane, a R'2 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane dla R2 — przy czym jednak co najmniej jeden z symboli ^ i R'2 oznacza atom wodoru — poddaje sie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas*-albo z reak- 10 tywnym estrem alkoholu o wzorze R2—OH, w któ¬ rym R2 ma znaczenie wyzej podane, i to co naj¬ mniej z podwójna iloscia molowa tego estru w przypadku kiedy we wzorze 8 oba symbole Ri i R'2 oznaczaja atom wodoru, lub tez z co najmniej 15 równomolowa iloscia tego estru w przypadku,.kie¬ dy we wzorze 8 tylko jeden z obu symboli Rx i R'2 oznacza atom wodoru, albo poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia reaktywnego estru alkoholu o wzorze R'i—OH, w którym R'i 20 ma znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, podane dla Ri, przy czym w zwiazku o wzorze 8 Rx ozna¬ cza wówczas atom wodoru.Jako srodki wiazace kwas stosuje sie na przy¬ klad zwiazki metali alkalicznych, jak wodorotle- 25 nek sodowy albo wodorotlenek potasowy, amidek sodowy, wodorek sodowy albo wodorek litowy.Reakcje prowadzi sie w srodowisku organicznych rozpuszczalników, jak benzen, toluen, dwumetylo- formamid lub przy uzyciu wodorotlenków metali 30 alkalicznych takze w srodowisku nizszych alkanoli, jak etanol, korzystnie w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako reaktywne estry nizszych alkanoli i alkenoli stosuje sie na przyklad ich ha- 35 logenki, zwlaszcza bromki, jodki i chlorki, oraz estry kwasu sulfonowego, jak na przyklad ester kwasu metanosulfonowego i ester kwasu p-tolue- nosulfonowego, ponadto latwo dostepne estry kwa¬ su siarkowego, jak siarczan metylu i siarczan 40 etylu.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze 8, w którym Rx oznacza atom wo¬ doru, otrzymuje sie wedlug pierwszego i drugie¬ go sposobu stosowanego do wytwarzania zwiazków 45 o ogólnym wzorze 1. Analogicznie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 8, w którym R'2 oznacza atom wodoru, natomiast zwiazki o wzorze 8, w którym Rx i R'2 oznaczaja atomy wodoru otrzymuje sie analogicznie do wszystkich trzech uprzednio poda- 50 nych sposobów stosowanych do wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1.Azyny tiazolidynodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, sa sub¬ stancjami slabo kwasnymi, które daja sie prze- 55 ksztalcac na przyklad w sole sodowe, potasowe lub w sole litowe lub tez w sole z organicznymi zasadami, jak etyloamina, dwumetyloamina, dwu- etyloamina, dwuetyloaminoetanol, aminoetanol, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, etylenodwu- 60 amina albo morfolina. Wymienione azyny rozpusz¬ cza sie na przyklad w roztworach wodnych za¬ sadowych substancji nieorganicznych, jak wodo¬ rotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, weglan sodowy albo weglan potasowy. 65 Dzienne dawki azyn tiazolidynodionów-2,4 i ich64874 5 soli dopuszczalnych farmakologicznie, stosowane w terapii chorób wirusowych i nowotworów, dla do¬ roslych osób wynosza 10—1-000 mg i w tym zakre¬ sie przy stosowaniu pozajelitowym sa zwykle niz¬ sze od dawek stosowanych doustnie.Wymienione dawki dzienne podaje sie w postaci jednostek znormalizowanych 5—250 mg substancji czynnej, jednak mozna je równiez stosowac w postaci dawek nieznormalizowanych, jak syropy, preparaty do rozpylania, aerozole, pudry i mascie.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu. Temperatury podano w stopniach Cel¬ sjusza.Przyklad I. 20,4 g (0,1 mola) 1-(metyloaUilo)- -2,5-dwutiodwumocznika(N-t(l-metyloaUilo)- tiokar- bamoilo]-N'-tiokarbamoilohydrazyny) (temperatura topnienia 179^181°C), 20,8 g (0,22 mola) kwasu chlorooctowego i 20 g bezwodnego octanu sodo¬ wego ogrzewa sie w 100 ml etanolu w ciagu 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ochladza sie potem do temperatury -0°C, bialy osad odsacza sie i przemywa duza iloscia wody. Otrzy¬ mana 2,2'-azyna 2,4-tiazolidynodionu i 3-(l-metylo- allilo)-2,4-tiazolidynodionu topi sie po dwukrotnym przekrystalizowaniu z acetonu/heksanu w tempe¬ raturze 191—il92°C.W podobny sposób wytwarza sie: 2,2'-azyne 2,4-tiazolidynodionu i 3-allilo-2,4-tiazo- lidynodionu, temperatura topnienia 241—242°C; 2,2'-azyne 3-etylo-2,4-taazolidynodionu i 3-allilo-2,4- -tiazolidynodionu, temperatura topnienia 196— 197°C; 2,2'-azyne 3-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(lnme- tyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnie¬ nia 148-^149°C; 2,2'-azyne 3-alhlo-2,4-tiazolidynodionu, temperatu¬ ra topnienia 210-^211°C; 2,2'-azyne 3-(l-metyloaUilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 157—158°C; 2,2'-azyne 2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-butenylo)-2,4- -tiazolidynodionu, temperatura topnienia 262— 263°C; 2,2'-azyne 2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-metyloallilo)- -2,4-tiazolidyniodionu, temperatura topnienia 225— 227°C; 2,2'-azyne 3-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2nme- tyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnie¬ nia 182—183°C; 2,2'-azyne 3-(2-metyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 194—195°C; 2,2'-azyne 2,4-tiazolidynodionu i 3-(l-metylo-2-bu- tenylo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 160—162°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa 1-(1-me¬ tyloallilo)-2,5-dwutiodwumocznik otrzymuje sie na¬ stepujaco: 46 g (0,5 mola) tiosemikarbazydu, 62 g (0,55 mola) izotiocyjanianu 1-metyloallilu (przygo¬ towanego wedlug O. Mumma i H. Richtera — Ber. 73, 852 1940) i 2000 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin. Mieszanine reakcyjna oziebia sie potem do temperatury 0°C i wykrystalizowany l-(l-metyloallilo)-2,5-dwutio- dwumocznik odsacza, przemywa etanolem i suszy. 6 Przyklad II. 30,6 g (0,15 mola) l-allilo-6-me- tylo-2,5-dwutiodwumocznika, (temperatura topnie¬ nia 193—194°C, wytworzonego analogicznie jak wyjsciowy dwumocznik w przykladzie I) i 51 g- (0,3 5 mola) chloroacetanilidu ogrzewa sie w 2000 ml eta¬ nolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 14 godzin.Przy ochladzaniu krystalizuje z klarownego roz¬ tworu 2,2'-azyna 3-aliMlo-2,4-tiazolidynodionu i 3* -metylo-2,4-tiazolidynodionu, która przekrystalizo- 10 wana z etanolu wykazuje temperature topnienia 186^187°C.Przyklad III. 20,4 g (0,1 mola) l-(l-metylo- allilo)-2,5-.dwutiodwumocznika (patrz przyklad- I), 33,6 g (0,22 mola) kwasu 2-bromo-n-propionowego 15 i 40 g bezwodnego octanu sodowego ogrzewa sie w 200 iml etanolu w ciagu 25 godzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej sól sodowa odsacza sie, przesacz silnie zagesz¬ cza przy uzyciu strumieniowej wodnej pompy 20 ssacej i ostroznie dodaje wody. Z roztworu w tem¬ peraturze 0°C krystalizuje 2,2'-azyna 5-metylo-2,4- -tiazolidynodionu i 5-metylo-3-(l-metyloallilo)-2,4- -tiazolidynodionu, która po trzykrotnym przekry¬ stalizowaniu z ukladu aceton/heksan topi sie w 25 temperaturze 137^138°C.W analogiczny slposób wytworzono: 2,2'-azyne 5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-allilo- -5-metylo-2,4-tiazolidyinodionu, temperatura top¬ nienia 144—145°C; 30 2,2'-azyne 3-aUilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3,5 -dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 167^171°C; 2,2'-azyne 3-etylo-5Hmetylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura 35 topnienia 112^113°C; 2,2'-azyme 3,5^dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu i 5-metylo-3 - (1 - metyloaUilo) - 2,4 - tiazolidynodionu, temperatura topnienia 94—95°C; 2,2'-azyne 3-etylo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 40 5 -metylo- 3 -(1-metyloaUilo)- 2,4 -tiazolidynodionu, temperatura topnienia 92—93°C; 2,2'-azyne 3K2-butenylo)-5-metylo-2,4-tiazolidyno- dionu i 5-metyio-2,4^tiazolidynodionu, temperatura topnienia 131—132°C; 45 2,2'-azyne 3j(2-butenylo)-5-metylo-2,4-tiazolidyno¬ dionu i 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu, tem¬ peratura topnienia 164—165°C; 2,2'-azyne 3-etylo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-butenylo)-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu, tern- 50 peratura topienia 90—91 °C; 2,2'azyne 5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 5-metylo- -3 -(2 -metyloaUilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatu- ra topnienia 132^133°C; 2,2'-azyne 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu i 55 5-metylo- 3 -(2 - metyloaUilo) - 2,4 - tiazolidynodionu, temperatura topnienia 158—159°C; 2,2'-azyne 3-etylo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 5-metylo- 3- (2 - metyloaUilo) - 2,4 - tiazolidynodionu, temperatura topnienia 121—122°C; go 2,2'-azyne 5-metylo-2,4-tiazoUdynodionu i 5-mety- lo-3-(1-metylo - 2i - butenylo) - 2,4 - tiazolidynodionu, temperatura topnienia 162—164°C; 2,2'-azyne 3r5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu i 5- -metylo-3-(l-metylo- 2-butenylo)-2,4-tiazolidynodio- 65 nu, temperatura topnienia 101—102°C;64874 8 Przyklad IV. 2,2'-azyne 5-etylo-2,4-tiazolidy- nodionu i 5-etylo-3-(l-metyloalHlo)-2,4-1iazolidyno- dionu o temperaturze topnienia 117—118°C otrzy¬ muje sie analogicznie jak w przykladzie III, wy¬ chodzac z 20,4 g (0,1 mola) l-(l-metyloallilo)-2,5- -dwutiodwumocznika, 36,8 g (0,22 mola) kwasu 2-bromo-n-maslowego i 40 g bezwodnego octanu sodowego.W anologiczny sposób otrzymuje sie: 2,2'-azyne 5-etylo-2,4-tiazolidynodionu i 5-etylo-3- -(2-butenylo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 136—137°C; 2,2'-azyne 5-etylo-2,4-tiazoli- dynodionu i 5-etylo-3-(2-metyloallilo)-2,4-tiazolidy¬ nodionu, temperatura topnienia 124—126°C.Przyklad V. 2,2'-azyne 5-n-butylo-2,4-tiazoli- dynodionu i 3-(2-butenylo)-5-n-butylo-2,4-tiazolidy- nodionu o temperaturze topnienia 137—138°C otrzymuje sie anologicznie jak w przykladzie III, wychodzac z 20,4 g (0,1 mola) 1-(2-butenylo)-2,5- -dwutiodwumocznika, 43,0 g (0,22 mola) kwasu 2-bromo-n-kapronowego i 40 g bezwodnego octanu sodowego.W anologiczny sposób wytwarza sie: 2,2'-azyne 5-n-butylo-2,4-tiazolidynodionu i 5-n- -butylo-3-(1-metyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, tem¬ peratura topnienia 93—95°C.Przyklad VI. a) 2,3 g (0,01 mola) 2-allilo-2,4- -tiazolidynodiono-2-tiosemikarbazonu (otrzymywa¬ nie podano nizej), 1,04 g (0,11 mola) kwasu chlo¬ rooctowego i 2 g bezwodnego octanu sodowego ogrzewa sie w 10 ml etanolu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie w wyparce obrotowej pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 45°C do okolo 6 ml i wylewa na 20 g lodu. Wytracona 2,2'-azyna 3-allilo-2,4-tiazolidynodionu i 2,4-tiazolidynodionu po dwukrotnym przekrystalizowaniu z chlorofor¬ mu/heksanu wykazuje temperature topnienia 240—241°C. b) Stosowany jako substancja wyjsciowa 3-alli- lo-2,4-tiazolidynodiono-2-tiosemikarbazon otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 1,73 g (0,01 mola) 3-alli- lorodaniny, 0,91 g (0,01 mola) tiosemikarbazydu i 2 g bezwodnego octanu potasowego ogrzewa sie w 15 ml etanolu w ciagu 24 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie w wyparce obrotowej pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 45°C do okolo 8 ml i wylewa na 30 g lodu. Wytracony 3-allilo-2,4-tia- zolidynodiono-2-tiosemikarbazon odsacza sie na nuczy, przemywa 10 ml chlodnego metanolu i bez dalszego oczyszczania poddaje dalszej reakcji.W analogiczny sposób jak w przykladzie VI a) z 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodiono-2-(4-alki- lo-3-tiosemikarbazonu) otrzymuje sie 2,2'-azyne 3-allilo-2,4-tiazolidynodionu i 3,5-dwumetylo-2,4- -tiazolidynodionu, temperatura topnienia 164— 166°C; z 3-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2- (4-allilo-3-tiose- mikarbazonu) otrzymuje sie 2,2'-azyne 3-allilo-5- -metylo-2,4-tiazolidynodionu i 2-metylo-2,4-tiazoli- dyno,dionu, temperatura topnienia 166—167°C; z 3-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2-[4-(2-metyloallilo) -3-tiosemikarbazonu] otrzymuje sie 2,2'-azyne 3- -metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-metyloallilo)-5- -metylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnie¬ nia 154°C; z 3-allilo-2,4-tiazolidynodiono-2-[4-(2-metyloallilo)- -3-tiosemikarbazonu] otrzymuje sie 2,2'-azyne 3-al- 5 lilo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-metyloallilo)-2,4-tia¬ zolidynodionu, temperatura topnienia 172°C; z 3-allilo-2,4-tiazolidynodiono-2-[4- (2-metyloallilo) - -3-tiosemikarbazonu] otrzymuje sie 2,2'-azyne 3,5- -dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-metyloalli- 10 lo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 174—175°C; z 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2-(4-mety- lo)-3-tiosemikarbazonu otrzymuje sie 2,2'-azyne 3-allilo-5'-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-metylo- 15 -2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 166— 167°C; z 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2-[4- (2-me¬ tyloallilo)-3-tiosemikarbazonu] otrzymuje sie 2,2'- azyne 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2- 20 metyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura top¬ nienia 178—179°C; z 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2- (4-allilo- -3-tiosemikarbazonu) otrzymuje sie 2,2'-azyne 3- -allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-allilo-2,4- 25 -tiazolidynodionu, temperatura topnienia 162°C; z 3- (2-metyloallilo)-5-metylo-2,4-tiazolidynodiono- -2-(4-metylo-3-tiosemikarbazonu) otrzymuje sie 2,2'-azyne 3-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-me¬ tyloallilo) -5-metylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatu- 30 ra topnienia 154°C.W analogiczny sposób jak w przykladzie VI b) wytwarza sie nastepujace substancje wyjsciowe: 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodiono-2-(4-allilo-3 - tio- semikarbazon), temperatura topnienia 115—116°C; 35 3-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2-(4-allilo - 3 - tiosemi- karbazon), temperatura topnienia 166—167°C; 3-metylo-2,4 - tiazolidynodiono - 2-[4-(2-metyloallilo) - -3-tiosemikarbazon], temperatura topnienia 134— 135°C; 40 3-allilo-2,4-tiazolidynodiono -2 - [4-(2-metyloallilo)-3- -tiosemikarbazon], temperatura topnienia 106,5— 108°C; 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodiono-2-[4 - (2 - metylo- allilo)-3-tiosemikarbazon], temperatura topnienia 45 130—131°C; 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2-[4 - metyloal- lilo)-3-tiosemikarbazon], temperatura topnienia 79—81°C; 3-allilo-5-metylo-2,4 - tiazolidynodiono -2-[4-(2-mety¬ loallilo)-3-tiosemikarbazon], temperatura topnienia 67—69°C; 3-allilo-5 - metylo-2,4-tiazolidynodiono - 2-(4-allilo-3- -tiosemikarbazon), temperatura topnienia 106— 3J 108°C; 3-allilo-2,4-tiazolidynodiono-2-tiosemikarbazon, tem¬ peratura topnienia 187°C, i 3-(2-metyloallilo)-5 - metylo-2,4 - tiazolidynodiono-2- -(4-metylo-3-tiosemikarbazon), temperatura topnie- 60 nia 115°C.Przyklad VII. 1,73 g (0,01 mola) 3-alliloroda- niny, 0,54 g (0,011 mola) wodzianu hydrazyny, 2 ml kwasu octowego lodowatego i 10 ml glikolu trójetylenowego ogrzewa sie w temperaturze 65 120°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu wytracona i \64874 9 2,2'-azyne 3-allilo-2,4-tiazolidynodionu odsacza sie na nuczy, przemywa 10 ml zimnego metanolu i przekrystalizowuje z chloroformu/heksanu, tem¬ peratura topnienia 210—211°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2,2'-azyne 3-(2-butanylo)-2,4-tiazolidynodionu, tem¬ peratura topnienia 194°C.Przyklad VIII. 2,54 g (0,01 mola) 2,2'-azyny 2,4-tiazolidynodionu, (rozklad w temperaturze oko¬ lo 300°C) [otrzymanej wedlug C. Frerichsa i P.Forstera, Ann. 371, 257 (1909)] przeprowadza sie w stan zawiesiny w 15 ml absolutnego dwumetylofor- mamidu i mieszajac dodaje w temperaturze 15—20°C, 0,46 g (0,02 mola) wodorku sodowego.Po zakonczeniu wywiazywania sie wodoru wkrap- la sie 3 g bromku krotylu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20—25°C w ciagu1 12 godzin i w temperaturze 80°C w ciagu 15 minut.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie na 50 g lodu, wytracona 2,2'-azyne 3-(2-butenyló -2,4-tiazolidynodionu odsacza sie na nuczy, prze¬ mywa 10 ml zimnego metanolu i przekrystalizo¬ wuje z chloroformu/heksanu, temperatura topnie¬ nia 194°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2,2'-azyne 3-(4-outenylo)-5-metylo-2,4-tiazolidyno- dionu, temperatura topnienia 97°C, 2,2'-azyne 3-(2-metyloallilo)-5-metylo-2,4-tiazolidy- nodionu, temperatura topnienia 148°C, 2,2'-azyne 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-allilo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnie¬ nia 162°C, 2,2'-azyne 3-(2-metyloallilo)-5-metylo-2,4-tiazolidy- nodionu i 3-(2-mtyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 143°C.Stosowana jako substancja wyjsciowa 2,2'-azyne 2,4-tiazolidynodionu i 5-metylo-2,4-tiazolidynodionu wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie VI, temperatura topnienia 302—304°C.Przyklad IX. 2,84 g (0,01 mola) 2,2'-azyny 3-(2-metyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu i 2,4 tiazoli- dynodionu (patrz przyklad I) przeprowadza sie w stan zawiesiny w 15 ml absolutnego dwumetylo- formamidu i mieszajac dodaje w temperaturze 15—20°C 0,23 g (0,01 mola) wodorku sodowego. Po zakonczeniu wywiazywania sie wodorku wkrapla sie 1,84 g (0,011 mola) jodku allilu i calosc miesza w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, i w ciagu 10 minut w temperaturze 80°C. Po ochlodze¬ niu mieszanine reakcyjna wylewa sie na 50 g lo¬ du, wytracona 2,2'-azyne 3-allilo-2,4-tiazolidynodio- nu i 3-(2-metyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu odsacza na nuczy, przemywa 10 ml zimnego metanolu i przekrystalizowuje z chloroformu/heksanu, tem¬ peratura topnienia 172°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2,2'-azyne 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 5- -metylo-3-(1-metyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu, tem¬ peratura topnienia 95°C, 2,2'-azyne 3-(4-butenylo)-5-metylo-2,4-tiazolidyno- 10 dionu i 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu, tempe¬ ratura topnienia 108°C. PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych azyn tiazolidy- nodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Bi oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawieraja¬ cy najwyzej 6 atomów wegla, rodnik alkenylowy o 3—6 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkenylowy 10 o 3—6 atomach wegla, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, znamienny tym, ze 2,5-dwutlodwumocznik o ogólnym wzorze 2, w którym Rl i R2 maja znaczenie wyzej podane, lub dwuzasadowa sól tautomerycznej odmiany te- 15 go zwiazku poddaje sie reakcji w podwyzszonej temperaturze z co najmniej podwójna iloscia mo¬ lowa - reaktywnego a-estru kwasu a-hydroksyalki- lowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, lub z co najmniej pod- 20 wojna iloscia molowa funkcyjnej pochodnej gru¬ py karboksylowej tego estru, albo tez otrzymany in situ zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, 1. R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, lub funkcyjne pochodne jednej lub obu grup karbo- 25 ksylowych tego zwiazku, lub ich odmiany tauto- meryczne poddaje sie reakcji zamkniecia pierscie¬ nia.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze tiosemikarbazon o ogólnym wzorze 5 lub 30 6, w których to wzorach Ri, R2, R3 i R4 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1, lub sól odmiany tauto¬ merycznej tego zwiazku poddaje sie reakcji w podwyzszonej temperaturze z co najmniej równo- molowa iloscia okreslonej w zastrz. 1 pochodnej 35 nizszego kwasu a-hydraksyalkilowego o ogólnym wzorze 4.

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze rodanine o ogólnym wzorze 7, w którym R2 i R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje 40 sie reakcji z pólmolowa iloscia soli hydrazyny.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze azyne o ogólnym wzorze 8, w którym Ri, R3 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1 a R'2 oznacza wodór lub ma znaczenie podane dla R2, 45 przy czym co najmniej jeden z symboli Ri i R'2 oznacza wodór, poddaje sie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas albo z reaktywnym estrem zwiazku o wzorze R2-OH, w którym R2 ma zna¬ czenie wyzej podane, i to z co najmniej podwójna 50 iloscia molowa tego estru w przypadku kiedy we wzorze 8 oba symbole Ri i R'2 oznaczaja atom wodoru, lub z co najmniej równomolowa iloscia tego estru w przypadku kiedy we wzorze 8 tylko jeden z obu symboli Ri i R'2 oznacza atom wodo- 55 ru, albo poddaje sie reakcji z co najmniej równo¬ molowa iloscia reaktywnego estru zwiazku o wzo¬ rze R'i-OH, w którym R'i ma znaczenie, z wyjat¬ kiem atomu wodoru, podane dla Ri, przy czym wówczas w zwiazku o wzorze 8 Ri oznacza atom 60 wodoru.KI. 12p,4/01 64874 MKP C07d, 91/16 /°\ /Sn R3-CH C=N-N = C CH-R, I I 0=C—N N—C=0 Wzór t RrNH-CS-NH-NH-CS-NH-R2 12 3 4 5 Wzór 2 3 I OH Wzór 3 R3 R4 I3 I HO-OC-CH-S S-CH-CO-OH I I R1-HN-C=N-N=C-NH-R2 Wzór 4KI. 12p,4/01 64874 MKP C07d, 91/16 R4-CH C=N-NH-CS-NH-R1 0-C—N-Ro Wzór 5 /Ss R.-CH XC=N-NH-CS-NH-R2 I ' 0=C N-R, Wzór 6 R4-CH C =S 0=C N-R2 Wzór 7 R--CH C=N-N=C CH-R, 0=C—N N—00 I I, R1 R2 Wzór 5 PL PL PL PL PL PL