PL63264B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 20. VII. 1971 63264 KI. 12 p, 1/01 MKP C 07 d, 31/48 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Jerzy Schnayder, Zofia Kosiara Wlasciciel patentu: Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przed¬ siebiorstwo Panstwowe, Kraków (Polska) Sposób wytwarzania hydratu dwuchlorowodorku dwusiarczku bis-(4-hydroksymetylo-5-hydroksy-6-metylopirydylo- -3-metylowego) Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania hydnatu dwuchlorowodorku dwusiarczku bis-(4-hydroksy- metylo-5-hydroksy -6-metylopirydylo -3-metylowe- go), o budowie przedstawionej wzorem 1.Zwiazek o wzorze 1 znajduje szerokie zastosowanie jako srodek wzmacniajacy metabolizm mózgu. Sto¬ sowany jest w stanach wyczerpania nerwowego, zaburzeniach ukrwienia imózgu, w zapaleniu nerwu trójdzielnego, migrenie, parkinsonizmie itp. Zna¬ nych jest kilka sposobów wytwarzania zwiazku o wzorze 1.Jeden z nich polega na wytwarzaniu dwusiarczku bis-(4-hydroksymetylo -5-hydroksy -6-metylopiry- dylo-3-metylowego) o wzorze 2 w reakcji nieorga¬ nicznego dwusiarczku z kwasna sola addycyjna 3,4- -dwubromometylo -5-hydroksy -6-metylopirydyny, Wzglednie z 3-bromomety(Lo-4-hydroksymetylo-5- -hydroksy-6-metylopirydyny. Sposób ten jest uciaz¬ liwy z uwagi na koniecznosc stosowania bromu do otrzymywania produktów wyjsciowych, ponadto stwierdzono, ze uzyskany dwusiarczek o wzorze 2 wymaga specjalnego oczyszczenia od tworzacej sie siarki i dodatkowego przemywania acetonem co powoduje przedluzenie procesu i podraza koszta produkcji w skali przemyslowej.Inne znane sposoby polegaja na tym, ze pochodne merkaptometylopirydyny lub jej sole utlenia sie przez traktowanie srodkami utleniajacymi jak po¬ wietrze, nadtlenek wodoru, jod, wzglednie na chlo¬ rowcopochodne metylopirydyny dziala sie dwu- 10 15 20 30 siarczkiem sodowym, przy czym w zwiazkach wyj¬ sciowych chroni sie grupy wodorotlenowe na przy¬ klad przez acylowanie i po zakonczeniu reakcji od- szczepia sie grupy ochronne.Jeszcze inny sposób polega na reakcji dwusiar¬ czku formylopochodnej lub formy^chlorowcopo¬ chodnej pirydoksyny z nieorganicznym dwusiar¬ czkiem, zwlaszcza Na2S2. Dwusiarczek formylopo¬ chodnej pirydoksyny mozna otrzymac przez utle¬ nienie dwusiarczku pirydoksyny wzglednie merkap- topochodnych pirydoksyny za pomoca Mn02.Znany jest takze sposób, w którym pochodna pi¬ rydyny zawierajaca siarke o wzorze 2 mozna otrzy¬ mac przez traktowanie alkaliami 3-hydroksy-4-hy- droksymetylo -2-meitylo-5-siarkocyjanianomeitylopi- rydyny lub przez dzialanie tiomocznikiem, jodkiem potasowym albo rodankiem amonu na 2-metylo-3- -hydroksy- 4-hydroksymetylo-5-tiosiarczanometylo- pirydyne w roztworze kwasnym.Doswiadczalnie stwierdzono, ze przez traktowanie alkaliami 3-hydroksy-4-hydroksymetylo-2-metylo- -5-siarkocyjanianometylopirydyny nie uzyskuje sie zadanego przebiegu reakcji. Produkt koncowy ma bardzo niska temperature topnienia i jest trudny do wydzielenia w formie krystalicznej.Znane jest takze otrzymywanie zwiazku wedlug wzoru 2 z soli 4,5-dwubromometylo-3-hydroksy-2- -metylopirydyny na drodze reakcji z ksantogenia- nem metalu alkalicznego i nastepnie przez dziala¬ nie zasadami, wzglednie reakcje z nieorganicznym 632643 63264 4 dwusiarczkiem. Ogólnie biorac wytwarzanie dwu¬ siarczku o wzorze 2 wedlug znanych sposobów nie zawsze prowadzi do uzyskania zadawalajacych wy¬ dajnosci i czystosci, która przy preparacie stoso¬ wanym w lecznictwie jest bardzo wazna, a oczy¬ szczenie koncowego produktu przez kilkakrotne po¬ wtarzanie operacji rozpuszczania i krystalizacji zmniejsza ekonomicznosc metody i w skali pro¬ dukcyjnej jest bardzo uciazliwe.Dalsza ujemna cecha znanych sposobów jest wy¬ stepowanie przykrego zapachu i koniecznosc zmud¬ nego oczyszczania od zawartej siarki w wypadku uzycia siarczków lub soli merkaptanowych. Bez stosowania tych operacji uzyskany dwusiarczek o wzorze 2 nie posiada ostrej temperatury top¬ nienia.W przeciwienstwie do tego, sposób wedlug na¬ szego wynalazku pozwala na otrzymanie zwiazku o wzorze 2 o wysokiej czystosci z dobra wydaj¬ noscia bezposrednio z reakcji bez dodatkowych ope¬ racji oczyszczania.Wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze 3-chlorometylo-4-hydroksyme- tylo- 5 -hydnoksy- 6 -metylopirydyne o wzorze 3 ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z tiocyjanianem potasowym w stosunku molarnym w temperaturze okolo 80 °C w srodowisku rozcienczonego alkoholu lub wody i uzyskuje sie z 90% wydajnoscia 3-roda- nometylo- 4-hydroksymetylo- 5-hydroksy-6-metylo- pirydyne o wzorze 4.Nastepnie zwiazek o wzorze 4 zawiesza sie w eta- nolowym roztworze amoniaku i poddaje dzialaniu gazowego siarkowodoru w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5—2 godzin, po czym osad saczy sie, prze¬ mywa woda i otrzymuje czysty, bez zanieczyszczen siarka dwusiarczek bis-(4-hydroksymetylo-5-hy- droksy-6-metylopirydylo-3-metylowy) o wzorze 2, który przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 (przez rozpuszczenie iw alkoholowym roztworze kwasu solnego w temperaturze 40°—50°C i wy¬ dziela w znany sposób.Przyklad 1.30 g 3-chlorometylo-4-hydroksy- metylo-5-hydroksy-6-metylopirydyny, 30 g tiocy- janiami potasowego i 165 ml rozcienczonego eta¬ nolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna utrzymujac mieszanine w temperaturze wrzenia. Po oziebieniu odsacza sie utworzony kry¬ staliczny osad i przemywa rozcienczonym etano¬ lem, nastepnie woda i otrzymuje 25,4 g 3-rodano- metylo -4-hydroksymetylo -5-hydroksy-6-metylo- pirydyny o temperaturze topnienia 143°—144°C.Nastepnie osad zawiesza sie w alkoholowym roztworze amoniaku o stezeniu 12 g/100 ml alko¬ holu i poddaje dzialaniu gazowego siarkowodoru.Otrzymuje sie dwusiarczek bis-(4-hydroksymety- 6 lo-5-hydroksy-6-metylopirydylo-3-metylowy) o tem¬ peraturze topnienia 220°—223°C, który przeprowa¬ dza sie w hydrat chlorowodorku przez rozpuszczenie w temperaturze 40°C w roztworze kwasu solnego w alkoholu etylowym i wydziela znanym sposobem. 10 Otrzymuje sie hydrat dwuchlorowodorku dwu¬ siarczku bis-(4-hydroksyrnetylo-5-hydroksy-6-mety- lo-piirydylo-3-metylowego) o temperaturze topnienia 135°—135,5°C.Przyklad II: 20 g 3-chlorometylo-4-hydroksy- 15 metylo-5-hydroksy-6-metylopirydyny, 13,6 g tio- cyjanianu potasowego zawiesza sie w 110 ml wody i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 go¬ dzin utrzymujac temperature 80°C. Po oziebieniu odsacza sie wytworzony krystaliczny osad i prze- 20 mywa woda. Otrzymuje sie 21,6 g 3^rodanomety- lo-4-hydroksymetylo-5-hydroksy-6-metylopirydyny o temperaturze topnienia 143°—144°C. Wydajnosc 96,3% teorii.Nastepnie osad zawiesza sie w alkoholowym roz- 25 tworze amoniaku o stezeniu 10 g/100 ml i poddaje dzialaniu gazowego siarkowodoru w temperaturze 20°C. Otrzymuje sie 16,7 g dwusiarczku bis-(4-hy- droksymetylo-5-hydroksy-6-metylopirydylo-3-mety- lowego) o temperaturze topnienia 220°—223°C. 30 Zwiazek ten przeprowadza sie w hydrat dwuchlo¬ rowodorku jak w przykladzie I. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 35 Sposób wytwarzania hydratu dwuchlorowodorku dwusiarczku bis-(4-hydroksymetylo-5-hydroksy-6- -metylopirydylo-3-metylowego) o wzorze 1, zna¬ mienny tym, ze na 3-chlorometylo-4-hydroksyme- 40 tylo- 5 -hydroksy- 6 -metylopirydyne o wzorze 3 dziala sie w stosunku molarnym tiocyjanianem po¬ tasowym w temperaturze okolo 80°C, nastepnie uzyskany produkt o wzorze 4 zawiesza sie w alko¬ holowym, korzystnie etanolowym roztworze amo- 45 niaku i poddaje dzialaniu gazowego siarkowodoru W temperaturze 20—33°C, po czym otrzymany dwusiarczek bis-(4-hydroksymetylo-5-hydroksy-6- -metylopirydylo-3-metylowy o wzorze 2 rozpusz¬ cza sie w roztworze kwasu solnego w alkoholu 50 w temperaturze 40 °C i w znany sposób wydziela zwiazek o wzorze

1.KI. 12 p, 1/01 63264 MKP C 07 d, 31/48 CH2DH H0-r^ CH2- S - 5 - CH2-r^S"OH H,C- J CH,0H -i DH UnJLCh5 imzóH ZHCL •H,0 ChUJH ,CH2QH ho-t^StCh2-s-s-ch2- H3C- 'N' OH CH3 zór?_ CH.OH HO -r^Sr CH2CL H3C kMzór3 CH2OH HO-f CHZSCN H3C-kNJ PL PL