PL65108B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 20.VU.1972 65108 KI. 12 p, 4/01 MKP C 07 d, 91/16 [CZYTELNIA I IffKsBfe Patent™^ ^ Wlasciciel patentu: J. R. Geigy A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych azyn tiazolidynodionów-2,4 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych azyn tiiazolidynodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri — oznacza rodnik cykloalkilowy albo cy- kloalkiloalkenylowy zawierajacy najwyzej 8 atomów we¬ gla, rodnik cykloalkenylowy o A—& atomach wegla albo rodnik propargilowy, R2 oznacza rodnik cyklopropylo- wy, cykloalkenylowy o 4—8 atomach wegla albo rodnik propargilowy, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru albo nizsze rodniki alkilowe.Zwiazki te posiadaja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, zwlaszcza z pomyslnym wynikiem terapeutycznym hamuja wzrost nowotworów i dzialaja przeciwwirusowo.Dzialanie hamujace wzrost nowotworów stwierdzono w badaniu na zwierzetach przez podanie podskórne i do¬ ustne w przypadku sarkomy Yoshida i w przypadku ra- Tca Walkera u szczura, a dzialanie przeciwwirusowe przez zastosowanie podskórne i doustne w przypadku wi¬ rusa SK Columbia. Badania na zwierzetach przeprowa¬ dzono ze zwiazkami o ogólnym wzorze 1 dajacymi za- -stosowac sie doustnie, doodbytniczo i pozajelitowe jako substancje czynne do leczenia nowotworów jak i chorób wirusowych jak na przyklad encephalitis i encephalo- myelitis.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1 Ri oznacza korzy¬ stnie rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopenty- lowy, cyklohefcsylowy, cykloheptylowy, cjrtdooktylowy, cyklopropylometylowy, cyklobutylometylowy, ~ cyklopen- tylometylowy, cykloheksylometylowy, cyklohcpiylomety- lowy, cyklopropyloetylowy, cyklohuryloetylowy, cyklo- pentyloetylowy, cykloheksyioetylowy, cyklopropylopro- 10 15 20 25 30 pykrwy, cyklopropylobutylowy, cyklobutenylowy, cyklo- pentenylowy, cykloheksenylowy, cykloheptenylowy i cy- klooktenylowy, natomiast R2 oznacza korzystnie jeden z wyzej wymienionych rodników cykloalkenylowych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania azyn tiazoli¬ dynodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane, lub dwuzasadowa sól, zwlaszcza sól metalu alkalicznego tautomerycznej odmiany 2,5- dwutiodwumocznika o ogólnym wzorze 2, poddaje sie reakcji w podwyzszonej temperaturze z podwójna ilo¬ scia molowa reaktywnego a-estru kwasu a-hydroksyalki- lowego o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyzej po¬ dane, lub z podwójna iloscia molowa funkcyjnej po¬ chodnej grupy karboksylowej tego estru, albo tez otrzy¬ many in situ zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, lub funkcyjne pochodne jednej lub obu grup karboksylowych tego zwiazku, lub ich odmiany tautomeryczne poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 4, przeksztalca sie latwo bez dodatkowych srodków kondensujacych w substancje koncowe o ogólnym wzorze 1, mozna wiec równiez bezposrednio, to jest bez wyodrebnienia zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 4 lub jego pochodnej funkcyjnej, poddac w podwyzszonej temperaturze zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2 lub dwuzasadowa sól jego odmiany tauto¬ merycznej, reakcji z co najmniej podwójna iloscia mo¬ lowa reaktywnego a-estru kwasu a-hydroksyalkilowego o ogólnym wzorze 3 lub z co najmniej podwójna iloscia 4510865108 molowa funkcyjnej pochodnej grupy karboksylowej tego estru, otrzymujac zwiazki o ogólnym wzorze 1.Stosowana jako zwiazek wyjsciowy sól zwiazku o ogól¬ nym wzorze 2 wytwarza sie na przyklad in situ przez do¬ danie do srodowiska reakcji zasady albo soli slabego kwasu, na przyklad octanu sodowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku nizszego alkanolu, jak eta¬ nol, propanol albo butanol w temperaturze 50—150°C, zwlaszcza w temperaturze wizenia rozpuszczalnika. Ja¬ ko reaktywne a-estry kwasów a-hydroksyalkilowych sto¬ suje sie na przyklad estry kwasów chlorowcowodorowych i estry kwasu sulfonowego, zwlaszcza ester kwasu aryle- nosulfonowego i ester kwasu metanosulfonowego, to zna¬ czy nizsze kwasy 2-chlorowco-, 2-arylenosulfonyloksy- i metanosulfonyloksyalkanokarboksylowe.Jako funkcyjne pochodne grup karboksylowych tych reaktywnych a-estrów stosuje sie na przyklad anilidy lub nizsze estry alkilowe, to znaczy anilidy nizszego kwasu 2-chlorowco-, 2-arylenosulfonyloksy- i 2-metanosulfony- ioksyalkanokarboksylowego, lub tez odpowiadajace estry.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2 i 3 sa znane lub wytwarza sie je analogicznie do znanych zwiazków.Wedlug odmiany sposobu wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, zwlaszcza w przypad¬ ku kiedy rodniki R3 i R4 sa rózne, poddajac zamiast 2,5-dwutiodwumocznika o ogólnym wzorze 2 tiosemi- karbazon o ogólnym wzorze 5 albo 6, w których to wzorach Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, lub sól odmiany tautomerycznej tych zwiazków w pod¬ wyzszonej temperaturze reakcji z co najmniej równo- molowa iloscia wyzej omawianej pochodnej kwasu a-hy- droksyalkilowego o ogólnym wzorze 3. Reakcje prowa¬ dzi sie w ten sam sposób jak przy zastosowaniu 2,5-dwu¬ tiodwumocznika.Stosowane jako substancje wyjsciowe tiosemikarbazo- ny o ogólnym wzorze 5 i 6 otrzymuje sie na przyklad przez reakcje rodaniny ewentualnie podstawionej w po¬ lozeniu 3 i/lub 5 odpowiednio do definicji przez R2 albo Ri i/lub R4 lub R3 z 3-tiosemikarbazydami podstawio¬ nymi w polozeniu 4 przez Ri lub tez R2. Zamiast roda- nin niepodstawionych w polozeniu 3 stosuje sie takze ich reaktywne pochodne, to znaczy pochodne funkcyjne tau- tomerycznych zwiazków merkapto, jak na przyklad niz¬ sze 2-(alkoksykarbonylometylotio2^tiazolinony-4 i 2-(al- koksykarbonylometylotio)-5-alkilo-2-tiazolinony-4.Wedlug innej odmiany sposobu wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ma to samo znaczenie, co R2, a R3 - to samo znaczenie co R4, otrzymuje sie, jezeli rodanine o ogólnym wzorze 7, w którym R2 i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje si$ reakcji z pólmolowa iloscia soli hydrazyny. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia skladników reakcji w sro¬ dowisku odpowiedniego, nizszego alkanolu, jak etanol albo butanol.Wedlug jeszcze innej odmiany sposobu wedlug wyna¬ lazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri nie oznacza atomu wodoru, wytwarza sie, jesli azyne o ogól¬ nym wzorze 8, w którym Ri, R3-i R4 maja znaczenie wyzej podane, a R'2 oznacza atom wodoru lub ma zna¬ czenie podane dla R2 — przy czym jednak 00 najmniej jeden z symboli Ri i R'2 oznacza atom wodoru — pod¬ daje sie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas albo z reaktywnym estrem alkoholu o wzorze R2—OH, w któ¬ rym R2 ma znaczenie wyzej podane, i to co najmniej z podwójna iloscia molowa tego estru w przypadku kiedyr we wzorze 8 oba symbole Ri i R'2 oznaczaja atom wo¬ doru, lub tez z co najmniej równomolowa iloscia tego* estru w przypadku kiedy we wzorze 8 tylko jeden z obu 5 symboli Ri i R'2 oznacza atom wodoru, albo poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia reaktyw¬ nego estru alkoholu o wzorze R'i—OH, w którym R'i ma znaczenie podane dla Ri z wyjatkiem atomu wo¬ doru, przy czym w zwiazku o wzorze 8 Ri oznacza wów- 10 czas atom wodoru.Jako srodki wiazace kwas stosuje sie na przyklad zwiazki metali alkalicznych, jak wodorotlenek sodowy albo wodorotlenek potasowy, amidek sodowy, wodorek sodowy albo wodorek litowy. Reakcje prowadzi sie w 15 srodowisku organicznych rozpuszczalników, jak benzen^ toluen, dwumetyloformamid lub przy uzyciu wodorotlen¬ ków metali alkalicznych takze w srodowisku nizszych al- kanoli, jak etanol, korzystnie w zakresie temperatury od: temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpu- 20 szczalnika. Jako reaktywne estry nizszych alkanoli i al- kenoli stosuje sie na przyklad ich halogenki, zwlaszcza, bromki, jodki i chlorki, oraz estry kwasu sulfonowego, jak na przyklad ester kwasu metanosulfonowego i ester kwasu p-toluenosulfonowego, ponadto latwo dostepne 25 estry kwasu siarkowego, jak siarczan metylu i siarczan etylu.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki o ogól¬ nym wzorze 8, w którym Ri oznacza atom wodoru, otrzymuje sie wedlug pierwszego i drugiego sposobu 30 stosowanego do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1. Analogicznie otrzymuje sie zwiazki o wzorze 8, w którym R'2 onzacza atom wodoru, natomiast zwiazki o wzorze 8, w którym Ri i R'2 oznaczaja atomy wodoru otrzymuje sie analogicznie do wszystkich trzech uprzed- 35 nio podanych sposobów stosowanych do wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1.Azyny tiazóKdynodionów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, sa substancjami slabo kwasnymi, które daja sie przeksztalcac na przyklad w 40 sole sodowe, potasowe, lub w sole litowe lub tez w sole z organicznymi zasadami, jak etyloamina, dwumetylo- amina, dwuetyloamina, aminoetanol, dwuetyloaminoeta- nol, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, etylenodwuarni- na albo morfolina. Wymienione azyny rozpuszcza sie na 45 przyklad w roztworach wodnych zasadowych substancji nieorganicznych, jak wodorotlenek sodowy, wodorotle¬ nek potasowy, weglan sodowy albo weglan potasowy.Dzienne dawki azyn tiazolidynodionów-2,4 i ich soli dopuszczalnych farmakologicznie, stosowane w terapii 50 chorób wirusowych i nowotworów, dla doroslych osób wynosza 10—1000 mg i w tym zakresie przy stosowaniu pozajelitowym sa zwykle nizsze od dawek stosowanych doustnie.Wymienione dawki dzienne podaje sie w postaci jed- 55 nostek znormalizowanych 5^—250 mg substancji czynnej, jednak mozna je równiez stosowac w postaci dawek nie- znormalizowanych, jak syropy, preparaty do rozpylania, aerozole, pudry i mascie.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób we- 60 dlug wynalazku nie ograniczajac jednak jego zakresu.Temperaturypodano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 25,8 g (0,1 mola) l-allilo-6-cyklopen- tyto-'2,5-4wutiodwumocznika (temperatura topnienia 179—181°C), 20,8 g (0,22 mola) kwasu chlorooctowego 65 i 20 g bezwodnego octanu sodowego ogrzewa sie w65108 100 ml etanolu w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna ochladza sie potem dio temperatu¬ ry 0*C, bialy osad odsysa sie i przemywa duza iloscia wody. Otrzymana 2,2'-azyna 3-allilb-2,4-tiazolidynodionu i 3-cyklopentylo2,4-tiazolidynodionu topi sie po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu z acetonu/heksanu w tem¬ peraturze 176—177°C.W podobny sposób wytwarza sie: 2,2-azyne 3-alli- lo-2,4-tiazolidynodionu i 3-cykloheksylo-2,4-tiazolidyno- dionu, temperatura topnienia 169—170°C; 2,2'-azyne 3-alliio-2,4-tiazolidynodionu i 3-cyklopropylo-2,4-tiazo- lidynodionu, temperatura topnienia 222—223°C.Przyklad II. 23,0 g (0,1 mola) Hcykloheksen- -2-ylo)-2,5-dwutiodwumocznika, 33,6 g (0,22 mola) kwa¬ su 2-bromo-n-propionowego i 40 g bezwodnego octanu sodowego ogrzewa sie w 200 ml etanolu w ciagu 25 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury pokojowej sól sodowa odsacza sie, przesacz silnie zageszcza przy uzyciu strumieniowej wodnej pompy ssa¬ cej i ostroznie dodaje wody. Z roztworu w temperaturze 0°C krystalizuje 2,2'-azyna 5-metylo-2,4^tiazolidynodionu i 3-(cykloheksen-2-ylo)- 5^metylo- 2,4-tiazolidynodionu, która po trzykrotnym przekrystalizowaniu z acetonu/hek¬ sanu topi sie w temperaturze 204°C.W analogiczny sposób wytworzono: 2,2'-azyne 3-<^klopropylo-5-metyk2,4-tiazolidynodio- nu i 5-metylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnie¬ nia 185—187°C; 2,2'-azyne 3-cyklopropylo-5-metylo-2,4-tiazolidynodio- nu i 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnienia 207—208°C.Przyklad III. 3,24 g (0,01 mola) 3-allilo-5-metylo- -2,4-tiazoiidynodiono-2- (4-cykloheksen-2-ylo)- 3-tiosemi- karbazonu, 1,68 g (0,11 mola) kwasu 2jbromo-n-propio- nowego i 2 g bezwodnego octanu sodowego ogrzewa sie w 10 ml etanolu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie w wyparce obrotowej pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 45°C do okolo 6 mi i wylewa na 20 g lodu. Wytracona 2,2'-azyna 3-allilo-5-metyk)-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2- cykloheksen-l-ylo)-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu topi sie po dwukrotnym przekrystalizowaniu z chloroformu/hek¬ sanu w temperaturze 126°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa 3-allilo-5-mety- lo-2,4-tiazolidynodiono-2- (4-cykloheksen-2-ylo)- 3-tiose- mikarbazon wytwarza sie w sposób nastepujacy: 1,87 g (0,01 mola) 3-allilo-5-metylorodaniny, 1,71 g (0,01 mola) 4-cykloheksen-2-ylo-3-tiosemikarbazydu i 2 g bezwodne¬ go octanu potasowego w 15 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zateza sie w wyparce obrotowej pod cisnieniem 11 mm Hg w temperaturze 45°C do okolo 8 ml i wylewa na 30 g lodu. Wytracony 3-allilo- -5-metylo-2,4-tiazolidynodiono-2- (4-cykloheksen-2-ylo)-3- -semikarbazon odsacza sie na nuczy, przymywa 10 ml zimnego metanolu i bez dalszego oczyszczania poddaje dalszej reakcji. (Oczyszczony otrzymany tiosemikarbazon topi sie w temperaturze 107—109°C).Przyklad IV. 2,58 g (0,01 mola) 2,2'-azyny 5-me- tylo-2,4-tiazolidynodionu (rozklad w temperaturze okolo 300°C), [otrzymanej wedlug C. Frezichsa i P. Forstera, Ann. 371, 257 (1909)] przeprowadza sie w stan zawiesi¬ ny w 15 ml absolutnego dwumetyloformamidu i miesza¬ jac dodaje w temperaturze 15—20°C, 0,46 g (0,02 mola) wodorku sodowego. Po zakonczeniu wywiazywania sie wodoru wkrapla sie 26,2 g (0,022 mola) bromku propar- gilu i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 20—25°C w ciagu 12 godzin i w temperaturze 80°C w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna 5 wylewa sie na 50 g lodu, wytracona 2,2'-azyne 3npropar- gilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu odsacza na nuczy, 'przemywa 10 ml zimnego metanolu i przekrystalizowuje z chloroformu/heksanu, temperatura topnienia 200°C.Stosowana jako substancja wyjsciowa 2,2'-azyne 2-4- 10 -tiazolidynodionu i 5-metylo-2,4-tiazolidynodionu wy¬ twarza sie analogicznie jak w przykladzie III, tempera¬ tura topnienia 302—304°C.Przyklad V. 2,84 g (0,01 mola) 2,2'-azyny 3-(2-me- tyloallilo)-2,4-tiazolidynodionu i 2,4-tiazolidynodionu 15 przeprowadza sie w stan zawiesiny w 15 ml absolutnego dwumetyloformamidu i mieszajac dodaje w temperatu¬ rze 15—20°C 0,23 g (0,01 mola) wodorku sodowego. Po zakonczeniu wywiazywania sie wodoru wkrapla sie 2,15 g (0,011 mola) jodku cyklopentylu i calosc miesza w cia- 20 gu 12 godzin w temperaturze pokojowej i w ciagu 10 minut w temperaturze 80°C. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie na 50 g lodu, wytracona 2,2-azyne 3-cykk*pentylo-2,4-tiazolidynodionu i 3-(2-metyloallilo -2,4-tiazolidynodionu odsacza na nuczy, przemywa 10 ml 25 zimnego metanolu i przekrystalizowuje z chloroformu/ /heksanu, temperatura topnienia 172°C.W analogiczny sposób wytwarza sie: 2,2'-azyne 3^propargilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu i 3,5-dwumetylo-2,4-tiazolidynodionu, temperatura topnie- 30 nia 204°C, 2,2'-azyne 3-cyklopropylometylo-5nmetylo-2,4-tiazoli- dynodionu i 3-allilo-5-metylo-2,4-tiazolidynodionu, tem¬ peratura topnienia 124°C. 33 40 PL PL PL PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych azyn tiazolidynodio- nów-2,4 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rod¬ nik cykloalkilowy lub cykloalkiloalkenylowy zawieraja¬ cy najwyzej 8 atomów wegla, rodnik cykloalkenylowy o 4—8 atomach wegla lub rodnik propargilowy, R2 ozna¬ cza rodnik cyklopropylowy, rodnik cykloalkenylowy o 4—8 atomach wegla lub rodnik propargilowy a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, znamienny tym, ze 2,5-dwutiodwumocznik o ogólnym 45 wzorze 2, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej po¬ dane, lub dwuzasadowa sól tautomerycznej odmiany te¬ go zwiazku poddaje sie reakcji w podwyzszonej tempe¬ raturze z co najmniej podwójna iloscia molowa reak¬ tywnego a-estru kwasu a-hydroksyalkilowego o ogólnym wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, lub z co najmniej podwójna iloscia molowa funkcyjnej po¬ chodnej grupy karboksylowej tego estru, albo tez otrzy¬ many in situ zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, lub funkcyjne pochodne jednej lub obu grup karboksylowych tego zwiazku, lub ich odmiany tautometryczne poddaje sie reakcji zamkniecia pierscienia.

2. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze tiosemikarbazon o ogólnym wzorze 5 lub 6, w któ¬ rych to wzorach Ri, R2, R3 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1, lub sól odmiany tautometrycznej tego zwiaz¬ ku poddaje sie reakcji w podwyzszonej temperaturze z co najmniej równomolowa iloscia okreslonej w zastrz. 1 pochodnej nizszego kwasu a-hydroksyalkilowego o ogól- 65 nym wzorze 4. 50 55 6065108

3. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze rodanine o ogólnym wzorze 7, w którym R2 i R4 ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji z pól- molowa iloscia soli hydrazyny.

4. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze azyne o ogólnym wzorze 8, w którym Ri, R3 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. laR'2 oznacza wodór lub ma znaczenie podane dla R2, przy czym co najmniej jeden z symboli Ri i R'2 oznacza wodór, poddaje sie reakcji w obecnosci srodka wiazacego kwas albo z reak¬ tywnym estrem zwiazku o wzorze R2—OH, w którym 10 8 R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, i to z co najmniej podwójna iloscia molowa tego estru w przypadku kiedy we wzorze 8 dba symbole Ri i R'2 oznaczaja atom wo¬ doru, lub z co najmniej równomolowa iloscia tego estru w przypadku kiedy we wzorze 8 tylko jeden z obu sym¬ boli Ri i R'2 oznacza atom wodoru, albo poddaje sie reakcji z co najmniej równomolowa iloscia reaktywnego estru zwiazku o wzorze R'i—OH, w którym R'i ma znaczenie, podane dla Ri z wyjatkiem atomu wodoru, przy czym wówczas w zwiazku o wzorze 8 Ri oznacza atom wodoru. /^\ /S\ R3-CH C=N-N=C CH-R, 3 I I II 0=C—N N—C=0 A R.-CH C=N-NH-CS-NH-R1 II 0=C—N-R2 Wzór 5 Wzór 1 R1-NH-CS-NH-NH-CS-NH-R2 12 3 4 5 R3-CH C=N-NH-CS-NH-R2 0=C N-R, Wzór 2 Wzór 6 R3-CH-CO-OH 3 I OH Wzór 3 \° f H0-0C-CH-S S-CH-C0-0H I I R1-HN-C=N-N=C-NH-R9 Wzór 4 R4-CH o=c- c=s I N-Ro Wzór 7 /°\ /S\ R3-CH C=N-N=C CH-Rx 1 I ' i « 0=C—N N—C=0 I lf R1 Rj Wzór 8 WDA-l. Zam. 276

5. naklad 195 egz. Cena zl 10,— PL PL PL PL PL PL