PL62774B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: 06.IX.1966 Japonia Opublikowano: 18.VII.1971 62774 KI. 12 o, 6 MKP C 07 c, 103/16 Wspóltwórcy wynalazku: Noriyuki Okuda, leji Kuniyoshi, Masahiro Ka- mada, Kiyoshi N]akagawa Wlasciciel patentu: Daiichi Seiyaku Company Limited, Tokio (Japonia) Sposób rozdzielania racemicznego pantotenianu wapnia na skladniki optycznie czynne Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdziela¬ nia racemicznego pantotenianu wapnia na sklad¬ niki optycznie czynne.Kwas D-pantotenowy jest chemiczna substancja odgrywajaca wazna role w. reakcjach biochemicz¬ nych in vivo jako koenzym A, a jego sól wap¬ niowa jest uzywana jako wartosciowy lek. Obec¬ nie pantotenian wapnia moze byc produkowany na drodze syntezy chemicznej, jednak produkt otrzymany znana metoda stanowi zawsze mie¬ szanine racemiczna, a w celu uzyskania optycz¬ nie czystego D-pantotenianu wapnia nalezy w posrednim lub koncowym etapie syntezy przepro¬ wadzac rozdzielanie na skladniki optycznie czyn¬ ne.Znane procesy rozdzielania racematu pantote¬ nianu wapnia na skladniki optycznie czynne moz¬ na ogólnie podzielic na dwie grupy. Jedna grupa metod opiera sie na optycznym rozdzieleniu a-hydroksy-/?, //-dwumetylo-^-butyrolaktonu zwa¬ nego takze pantolaktonem, jako posredniego produk¬ tu kwasu pantotenowego, przy uzyciu jako czynnika rozdzielajacego naturalnych alkaloidów, takich jak chinina i brucyna lub amin, takich jak fenylo- etyloamina i galaktoamina (patrz na przyklad opi¬ sy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.319.545; nr 2.390.281; opis patentowy Nie¬ mieckiej Republiki Demokratycznej nr 16.482 i brytyjski opis patentowy nr 773.174).Druga grupa metod polega na optycznym roz- 25 dzielaniu produktu koncowego, to znaczy kwasu pantotenowego, przy uzyciu jako czynników roz¬ dzielajacych naturalnych alkaloidów, takich jak chinina i cynchonidyna lub ich pochodne [R.Kuhn. i in. Chem. Ber. 73 971 i 1134 (1940); opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.341.610; E. T. Stiller i in. I. Am. Chem. Soc. 63, 1237 (1941) i brytyjski opis patentowy nr 554.558].Procesy te jednak nie nadaja sie do przemy¬ slowego wykorzystania, poniewaz wymagaja sto¬ sowania drogich srodków do rozdzielania, których odzyskiwanie i oczyszczanie wplywa niekorzyst¬ nie na ekonomike procesu. Celem wynalazku by¬ lo opracowanie takiej metody, która na drodze selektywnej, kolejnej krystalizacji optycznie czyn¬ nych izomerów umozliwilaby otrzymywanie D-pantotenianu wapniowego o wysokiej czystosci optycznej i z wysoka wydajnoscia, przy zastoso¬ waniu do rozdzielania racematu taniego i latwo dostepnego zwiazku chemicznego.Stwierdzono, ze rozpuszczalnosc optycznie czyn¬ nego pantotenianu wapniowego w uwodnionym metanolu jest znacznie mniejsza niz soli optycz¬ nie nieczynnego racematu. W oparciu o powyz¬ sze stwierdzono dalej, ze racemiczny pantotenian wapniowy mozna rozdzielic na izomery optycznie czynne na drodze bezposredniej krystalizacji, przez zaszczepienie przesyconego roztworu race¬ matu krysztalami zwiazku zlozonego o wzorze (C9H16N05)2Ca.H20.4CH3OH. 62 77462 7?4 s 4 Wedlug wynalazku racemiczny pantotenian wapniowy rozdziela sie na skladniki optycznie czynne w ten sposób, ze przesycony roztwór racemicznego pantotenianu wapniowego w uwod¬ nionym metanolu zaszczepia sie za pomoca jed¬ nego z dwóch enancjomerów posiadajacych jed¬ na czasteczke wody krystalizacyjnej i 4 czasteczki metanolu krystalizacyjnego o wzorze (C9H16N05)2 Ca • H20 • 4CH3OH, miesza zaszczepiony roztwór w temperaturze nizszej od temperatury pokojo¬ wej az do wykrystalizowania tego enancjomeru, którego krysztaly dodano przy zaszczepianiu, po czym oddziela sie ten enancjomer i oczyszcza w znany sposób. Pozostaly roztwór uzupelnia sie racemicznym pantotenianem wapnia i zaszczepia krysztalami drugiego enancjomeru i nastepnie z zaszczepionego roztworu wykrystalizowuje sie jak wyzej ten enancjomer, którego krysztaly uzyto do drugiego zaszczepiania, po czym oddziela sie go i oczyszcza w znany sposób.Jako krysztaly do zaszczepiania stosuje sie zgodnie z wynalazkiem krysztaly optycznie czyn¬ nego D-pantotenianu wapniowego i L-pantotenia- nu wapniowego o podanym wyzej wzorze, wy¬ krystalizowane z wodnego roztworu metanolu.Osuszone w niskiej temperaturze do stalej wa¬ gi zawieraja one 76,5% wagowych pantotenianu wapniowego, a przy ogrzewaniu wykazuja uby¬ tek 23,5°/o wagowych. Topnieja one w tempera¬ turze 55°C i zestalaja sie ponownie w tempera¬ turze 70—80°C. Ich temperatura rozkladu wynosi 195—196°C, [a] "±21,0 —21,3° (C = 5, HX). Krysz- D z taly. te, dodane do przesyconego roztworu race¬ matu w metanolu rozcienczonym woda, w odróz¬ nieniu od krysztalów optycznie czynnej soli su¬ szonych w inny sposób lub wykrystalizowanych z innych rozpuszczalników, nie rozpuszczaja sie w roztworze racematu, lecz ulegaja rozproszeniu i powoduja powstawanie krysztalów soli o tej sa¬ mej aktywnosci optycznej, co krysztaly dodane.Przy stosowaniu sposobu wedlug wynalazku teoretycznie koniecznym jest, aby molowe ste¬ zenie wody w roztworze bylo co najmniej równe mo¬ lowemu stezeniu racemicznego pantotenianu wap¬ niowego. W praktyce jednak korzystnie stosuje sie roztwór zawierajacy w 100 ml 20^35, a zwlaszcza 30—33 g racemicznego pantotenianu wapniowego i 2—15, a zwlaszcza 2—7 g wody.Proces prowadzony przy stosowaniu roztworu za¬ wierajacego wode w ilosci mniejszej lub wiekszej od wyzej podanej nie przebiega korzystnie. Zwie¬ kszanie stezenia racemicznego pantotenianu wap¬ nia daje wprawdzie korzysci, ale roztwory za¬ wierajace w 100 ml wiecej niz 35 g pantotenianu wapniowego maja .dosc duza lepkosc, co utrudnia ich filtrowanie. Poza tym podczas krystalizacji roztworów bardzo stezonych wystepuje tendencja do osadzania sie równiez i soli niepozadanych an¬ typodów i otrzymuje sie produkt zanieczyszczony.Krysztaly zaszczepiajace stosuje sie w ilosci okolo 0,5°/o wagowych w stosunku do ilosci roz¬ puszczonego racemicznego pantotenianu wapnio¬ wego lub w ilosci nieco wiekszej. Krysztaly te stosuje sie zwykle w postaci produktu rozdrob¬ nionego, przy czym moga one zawierac rozpu¬ szczalnik, z którego zostaly wykrystalizowane.Krystalizacje sposobem wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej lub niz¬ szej, korzystnie w temperaturze 5—15°C. Dalsze 5 obnizanie temperatury przyspiesza wprawdzie proces krystalizacji, ale otrzymuje sie krysztaly zbyt drobne i mniej czyste. Podczas krystalizacji nalezy roztwór mieszac tak, aby zapobiec osa¬ dzaniu sie krysztalów na dnie reaktora, lecz zbyt energiczne mieszanie wplywa niekorzystnie na czystosc krysztalów.Przebieg procesu rozdzielania na drodze krysta¬ lizacji kontroluje sie stale obserwujac zmiany ka¬ ta skrecalnosci wlasciwej roztworu. Krystalizacje prowadzi sie do chwili rozpoczecia sie krystaliza¬ cji soli tego izomeru, który nie byl dodany w postaci krysztalów zaszczepiajacych. W ten spo¬ sób otrzymuje sie sól o wysokiej czystosci optycz- nejj której skrecalnosc wlasciwa wynosi wiecej niz 25°. Otrzymane krysztaly odsacza sie lub od¬ wirowuje, przemywa i ewentualnie suszy w zna¬ ny sposób.Oddzielony roztwór uzupelnia sie sola race- miczna w ilosci odpowladajacej ilosci oddzielone¬ go enancjomeru i zaszczepia w sposób analogicz¬ ny do wyzej opisanego krysztalami drugiego enancjomeru o wyzej podanym wzorze.- W ten sposób otrzymuje sie optycznie czynne sole o wy¬ sokiej czystosci, z wydajnoscia 25—40% w sto¬ sunku do rozpuszczonego racemicznego pantote¬ nianu wapnia. Sposób wedlug wynalazku wyjas¬ niono blizej w nastepujacym przykladzie.Przyklad. Przygotowanie zwiazku o wzorze (C9H16NOs)2 Ca • H20 4 CH3OH, uzytego do roz_ dzjelania racemicznego pantotenianu wapnia.Wilgotny D-pantotenian wapnia lub L-pantote- niari wapnia, wykrystalizowany z uwodnionego metanolu, suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w eksykatorze z chlorkiem wapnia, do osiagnie¬ cia stalej wagi, co trwa 3—4 godzin. Wysuszony produkt o wzorze (C9Hl6N05)2 Ca • H20 • 4 CH3OH topnieje w temperaturze 55°C, a [a] * ± 21,0—21,3° (C = 5, H?0) i zawartosc L lub P pantotenianu wapnia w tym produkcie wynpsi 76,5°/o wago¬ wych. Produkt ten rozdrabnia s,ie na krysztaly o takiej wielkosci, aby przechodzily przez sito nr 200* Rozdzielanie racematu. 400 g racemicznego pan¬ totenianu wapnia rozpuszcza sie w 1400 ml 98°/o metanolu w temperaturze 40°C i przesacza. Do przesaczu dodaje sie tyle metanolu, aby objetosc roztworu wynosila 1700 ml Otrzymany roztwór w 100; ml zawiera 23,5 g pantotenianu wapnia i 2,9 g wody. Do roztworu tego; mieszajac powoli w temperaturze 9—10°C dodaje sie 3 g* kryszta¬ lów ]pantotenianu wapnia o wyzej wymienio¬ nym wzorze. Po uplywie 1 godziny i 40 minut od dodania krysztalów zaszczepiajacych przerywa sie mieszanie, odsacza otrzymane krysztaly, przemy¬ wa je 100 ml metanolu i suszy. Otrzymuje sie 76 g L-pantotenianu wapnia, którego skrecalnosc [a] ^ wynosi — 25,3° (C = 5, HjO).Przesacz po odsaczeniu L-pantotenianu wapnia wykazuje w temperaturze 20—25°C, przy dlugosci fali 589 milimikronów i dlugosci warstwy 5 cm 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6062 774 5 6 ;skrecalnosci +0,93°. Do przesaczu dodaje sie 200 g racemicznego pantotenianu wapnia i rozpuszcza w temperaturze 40—45°C, przesacza i przesacz uzupelnia metanolem do objetosci 1700 ml. Roz¬ twór ten w 100 ml zawiera 30,6 g pantotenianu wapnia i 3,0 g wody, zas kat skrecania roztworu wynosi +q,73°. Do otrzymanego roztworu dodaje sie nastepnie w temperaturze 13—14°C 3 g krysz¬ talów D-pantotenianu wapnia wykrystalizowanego w wyzej opisany ^sposób z uwodnionego metanolu i poddaje krystalizacji. Po uplywie 3 godzin i 10 minut skrecalnosc roztworu spada do —.0,99°.Wówczas odsacza sie natychmiast wydzielone krysztaly, przemywa je 240 ml metanolu i suszy.Otrzymuje sie 177 g D-pantotenianu wapnia o [a] 25 wynoszacej +26,0° (C = 5, H20).Przesacz po oddzieleniu D-pantotenianu wapnia uzupelnia sie w wyzej opisany sposób przez do¬ danie 200 g racemicznego pantotenianu wapnia, przesacza i dodaje tyle metanolu, aby objetosc roztworu wynosila 1700 ml. Roztwór ten w 100 ml zawiera 31,2 g pantotenianu wapnia i 3,2 g wody, a skrecalnosc roztworu wynosi — 76°. Do otrzy¬ manego roztworu, mieszajac powoli w tempera¬ turze 9—10°C, dodaje sie 3 g krysztalów L-pan- totenianu wapnia wykrystalizowanego w uwod¬ nionym metanolu i poddaje krystalizacji. Po uply¬ wie 3 godzin skrecalnosc roztworu wynosi +0,97°.Wówczas odsacza sie natychmiast otrzymane krysztaly, przemywa 240 ml metanolu i suszy.Otrzymuje sie 172 g L-pantotenianu wapnia o skrecalnosci [a] '5 wynoszacej —25,8° (C= 5, H2O).Przesacz po oddzieleniu L-pantotenianu wapnia uzupelnia sie w wyzej podany sposób 190 g ra¬ cemicznego pantotenianu wapnia, przesacza i uzu¬ pelnia metanolem do objetosci 1700 ml. Roztwór ten w 100 ml zawiera 31,5 g pantotenianu wapnia i 3,0 g wody, a jego skrecalnosc wynosi + 0,75°.Mieszajac powoli otrzymany roztwór w tempera¬ turze 9—10°C dodaje sie 3 g krysztalów zaszcze¬ piajacych D-pantotenianu wapnia, wykrystalizo¬ wanego z uwodnionego metanolu i poddaje kry¬ stalizacji. Po uplywie 3 godzin skrecalnosc roz¬ tworu spada do —0,98°. Wówczas szybko odsacza sie wydzielone krysztaly, przemywa je 240 ml metanolu i suszy. Otrzymuje sie 175 g D-pantote¬ nianu wapnia o. [a] 25 + 25,6° (C= 5, H20).Powtarzajac opisane wyzej zabiegi otrzymuje sie kolejno D-pantotenian wapnia i L-pantotenian wapnia. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób rozdzielania racemicznego pantotenia¬ nu wapnia na skladniki optycznie czynne, zna¬ mienny tym, ze przesycony roztwór racemicznego pantotenianu wapnia w uwodnionym metanolu za¬ szczepia sie za pomoca jednego z dwóch enancjo- merów pantotenianu wapnia majacych jedna czasteczke wody krystalizacyjnej i cztery cza¬ steczki metanolu krystalizacyjnego o wzorze (C9H16N05)2 Ca . H20 • 4 CH3OH, miesza zaszcze¬ piony roztwór w temperaturze nizszej od tempe¬ ratury pokojowej az do wykrystalizowania tego enancjomeru, którego krysztaly dodano przy za¬ szczepianiu, po czym oddziela sie otrzymane krysztaly i oczyszcza w znany-sposób, a pozostaly roztwór uzupelnia sie racemicznym pantote- nianem wapnia i zaszczepia go krysztalami drugiego enancjomeru o wyzej podanym wzorze i nastepnie z zaszczepionego roztworu wykrysta- lizowuje jak wyzej enancjoner odpowiadajacy enancjomerowi uzytemu do drugiego zaszczepia¬ nia, oddziela go i oczyszcza w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako przesycony roztwór recemiczneglo pantote¬ nianu wapnia w uwodnionym metanolu stosuje sie roztwór, który w 100 ml zawiera 20—25 g pan¬ totenianu wapnia i 2—15 g wody.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 i 2, znamienny tym, ze zaszczepiony roztwór miesza sie w tempera¬ turze 5—15°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze zaszczepiony roztwór miesza sie z taka tylko predkoscia, przy której wydzielajace sie kryszta¬ ly nie osadzaja sie na dnie naczynia. 10 15 20 25 30 35 PL PL