PL63327B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 18.Y.1967 (P 120 608) 25.IX.1971 63327 KI. 12 q, 6/01 MKP C 07 c, 101/26 CJ&ELNIA Urzedu Patentowego rmiy itzflRiraiiiflj ir Twórca wynalazku: Leon Krupinski Wlasciciel patentu: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Warszawa (Polska) Sposób otrzymywania farmakopealnie czystej soli dwusodowowap- niowej kwasu N^NW-etylenodwuaminoczterooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia farmakopealnie czystej soli dwusodowowapnio- -wej kwasu N,N,N'N'-etylenodwuaminoczteroocto- wego, nazywanego dalej EDTA, bezposrednio z technicznego kwasu. Kwas ten zawiera zanieczysz¬ czenia, które uniemozliwiaja otrzymanie znanymi sposobami farmakopealnie czystej soli dwusodowo- wapniowej EDTA.Sól dwusodowowapniowa EDTA znana jest pod nazwa handlowa jako chelaton. Zwiazek ten posia¬ da wlasnosci kompleksotwórcze i stosowany jest w lecznictwie jako odtrutka na metale ciezkie oraz do usuwania niektórych postaci kamieni nerko¬ wych.W praktyce produkcyjnej wodny roztwór soli 4wusodowowapniowej EDTA otrzymuje sie ze wstepnie oczyszczonego technicznego EDTA. W tym celu do wodnej zawiesiny technicznego EDTA do- ¦daje sie czysty wodorotlenek sodu az do wartosci pH = 9—10. Nastepnie roztwór traktuje sie na go¬ raco weglem aktywnym, a po odsaczeniu wegla do goracego przesaczu dodaje sie kwas solny w celu wytracenia wolnego EDTA z jego soli czterosodo- wej. Po szesnastogodzinnej krystalizacji osad EDTA odsacza sie i przemywa 2—3 razy woda w celu ^wymycia jonów chlorkowych a nastepnie suszy.Z tak oczyszczonego EDTA przyrzadza sie wodny roztwór jego soli dwusodowej dzialaniem czystego wodorotlenku sodowego az do wartosci pH = 10 15 20 25 30 4,0—4,5. Nastepnie roztwór traktuje sie na goraco weglem aktywnym, odsacza roztwór i przesacz wle¬ wa w temperaturze okolo 60°C do alkoholu etylo¬ wego, w którym wydziela sie bezwodna sól dwu- sodowa EDTA.Mieszanine ochladza sie do temperatury okolo 5°C, odsacza osad, który przemywa sie alkoholem etylowym i suszy w temperaturze okolo 110°C. Z tak otrzymanej soli dwusodowej sporzadza sie za¬ wiesine wodna, która traktuje sie na goraco ste- chiometryczna iloscia weglanu, wapnia, w celu otrzymania soli dwusodowowapniowej EDTA. Roz¬ twór soli dwusodowowapniowej oczyszcza sie na goraco weglem aktywnym, odsacza roztwór a z przesaczu odparowuje 20—30% wagowych wody, az do uzyskania jednolitej oleistej konsystencji po czym ochladza go i wlewa w ciagu 1,5—2 godzin, przy bardzo energicznym mieszaniu, do okolo 10- -krotnej wagowo ilosci — bezwodnego alkoholu ety¬ lowego o temperaturze od —5 do —10°C.Wydzielony osad bezwodnej soli dwusodowowap¬ niowej EDTA natychmiast odwirowuje sie, przemy¬ wa bezwodnym alkoholem etylowym i suszy w temperaturze 20—110°C. Tak otrzymany produkt nie odpowiada farmakopealnej czystosci podanej w Brytyjskiej Farmakopei 1963. Zawartosc czystego skladnika wynosi 91—95% wagowych, wartosc pH wodnego roztworu 9—10. Ponadto sposób ten jest kosztowny ze wzgledu na duze zuzycie alkoholu etylowego oraz pracochlonny ze wzgledu na ko- tf33273 niecznosc wstepnego oczyszczania technicznego EDTA.Znany jest równiez z opisu patentowego NRD nr 12333 sposób wytwarzania soli dwusodowowapnio- wej EDTA polegajacy na traktowaniu wodnego roz¬ tworu czystej soli dwusodowej tlenkiem lub we¬ glanem wapnia bez nastepnego wydzielania z roz¬ tworu wytworzonej soli dwusodowowapniowej. Je¬ go zastosowanie ogranicza sie do przyrzadzania in- jekcyjnych roztworów z czystych skladników.Obecnie stwierdzono, ze mozna otrzymac farmako- pealnie czysta sól dwusodowowapniowa EDTA bez¬ posrednio z technicznego EDTA.W tym celu do wodnej zawiesiny technicznego EDTA dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku so¬ du, az do uzyskania pH = 5,5—6,5, najkorzystniej 6,0—6,2. Uzyskany roztwór oczyszcza sie weglem aktywnym na goraco, po czym oziebia do tempera¬ tury nie wyzszej niz 10°C. Wydzielone krysztaly dwuwodzianu soli dwusodowej odsacza sie, po czym sporzadza sie wodna zawiesine, która traktuje sie weglanem wapnia uzyskujac wodny roztwór soli dwusodowowapniowej EDTA.Roztwór odparowuje sie, a osad surowej soli dwusodowowapniowej rozpuszcza sie w mieszaninie metanolu i wody, o stosunku wagowym 65 : 35 — 85 : 15, najkorzystniej 75 : 25 i ogrzewa w tempera¬ turze bliskiej wrzenia, az do calkowitego wykry¬ stalizowania zanieczyszczen. Osad zanieczyszczen odsacza sie na goraco, a przesacz po ewentualnym odbarwieniu weglem ochladza sie do temperatury nie wyzszej niz . 15°C. Wydzielone krysztaly soli dwusodowowapniowej EDTA odfiltrowuje sie, a nastepnie przemywa metanolem i suszy.Stwierdzono równiez, ze odsaczone na goraco z roztworu wodno-metanolowego krystaliczne zanie¬ czyszczenia skladaja sie glównie z soli trójsodowej i sodowowapniowej kwasu N,N,N'N'-etyleoodwu- aminotrój octowego i mozna je w prosty sposób przeprowadzic w EDTA.W tym celu zanieczyszczenia krystaliczne roz¬ puszcza sie w wodzie i traktuje w znany sposób kwasem monochlorooctowym w celu uzyskania wol¬ nego EDTA, który zawraca sie do procesu. Produkt jest snieznobialym proszkiem i spelnia wszystkie wymagania farmakopealnej czystosci podane w Brytyjskiej Farmakopei 1963. Zawartosc czystego skladnika wynosi nie mniej niz 97,0% wagowych, wartosc pH wodnego roztworu 6,5—8.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc otrzymania produktu koncowego o wysokiej czy¬ stosci i równoczesne obnizenie kosztów produkcji ze wzgledu na wyeliminowanie alkoholu etylowe¬ go i zmniejszenie zuzycia technicznego EDTA, jako podstawowego substratu, z 1,0 do 0,83 kg na 1 kg gotowego produktu oraz wyeliminowanie praco¬ chlonnej fazy wstepnego oczyszczania technicznego EDTA.Przyklad. Do reaktora zawierajacego 28 li¬ trów wody, wsypuje sie 4,7 kg technicznego EDTA i przy mieszaniu wlewa stopniowo roztwór 1,28 kg czystego wodorotlenku sodowego w 2 litrach wody az do osiagniecia wartosci pH =6*0—6,2. Dodaje sie 0,30 kg wegla aktywnego, miesza na goraco w cia¬ gu 1 godziny, odsacza roztwór od wegla, przesacz 4 oziebia do temperatury nie wyzszej niz 10°C i od¬ sacza wykrystalizowane krysztaly dwuwodzianu. soli dwusodowej EDTA. Mokry osad wsypuje sie do 10 litrów wody w reaktorze i przy mieszania 5 dodaje porcjami 1,64 kg czystego weglanu wapnia.Roztwór zawierajacy nadmiar nieprzereagowanego weglanu wapnia ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia, dodaje 0,10 kg wegla ak¬ tywnego, po wymieszaniu odsacza wegiel i przesacz. 10 odparowuje do sucha na tacach.Osad suchej, surowej soli dwusodowowapniowej EDTA rozpuszcza sie w mieszaninie 22 kg meta¬ nolu i 8,5 kg wody, przy mieszaniu w temperaturze bliskiej wrzenia i dalej miesza w tej tempera- 15 turze w ciagu 1 godziny. Wykrystalizowany osad odsacza sie na goraco, a przesacz odbarwia sie na goraco 0,30 kg wegla aktywnego. Przesacz oziebia sie do temperatury nie wyzszej niz 10°C, odsacza wydzielone krysztaly, przemywa i suszy na powie- 20 trzu do zaniku woni metanolu, a nastepnie w su¬ szarni w temperaturze okolo 125°C. Otrzymuje sie okolo 5,7 kg gotowego produktu, który wykazuje zawartosc czystego skladnika co najmniej 97,0% wagowy i wartosc pH wodnego roztworu 6,5—8. 25 Odsaczony na goraco z roztworu wodno-metano¬ lowego bialy osad w ilosci okolo 0,15 kg w stanie suchym z 1 szarzy przerobu, poddaje przerobowi po zgromadzeniu okolo 3 kg. Rozpuszcza sie 3 kg osadu w 3 litrach wody i uzyskany roztwór wlewa 30 sie w ciagu okolo 30 minut, przy mieszaniu w tem¬ peraturze okolo 40°C, do wodnego roztworu soli sodowej kwasu monochloroóctowego, przyrzadzone¬ go przez zadanie roztworu 0,72 kg kwasu monochlo¬ roóctowego w 0,90 litrach wody okolo 0,50 kg we- 35 glanu sodowego do osiagniecia pH = 8—9. Na¬ stepnie roztwór reakcyjny ogrzewa sie do tempe¬ ratury 80—90°C, dodaje w ciagu okolo 2 godzinr przy mieszaniu, okolo 0,60 kg 50% wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, utrzymujac pH w 40 granicach 9—10. Dalej miesza sie ciecz w tempera¬ turze 95—10O°C w ciagu 4 godzin, uzupelniajac zu¬ zywajacy sie w niewielkiej ilosci wodorotlenek so¬ du tak, aby pH bylo wyzsze od 9. Roztwór zadaje sie 0,30 kg wegla aktywnego, miesza w ciagu 30 45 minut przy temperaturze okolo 80°C, ochladza do temperatury pokojowej i odsacza.Osad na filtrze przemywa sie 0,80 litra zimnej wody i przesacze zbiera sie razem. Do polaczonych przesaczy dolewa sie dalsze 1,7 litra wody, dodaje 50 0,30 kg wegla aktywnego, ogrzewa w temperaturze okolo 60°C i mieszaniu w ciagu 10—15 minut, ochladza do temperatury pokojowej i saczy. Do przesaczu, w temperaturze okolo 60°C i przy mie¬ szaniu, dodaje sie powoli okolo 6 kg 18% kwasu 55 solnego do osiagniecia pH = 1 w celu uzyskania wolnego EDTA. Ochladza sie mieszanine do tem¬ peratury pokojowej, odsacza wykrystalizowany osad, odmywa i suszy. Otrzymuje sie okolo 2,2 kg gotowego EDTA, który uzywa sie jako podstawowy 60 substrat do syntezy. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania farmakopealnie czystej 65 soli dwusodowowapniowej kwasu N,N,N'N'-etyle-65327 nodwuaminoczterooctowego przez dzialanie na kwas N,N,N'N'-etylenodwuamin0cziterooctowy kolejno wodorotlenkiem sodu i weglanem wapnia oraz trak¬ towanie roztworów weglem aktywnym, znamien¬ ny tym, ze do wodnej zawiesiny technicznego kwa¬ su N,N,N'N'-etylenodwuaminoczterooctowego dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku sodowego az do uzyskania wartosci pH = 5,5—6,5, najkorzystniej 6,0—6,2, po czym roztwór ten po uprzednim oczysz¬ czeniu weglem aktywnym na goraco oziebia sie do temperatury nie wyzszej niz 10°C odsacza wydzie¬ lone krysztaly dwuwodzianu soli dwusodowej kwa¬ su N,N,N'N'-etylenodwuaminoczterooctowego, a uzyskana wodna zawiesine soli dwusodowej trak¬ tuje weglanem wapnia uzyskujac wodny roztwór soli dwusodowowapniowej kwasu N,N,N'N'-etyleno- dwuaminoczterooctowego, który odparowuje sie, a otrzymany osad surowej soli dwusodowowapniowej rozpuszcza sie w goracej mieszaninie metanolu i wody o stosunku wagowym 65 : 35 — 85 : 15, najko¬ rzystniej 75:25, ogrzewa w temperaturze bliskiej 5 wrzenia az do calkowitego wykrystalizowania za¬ nieczyszczen, które odsacza sie na goraco, a prze¬ sacz po ewentualnym odbarwieniu weglem aktyw¬ nym ochladza do temperatury nie wyzszej niz 15°C, po czym odfiltrowuje wydzielone krysztaly soli 10 dwusodowowapniowej kwasu N,N,N'N'-etylenodwu- aminoczterooctowego, odmywa i suszy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odsaczone na goraco z roztworu wodno-metanolo- wego krystaliczne zanieczyszczenia traktuje sie w 15 znany sposób kwasem monochlorooctowym w celu uzyskania wolnego kwasu N,N,N'N'-etylenodwu- aminoczterooctowego, który zawraca sie do procesu. PL PL