PL63007B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 09.VI.1966 Wegry Opublikowano: 31 Y.1971 63007 KI. 12 p, 9 MKP C 07 d, 99/00 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Kalman Hideg, Olga Hankovszky, Laszló Sze- keres, Gyula Mches, Gyula Papp Wlasciciel patentu: Egyesiilt Gyógyszer- cs Tapszergyar, Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych benzazolu, majacych cen¬ ne wlasciwosci lecznicze.Wiadomo, ze 2-benzylobenzimidazol wplywa ko¬ rzystnie na krazenie w naczyniach wiencowych i na zuzycie tlenu przez miesien sercowy (Prod.Pharm. 17, 333(1962), Fortschr. d. Arzn. Forsch., tom 6, str. 371, wyd. Birghauser, 1963).Znane jest równiez dzialanie 2-benzyloimidazolu powodujace ustepowanie skurczu naczyn obwodo¬ wych. Dotychczas nie byly jednak znane pochod¬ ne 24enzylobenzimidazolu, wykazujace jednoczes¬ nie dzialanie obu tych zwiazków.Sfwierdzono, ze zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alko- ksylowa, R8 oznacza grupe dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla, grupe aminowa alicykliczna albo oniepodstawiona lub podstawiona grupe ben- zyloaminowa, R4 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik metylowy, X oznacza «= O, = S lub = NH, zas Y oznacza wiazanie bezposrednie lub rodnik metylenowy, przy czym podstawnik R2 oraz wia¬ zanie eterowe w rodniku fenylowym moga wy¬ stepowac w pozycji 2' lub 4', maja wlasciwosci lecznicze takie, jak oba wyzej wymienione zwiaz¬ ki benzylobenzimidazolowe.W zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarza¬ nia wszystkich stereoizomerów i stereoizomerycz- nych mieszanin zwiazków o ogólnym wzorze 1 w 10 15 20 25 30 postaci wolnych zasad, ich soli z kwasami oraz pochodnych czwartorzedowych.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwa¬ rza sie przez reakcje pochodnej benzazolu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, X oraz Y maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, w obecnosci alkalii, zwlaszcza wodorotlenku sodowego, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w dopuszczalna w lecznictwie sól z kwasem lub w pochodna czwar¬ torzedowa.Niektóre z wyjsciowych zwiazków o ogólnym wzorze 2 sa zwiazkami nowymi, przy czym wy¬ twarza sie je znanymi sposobami, na przyklad przez reakcje o-fenylenodwuaminy z kwasem hyd- roksyfenylooctowym lub kwasem benzylooctowym w obecnosci kwasu solnego, w celu wytworzenia 2-hydroksyarylobenzimidazoli lub przez reakcje o- -fenylenodwuaminy z hydroksybenzaldehydem (Chem. Ber. 69, 2263, (1936)). Inna metoda polega na ogrzewaniu hydroksybenzamidów z o-amino- tiofenolem, o-aminofenolem lub o-fenylenodwu- amina w celu wytworzenia hydroksyfenylobenza- zoli.Nowe zwiazki o wzorze 1 maja charakter zasa¬ dowy i tworza sole z kwasami oraz pochodne czwartorzedowe. Sole wytwarza sie przez reakcje wolnej zasady z odpowiednim kwasem nieorga- 63 007f?«w nicznym lub organicznym, na przyklad z kwasem solnym, bromowodorowym, maleinowym, fumaro- wym, etanosulfonowym, 1, r-metyleno-bis-(2-naf- tolo-3-karboksylowym), siarkowym, fosforowym, octowym, cytrynowym lub z innymi kwasami do¬ puszczalnymi w lecznictwie, korzystnie w obec¬ nosci odpowiedniego rozpuszczalnika, umozliwiaja¬ cego wyosabnianie soli. Czwartorzedowe pochod¬ ne wytwarza sie przez reakcje wolnej zasady ze zwiazkiem chlorowcoalkilowym, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Z soli lub 2 x»ffhodnej czwartorzedowej uzyskuje sie wolna zasade przez rozpuszczenie soli w odpowiednim rozpuszczalniku, zobojetnienie roztworu substan¬ cja zasadowa, taka jak wodorotlenek sodu i wy¬ dzielenie zasady przez ekstrakcje lub innymi zna¬ nymi sposobami.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Wy¬ kazuja one dzialanie przeciwanginowe, rozszerza¬ ja naczynia wiencowe, podnosza dzialanie kraze¬ nia obwodowego, przy czym daja one lepsze re¬ zultaty niz 2-benzylo-benzimidazol. Wskazniki te¬ rapeutyczne nowych zwiazków sa korzystniejsze od wskazników terapeutycznych papaweryny lub prenylaminy. Ponadto zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku sa o wiele lepiej roz¬ puszczalne niz wspomniane wyzej, znane zwiazki, a ich resorpcja jest latwiejsza.Zarówno zwiazki o wzorze 1, jak i ich sole z kwasami oraz pochodne czwartorzedowe mozna przeprowadzac w produkty mozliwe do stosowania w farmaceutyce. Stosuje sie je same lub w po¬ laczeniu z innymi zwiazkami biologicznie czyn¬ nymi oraz ewentualnie z dodatkiem czynników wiazacych, wypelniajacych, powierzchniowo-czyn- nych, aromatyzujacych, stosowanych w przemysle farmaceutycznym.Sposób wedlug wynalazku jest wyjasniony w nastepujacych przykladach nie ograniczajacych zakresu wynalazku. 10 15 20 25 30 35 Przyklad I. 21,02 g (0,1 mpla) 2-(2Miydrok$y? fenylo)-benzimidazolu rozpuszcza sie w 200 ml etanolu. Dodaje sie 4g (0,1 mola) (NaOH rozpusz¬ czonego w malej ilosci (5—10 ml) wody.Calkowite rozpuszczenie uzyskuje sie przez ogrzanie, po czym dodaje sie 14,96 g (0,1 mola) N- -dwuetyloamidu kwasu chlorooctowego. Mieszani¬ ne reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, do zakonczenia wydzielania NaCl, co wskazuje na calkowite zakonczenie re¬ akcji. Nastepnie rozciencza sie mieszanine aceto¬ nem i odsacza chlorek sodowy w ilosci 5,1 g.Z przesaczu po rozcienczeniu woda oddziela sie N, N-dwuetyloamid kwasu 2-[0-(2-benzimidazolilo) -fenoksy]-octowego o temperaturze topnienia 122— 125°C. Otrzymuje sie 24 g produktu, co stanowi 74% wydajnosci teoretycznej. Po przekrystalizo- waniu z wodnego roztworu acetonu temperatura topnienia produktu pozostaje bez zmiany.Monochlorowodorek tego zwiazku wytwarza sie przez dodanie do roztworu zasady w alkoholu ety¬ lowym etanolowego roztworu chlorowodoru (1:1) i nastepnie rozcienczenie eterem etylowym.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 2-(2'-hydro- ksyfenylo)-benzimidazol wytwarza sie w nastepu¬ jacy sposób: 54 g (0,5 mola) o-fenylenodwuaminy i 68,5 g (0,5 mola) amidu kwasu salicylowego ogrze¬ wa sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 200— 250°C pod chlodnica zwrotna, zaopatrzona w rur¬ ke odprowadzajaca wydzielajace sie gazy. Otrzy¬ mana stopiona substancje pozostawia sie do ze¬ stalenia, a nastepnie przekrystalizowuje z etanolu, metanolu lub eteru etylowego. Otrzymuje sie 94,5 g produktu, co stanowi 90% wydajnosci teoretycz¬ nej. Temperatura topnienia produktu wynosi 243— 245pC.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, otrzymane meto¬ da opisana w przykladzie I, sa podane w tablicy.W odniesieniu do zwiazku wymienionego w przy¬ kladzie x, w rubryce 2 tablicy 1, podano pozycje atomu chloru jako podstawnika R1.Przy¬ klad 1 II III IV V R1 2 H H H H R2 3 H H H 3-CHa0 R3 4 — N(C2H5)2 — N(C2H5)2 — N(C2H5)2 -N(C2fi5)2 R4 5 H H Tabl X 6 NH O s NH ica 1 Y 7 — Wy¬ daj¬ nosc % 8 74 60 65 90 Tempe¬ ratura topnienia 9 122—125 204—206 100—102 46—49 76—79 115—U6 179—180 Wzór ciezar molowy 10 C19H21N302 (323,40) C19H21N302- HCl (359,87) C19H2oN203 • HCl (360.85) G19H20N2O2S (340,45) G^oNAsS • HCl (37740) C^H^NgOj (353,43) C20H23N,O8 • HCl (389,89) Pozycja wiazania etero¬ wego 11 2' 2' 4' dok. Tablicy 1 na str. nastepnejftSOOT 1 VI VII VIII IX X XI XII 2 H H H H 5/6/C1 H H 3 H H H H H H H 4 NC8H5 — N(C2H5)2 -N(C8H7)2 — N(C4H9)2 — N(C2H5)2 — N(C2H5)2 — NHCH(CH3)C6H5 5 H H H H H CH3 H 6 NH NH NH NH NE' NH NH 7 —CH2— —CH2— —CH2— —CH2— '-—-ctf2- —CH2— 8 52 90 65 70 75 85 92 9 86—90 195—198 159-161 126-128 134—136 92-8$;; 89—90 180—182 dok. 10 ^HggNjOj (349,44) C21H23N802. HCl (385,90) CaoHjaNjOg • HCl (373,89) C22H27N802 • HCl (401,94) C24H81N802 • HCl (429,99) CmHmCINiO, • HCl (408,34) C21H25N802 • HCl (387,92) C23H21N802 • HCl (407,90) Tablicy 1 11 4' 4' 4' 4' 4' 4' 2' PL PL

Claims (1)

1. Zastr ze zenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych benza- zólu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, R2 oznacza atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkoksylowa, R8 oznacza gru¬ pe dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe aminowa alicykliczna albo niepodstawiona lub podstawiona grupe benzyloaminowa, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza = O, = S lub = NH, a Y oznacza wiazanie bez¬ posrednie lub rodnik metylenowy, przy czym pod- 10 stawnik R2 oraz wiazanie eterowe w rodniku fe- nylowym moga znajdowac sie w pozycjach T lub 4', znamienny tym, ze pochodna benzazolu o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R1, R2, X oraz Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, zas Hal oznacza atom chlorowca w obecnosci alkalii, zwlaszcza wodorotlenku sodowego, po czym otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w dopuszczalna w lecznictwie sól z kwa¬ sem lub w pochodna czwartorzedowa.KI. 12 p, 9 63 007 MKP C 07 d, 99/00 *\ KO-KW0 i, v R Wzór 1 RL£0-Y-« =^R< OH Wzór 2 Hal—CH—C^ , R4 Wzór 3 ZF „Ruch", W-wa. zam. 438-71, nak}. 240 egz. PL PL