Opublikowano: 20.VI.1972 65781 KI 12p,2 MKP C07d 27/56 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Halina Poslinska, Ryszard Pakula, Jan Wojcie¬ chowski, Lidia Pichnej Wlasciciel patentu: Instytut Farmaceutyczny, Warszawa (Polska) Sposób wytwarzania kwasów 3-indolilooctowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasów 3^indolilooctowydh o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza rodnik arylowy ewentualnie podsta¬ wiony nizszymi grupami alkilowymi oraz/luib ato¬ mami chlorowca. Sa to zwiazki nowe o dzialaniu przeciwzapalnym, przeciwigoraczkowym i przeciw¬ bólowym.Wedlug wynalazku 2-formylo-l-/p-alkoksy-feny- lo/Jhydrazyne o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma podane wyzej znaczenie, acyluje sie chlorka¬ mi kwasów sulfonowych o wzorze ogólnym R^SOgCl, w którym R2 ma podane wyzej znaczenie, a nastepnie otrzymana l-arylosulfonylo-l-/p-alko- ksyjfenylo/-2-formylohydrazyne o wzorze ogólnym 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z kwasem lewulinowym przy rów¬ noczesnej cyklizacji do pochodnej indolu w obec¬ nosci kwasów nieorganicznych.Acylowanie chlorkiem kwasowym prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, korzystnie w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny reakcyijnej, w sro¬ dowisku obojetnych dla reakcji rozpuszczalników organicznych, takich jak benzen i jego homologi, czterowodorofuran, chloroform i inne, az do za¬ przestania wydzielania sie chlorowodoru, albo tez w temperaturze Q^40^C w obecnosci srodków wia¬ zacych chlorowodór takich jak pirydyna, N,N-dwu- metyloaniliina i inne aminy trzeciorzedowe, w sro¬ dowisku obojetnych w warunkach reakcji rozpusz- 2 czalników organicznych, takich jak benzen i jego homologi, czterowodorofuran, chloroform, lub w nadmiarze stosowanej aminy.Pochodne 1 -arylosuMonyloHl -/p-alkoksy-fenylo/^2- 5 -formylohydrazyny o wzorze ogólnym 3, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, otrzymane jako produkty posrednie, sa równiez zwiazkami nowymi, dotychczas nieopisanymi w literaturze.Kondensacje z kwasem lewulinowym z równo- 10 czesna cyklizacja prowadzi sie w srodowisku obo¬ jetnych w warunkach reakcji kwasów organicz¬ nych, takich jak kwas octowy, lub rozpuszczalni¬ ków organicznych, takich jak benzen i jego homo¬ logi, w temperaturze podwytzszonej, korzystnie nie przekraczajacej 80^C, w obecnosci kwasów nieor¬ ganicznych, zwlaszcza chlorowcowodoru, kwasu siarkowego lub kwasu fosforowego. Produkt reakcji wyodrebnia sie przez odsaczenie po ewen¬ tualnym zatezeniu mieszaniny poreakcyjnej lub po wytraceniu woda lub annym rozpuszczalnikiem, po czym oczyszcza sie przez krystalizacje z rozpusz¬ czalników organicznych.Przyklad I. Do 8,3 g l-/p-metoksyfenylo/-2- -formylohydrazyny rozpuszczonej w 20 ml bezwod- 25 nej pirydyny, dodano w ciagu 0,5 godziny 9,5 g chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w tempera¬ turze pokojowej iprzy jednoczesnym mieszaniu.Temperatura w czasie reakcji wzrosla do 30^.Mieszanine mieszano przez dalsze 3 godziny w 30 temperaturze pokojowej i pozostawiono na noc. 15 20 65 78165 781 3 15 20 30 Na nastepna 4zi«4vJTiieszanine poreakcyjna wyla¬ no do 250 '4&1r Ttózjfc1 i odsacz Produkt i)rzekrystaiizowano na goraco z metanolu z dodatkiem wegla aktywnego. Po przekrystalizo- waniu otrzymano 13,5 g l-/p-Muenosulfonylo/-l-/ 5 /p-metoks3rfenylo/J2-formylOhydrazyny o tempera¬ turze topnienia 150—il51°C 13,5 g I-/p-toluenosuifonyilo/-l-/p-metoksyfeny- lo/-2-formylohydrazyny dodano do 40 ml kwasu lewulinowego i mieszanine nasycono okolo 2 g ga- 10 zowego chlorowodoru. Mieszanine reakcyjna pozo¬ stawiono na noc. Nastepnego dnia mieszanine ogrzewano w temperaturze nie przekraczajacej 70^C w ciagu 3,5 godzin, po czym ,po ochlodzeniu do temperatury pokojowej wylano do 200 ml wo¬ dy. Wytracil sie oleisty produkt, który stopniowo skrzepl. Osad odsaczono i wysuszono. Otrzymano 14,1 g produktu o temperaturze topnienia 164— 166°C. Produkt przekrystalizowano na goraco z me¬ tanolu z 'dodatkiem wegla aktywnego. Po odsacze¬ niu i wysuszeniu otrzymano 11,8 ig kwasu l-/p-to- luenosulfonylo/- 2-metylo- 5-metoksyindolilo- /3/- -octowego o temperaturze topnienia 172—174°C.Przyklad II. Do 8,3 g 2-formylo-l-/p-meto- ksyfenylo/-hydfazyny rozpuszczonej w 25 ml bez¬ wodnej pirydyny dodano w ciagu 0,5 godziny 10,6 g chlorku kwasu p-chlorobenzenosulfonowego w temperaturze nie przekraczajacej 30°C, przy jednoczesnym mieszaniu. Nastepnie mieszanine reakcyjna mieszano przez dalsze 3 godziny w tem¬ peraturze pokojowej i pozostawiono na noc. Na¬ stepnego dnia roztwór poreakcyjny wylano do 150 ml wody. Wytracil sie produkt w postaci ole¬ ju, który stopniowo zestalil sie. Osad odsaczono i przemyto kilkakrotnie woda. Po wysuszeniu otrzymano 15,3 g produktu o temperaturze topnie- 35 nia 126—130°C. Produkt przekryjstalizowano z oko¬ lo 30 ml etanolu z dodatkiem w^gla aktywnego.Po wysuszeniu otrzymano 13,8 g /l-/p-metpksyfeny- lo/-l-/p-cMorobenzenosiilfonylo/- 2- formylohydra¬ zyny o temperaturze topnienia 134—135°C. 40 13,8 g l-/-metoksyfenylo/-ll-/c(hlorobenzenosulfo- inylo/-2-formylohydrazyny zawieszono w 20 ml kwasu lewulinowego. Mieszanine nasycono w cia¬ gu 10 minut gazowym chlorowodorem, po czym pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 go- 45 dziny. Nastepnie mieszanine ogrzewano na lazni wodnej w temperaturze 65—70°C w ciagu 4 godzin, po czym ochlodzono i wylano do 200 ml wody.Odsaczono wytracony osad i przemyto woda. Po wysuszeniu otrzymano 14,3 g kwasu l-/p-chloro- 50 benzenosulfonylo/- 2-imetylo- 5-metoksyindolik-/3/- -octowego o temperaturze topnienia 155—158qC. Po przekrystalizowaniu z wody produkt wykazywal temperature topnienia 164—165°C.Przyklad III. Do 8,3 g 2-formylo-l-/p-meto- 55 ksyfenylo/-hydrazyny rozpuszczonej w 25 ml bez¬ wodnej pirydyny dodano w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 40 minut 11,2 g chlorku kwasu 3-chlo- ro-4-metylo-berazenosulfonoweigo. Temperatura w czasie dodawania wzrosla do 32°C. Nastepnie mie- 60 szanine mieszano przez dalsze 2 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i pozostawiono na noc. Nastep¬ nego dnia mieszanine poreakcyjna wylano do 150 rfll wody. Wypadl ciemnoczerwony olej, który stopniowo sie zestalil. Osad odsaczono, dobrze, do- 65 brzapodmyto woda i wysuszono^ po wysuszeniu otrzymano 1?# g produktu o temperaturze topnie¬ nia 132—138qC. Produkt przektystatlzówatio z;ieta* nolu z dodatkiem wegla aktywnego, ^ó wysusze^ niu otrzymano 12,4 g l-/p-metctayife^ylQ/-a-/3'- -chloro-4'-metylobenzenosul£onylo/- 2- formylohy- drazyny o temperaturze topnienia ll43—144°C. 12,4 g l-/p-metoksyifenylo/-l-/3,-C!hloro-4,-metylo- benzenosulfonylo/-2-iformylohydrazyny zawieszono w 30 ml kwasu lewulinowego i mieszanine nasy¬ cano w ciagu 10 minut gazowym chlorowodorem.Nastepnie mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc. Nastepnego dnia mieszanine ogrzano na lazni wodnej w temperaturze 65—10°\C w ciagu 4 godzin i pozostawiono na noc. Nastepnego dnia mieszani¬ ne poreakcyjna wylano do 200 ml wody/ Wytra¬ cony osad odsaczono. Po wysuszeniu otrzymano 13,3 g produktu o temperaturze topnienia 170— 173°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzy¬ many kwas l-^-chloro^-metylobenzenosulfonylo/ /-2-metylo-5-metoksy-indolilo-/3/-ootowy wykazy¬ wal temperature topnienia "173—174°C. PL PL PL