PL62464B1 - - Google Patents

Description

Pierwszenstwo: Opublikowano: 27.XII.1967 (P 124 321) 30.IV.1971 62464 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d, 27/70 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Ryszard Pakula, Jan Wojciechowski, Halina Poslinska, Lidia Pichnej, Leszek Ptaszynski, Adam Przepalkowski, Roman Wlasciciel patentu: Lódzkie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Lódz (Polska) Sposób wytwarzania kwasów N-aroilo-2-metylo-5-alkoksy-/lub 5- -aralkoksy/-indolilo-3-octowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasów N-aroilo-2-metylo-5-alkoksy-(lub 5-aralkoksy)- indolilo-3-octowych o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizszy alkil lub benzyl, a R2 oznacza pierscien benzenowy, ewentualnie podstawiony chlorowcem. Nie¬ które z tych zwiazków stosowane sa, jako srodki o dzia¬ laniu przeciwzapalnym, przeciwgoraczkowym i znieczu¬ lajacym.Znany jest sposób otrzymywania tych kwasów przez enzymatyczna hydrolize estru etylowego (Chem. Abstr. 62, 4009), który tworzy sie w wyniku cyklizacji produk¬ tu kondensacji chlorowodorku p-alkoksyfenylohydrazy- ny z estrem etylowym kwasu lewulinowego i nastepnie zacytowania otrzymanego estru etylowego kwasu 2-me- tylo-5-alkoksyindolilo-3-octowego w obecnosci wodorku sodowego (Chem. Abstr. 59, 11434).Znany jest równiez sposób otrzymywania tych kwa¬ sów przez pirolityczny rozpad w temperaturze 210°C estru tert-butylowego kwasu N-aroilo-2-,metylo-5-alfco- ksyindolilo-3-octowego, który tworzy, sie w wyniku cy¬ klizacji produktu kondensacji chlorowodorku p-alkoksy- fenylohydrazyny z estrem metylowym kwasu lewulino¬ wego, transestryfikacji otrzymanego estru metylowego kwasu 2-metylo-5-alkoksyindolilo-3-octowego do estru tert-butylowego i zacytowanie w obecnosci wodorku so¬ dowego.Ester tert-butylowy kwasu 2-metylo-5-alkoksyindoli- lo-3-octowego otrzymano równiez z bezwodnika kwasu 2-metylo-5-alkoksyindolilo-3-octowego i alkoholu tert- h»utylowego w obecnosci chlorku cynkowego, przy czym 10 15 25 uzyty bezwodnik otrzymano dzialajac cykloheksylokar- bodwuimidem na kwas 2-metylo-5Halkoksyindolilo-3-oc- towy (J.Am. Chem. Soc. 85, 488^89).Jednak acylowanie produktów posrednich, zawieraja¬ cych cykliczny uklad indolowy, wymaga stosowania wo¬ dorku sodowego, wzglednie amidku metalu alkaliczne¬ go, materialów bardzo niebezpiecznych przy stosowania w skali przemyslowej ze wzgledu na niebezpieczenstwo powstania pozaru lub wybuchu. Klopotliwe jest równiez prowadzenie w skali przemyslowej enzymatycznej hy¬ drolizy estrów i wydzielanie z otrzymanej mieszaniny wolnego kwasu N-aroilo-2-metylo-5-alkoksyindolilo-3- -octowego. Zastapienie estru metylowego lub etylowego tego kwasu estrem tert-butylowym i wykorzystanie mo¬ zliwosci prowadzenia pirolitycznego rozpadu tego estru takze nie upraszcza tego etapu w skali przemyslowej ze wzgledu na stosowana wysoka temperature.Stosunkowo najlepsze wyniki daje sposób kondensacji i cyklizacji N1-aroilo-N1-(p-alkoksyfenylo)-hydrazyny z kwasem lewulinowym w srodowisku kwasu octowego (Buli. Chem. Soc. Japan 40, 2425). Jednakze wada tego sposobu jest stosowanie trudno dostepnej Ni-acylo-N1- -(p-alkoksyfenylo)-hydrazyny. Jak wiadomo acylowanie, na przyklad p-metoksyfenylohydrazyny, prowadzi glów¬ nie do otrzymania N2-acylowanej pochodnej Ni-fenylo- hydrazyny.Stwierdzono, ze zamiast Ni-aroilo-Ni-fp-alkoksyfeny- lo)-hydrazyny mozna z korzyscia zastosowac NJ-aroilo- N1-(p-alkoksyfenylo)-N2-formylohydrazyne, otrzymana z latwo dostepnej i dobrze krystalizujacej Ni-Gp-alkoksy- €24643 fenylo)-N2-formylohydrazyny, która kondensuje sie i cyklizuje z kwasem lewulinowym w obecnosci kwasów nieorganicznych.Wedlug wynalazku Ni-Zp-alkoksy-flub p-aralkoksy)-fe- nylo/-N2-formylohydrazyne o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri oznacza nizszy alkil lub benzyl, acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym R2CO-Cl lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym (R2CO)20, w których R2 oznacza pierscien benzenowy, ewentualnie podstawiony chlorowcem, a nastepnie otrzymana. N1-aro»- ilo-Ni-Zp-alkoksy-^ub p-aralkoksy)-fenylo/- N2-formylo- -hydrazyne o wzorze ogólnym 3, w którym Ri i R2 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie i cyklizuje z kwasem lewulinowym w obecnosci kwasów nieorganicz¬ nych.Acylowanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpusz¬ czalników organicznych takich, jak benzen i jego homo¬ logi, tetrahydrofuran, chloroform i inne, przy ogrzewa¬ niu mieszaniny az do zaprzestania wydzielania sie chlo¬ rowodoru albo tez w temperaturze pokojowej lub niz¬ szej w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór ta¬ kich, jak pirydyna i inne aminy trzeciorzedowe.Acylowanie bezwodnikiem kwasowym prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku roz¬ puszczalników organicznych takich, jak benzen i jego homologi, tetrahydrofuran, chloroform i inne albo tez w temperaturze podwyzszonej bez uzycia rozpuszczalni¬ ków organicznych.Kondensacje i cyklizacje z kwasem lewulinowym pro¬ wadzi sie w nadmiarze kwasu lewulinowego, w srodo¬ wisku innych kwasów organicznych, na przyklad kwasu octowego lub rozpuszczalników organicznych takich, jak benzen i jego homologi i inne, w temperaturze pod¬ wyzszonej, korzystnie nie przekraczajacej 80°C ze wzgle¬ du na rozklad zwiazku. Reakcja przebiega w obecnosci kwasów nieorganicznych, zwlaszcza chlorowcowodoru, kwasu siarkowego lub kwasu fosforowego.Produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie po ewentualnym uprzednim zatezeniu mieszaniny poreak¬ cyjnej lub po wytraceniu woda lub innym rozpuszczal¬ nikiem, po czym produkt oczyszcza sie w znany sposób, na przyklad przez krystalizacje z rozpuszczalników or¬ ganicznych.Sposób wedlug wynalazku jest ekonomiczny i pozwa¬ la na uzyskiwanie wysokich wydajnosci produktów.Przyklad I. 3,3 g N1-(p-metoksyfenylo)-N2-formy- lohydrazyny zawieszono w 15 ml bezwodnego benzenu, nastepnie dodano 3,5 g chlorku kwasu p-chlorobenzo¬ esowego i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia w ciagu okolo dwóch godzin do zaprzestania wy¬ dzielania sie chlorowodoru. Nastepnie po ochlodzeniu wytracony osad odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 4,5 g N1-(p-chlorobenzoilo)-Ni-(p-imetoksyfenylo)-N2-for- mylohydrazyny o temperaturze topnienia 102—108°C.Do 4,5 g (0,01 mola) wyzej wymienionego produktu dodano 15 g kwasu lewulinowego i po wymieszaniu na¬ sycono mieszanine 1 g chlorowodoru, po czym ogrzewa¬ no w temperaturze 60—70°C w ciagu trzech godzin.Mieszanine poreakcyjna wylano do 20 ml wody i wy¬ tracony osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono.Otrzymany produkt przekrystalizowano z mieszaniny 4 eteru etylowego i eteru naftowego, wzietych w stosunku 1 : 1 czesci objetosciowych z dodatkiem wegla aktyw¬ nego. Otrzymano 4,6 g kwasu N-(p-chlorobenzoilo)-2- metylo-5-metoksyindolilo-3^octowego o temperaturze 5 topnienia 153—155°C.Przyklad II. Do roztworu, zawierajacego 16,6 g (0,1 mola) N1-(p-metoksyfenylo)-N2-formylohydrazyny i 80 ml bezwodnej pirydyny, po uprzednim ochlodzeniu do temperatury 5°C wkroplono podczas mieszania w ciagu 15 minut 14,1 g (0,1 mola) chlorku kwasu benzo¬ esowego. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w tempe¬ raturze ponizej 10°C w ciagu trzech godzin, po czym odstawiono na noc. Na drugi dzien mieszanine wylano do 200 ml zimnej wody, przy czym wydzielil sie olej, który po pewnym czasie zakrzepl. Odsaczony osad prze¬ myto woda i przekrystalizowano z etanolu z dodatkiem wegla aktywnego.Po wysuszeniu otrzymano 20 g N1-benzoilo-N1-(p-me- toksyfenylo)-N2-formylohydrazyny o temperaturze top¬ nienia 130—132°C, która rozpuszczono w 75 g kwasu lewulinowego. Otrzymana mieszanine ochlodzono do temperatury 8°C i nasycono ja okolo 4 g suchego chlo»- rowodoru, po czym ogrzewano w ciagu dwóch godzin w temperaturze 50°C i odstawiono na noc. Na drugi dzien osad odsaczono i przekrystalizowano z metanolu.Po wysuszeniu otrzymano 20 g kwasu N-benzoilo-2-me- tylo-5-metoksyindolilo-3-octowego o temperaturze top¬ nienia 171—172°C. 30 Przyklad III. 16,6 g Ni-(p-metoksyfenylo)-N2-for- mylohydrazyny rozpuszczono w 80 ml bezwodnej piry¬ dyny i do roztworu wkroplono w ciagu pól godziny 17,5 g chlorku kwasu p-chlorobenzoesowego przy jed¬ noczesnym mieszaniu, po czym mieszanine reakcyjna 35 mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu trzech go¬ dzin i po tym czasie pozostawiono na noc. Na drugi dzien mase poreakcyjna wylano do 200 ml zimnej wody, warstwe wodna zdekantowano, a pozostaly produkt w postaci oleju przekrystalizowano z metanolu z dodat- 40 kiem wegla aktywnego. Uzyskano 21,7 g NMp-cliloro- benzoilo)- N1-(p-metoksyfenylo)-N2-formylohydrazyny o temperaturze topnienia 129—131°C, która z kolei rozpu¬ szczono w mieszaninie 33 g kwasu lewulinowego i 30 ml kwasu octowego. 45 Powstaly roztwór wysycono 3 g chlorowodoru i ogrzano w temperaturze 50°C w ciagu trzech godzin, a nastepnie oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem kwas octowy, po czym pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i wody, wzietych w stosunku 1 : 1 50 czesci objetosciowych, z dodatkiem wegla aktywnego.Otrzymano 20,2 g kwasu N-(p-chlorobenzoilo)-2-mety- lo-5-metoksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnie¬ nia 154—155°C. 55 Przyklad IV. 8,3 g N1-(p-metoksyfeinylo)-N2-for- mylohydrazyny zmieszano z 18 g bezwodnika kwasu p-chlorobenzoesowego i ogrzewano w temperaturze 140—150°C w ciagu pieciu godzin, po czym ochlodzono do temperatury pokojowej i zestalona mase roztarto 60 w mozdzierzu. Roztarty produkt trzykrotnie macerowa- no za pomoca 100 ml 10-procentowego wodnego roz¬ tworu weglanu sodowego o temperaturze 30°C w ciagu pól gpdziny w celu wylugowania kwasu p-chlorobenzo¬ esowego. Pozostaly produkt przekrystalizowano z ben- 65 zenu i po wysuszeniu otrzymano 11,9 g N1-(p-chloro-3 62464 4 benzoilo)-N1-(p-metoksyfenylo)- N2-formylohydrazyny o temperaturze topnienia 122—125°C, która nastepnie poddano kondensacji i cyklizacji z kwasem lewulino- wym w analogiczny sposób, jak w przykladzie II.Przyklad V. Mieszanine 15,2 g Ni-Cp-chloroben- zoillo)-N1-(p-metoksyfenylo)-N2-formylohydrazyny, otrzy¬ manej jak w przykladzie III, 46 g kwasu lewulinowego i 21 g kwasu pirofosforowego ogrzewano w temperatu¬ rze 70°C w ciagu 6 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej po jej ochlodzeniu odsaczono wytracony produkt i prze- krystalizowano z metanolu. Otrzymana kwas N-(p-chlo- robenzoilo)-2-metylo-5-metoksyindolilo-3^octowy o tem¬ peraturze topnienia 154—156°C.Przyklad VI. Do zawiesiny 10,1 g Ni-Op-benzylo- ksyfenylo)-N2-formylohydrazyny w 300 ml bezwodnego benzenu i 5,1 g N,N-dwumetyloaniliny, ogrzanej do temperatury 50°C, wkroplono w ciagu pól godziny 7,4 g chlorku kwasu p-chlorobenzoesowego. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 50—60°C w ciagu trzech godzin, a po tym czasie ochlodzono do temperatury pokojowej, wydzielony osad odsaczono, przemyto 20 ml benzenu, a nastepnie 20 ml etanolu i wysuszono. Otrzymano 12,4 g Ni-Cp-benzyloksyfenylo)- -N1-(p-chlorobenzoilo)-N2-formylohydrazyny o tempera¬ turze topnienia 204—206°C, a po przekrystalizowaniu z równych objetosci metanolu i acetonu produkt topi sie w temperaturze 207—208°C. Nastepnie 12,4 g tego pro¬ duktu, zawieszonego w 300 ml bezwodnego benzenu i 30 g kwasu lewulinowego, wolno wysycono w ciagu okolo pól godziny suchym chlorowodorem do rozpusz¬ czenia osadu i mieszanine reakcyjna odstawiono na noc w temperaturze pokojowej.Na drugi dzien mieszanine ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu siedmiu godzin, a po tym czasie ochlo- zdono, odmyto woda kwas lewulinowy z roztworu po¬ reakcyjnego. Oddzielona warstwe benzenowa odparo¬ wano do sucha i pozostalosc przekrystalizowano z 70- procentowego wodnego roztworu etanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Wytracony osad odsaczono i wysu¬ szono. Otrzymano 10,6 g kwasu N-(p-chlorobenzoilo)-2- metylo-5-benzyloksyindolilo-3-octowego o temperaturze topnienia 182—183°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasów N-aroilo-2-metylo-5- -alkoksy-(lub 5-aralkoksy)-indolilo-3-octowych o wzorze 5 ogólnym 1, w którym Ri oznacza nizszy alkil lub benzyl, a R2 oznacza pierscien benzenowy ewentualnie podsta¬ wiony chlorowcem, znamienny tym, ze Ni-Zp-alkoksy- -(lub p-aralkoksy)-fenylo/-N2-formylohydrazyne o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, 10 acyluje sie chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym R2CO-CI lub bezwodnikiem kwasowym o wzorze ogól¬ nym (R2CO)20, w którym R2 ma wyzej podane znacze¬ nie, a otrzymana Ni-aroilo-Ni-Zp-alkoksy-Oub p-aralko- ksy)-fenylo/-N2-formylohydrazyne o wzorze ogólnym 3, 15 w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, kom- densuje sie i cyklizuje z kwasem lewulinowym w obec¬ nosci kwasów nieorganicznych, po czym produkt wyod¬ rebnia sie i oczyszcza w znany sposób.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylo- 20 wanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w obecnosci srodków wiazacych chlorowodór takich, jak pirydyna lub inne aminy trzeciorzedowe, w temperaturze pokojowej lub nizszej. „ 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylo- 25 wanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalników organicznych takich, jak na przyklad benzen lub jego homologi, tetrahydrofuran, chloroform, w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w temperatu¬ rze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do zaprzestania wy- 30 dzielania sie chlorowodoru. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze acylo- wanie bezwodnikiem kwasowym prowadzi sie w tempe¬ raturze podwyzszonej, zwlaszcza w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej, w srodowisku rozpuszczal- 35 ników organicznych takich, jak na przyklad benzen lub jego homologi, tetrahydrofuran, chloroform albo tez w temperaturze podwyzszonej bez rozpuszczalników. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kon¬ densacje i cyklizacje prowadzi sie w nadmiarze kwasu 40 lewulinowego lub w srodowisku rozpuszczalników orga¬ nicznych takich, jak benzen lub jego homologi, kwasów organicznych, na przyklad kwas octowy, w obecnosci kwasów nieorganicznych, zwlaszcza chlorowcowodoru, kwasu siarkowego lub fosforowego, w temperaturze pod- 45 wyzszonej, korzystnie nie przekraczajacej 80°C. Dokonano jednej poprawki \:\r$^ :'&'KI. 12 p,2 62464 MKP C 07 d, 27/70 WDA-l. Zam. 6968. Naklad 240 egz. PL PL